Estramon Conti 30/95 Mikrogramm/24 H Transdermales Pflaster

Document: 02.07.2015 Fachinformation (deutsch) change

Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ESTRAMON conti® 30/95 Mikrogramm/24 h Transdermales Pflaster ESTRAMON conti® 40/130 Mikrogramm/24 h Transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h

1 Pflaster (20 cm², Matrixsystem) enthält 3,2 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und 16,0 mg Norethisteronacetat entsprechend einer Freisetzung von 30 Mikrogramm Estradiol und 95 Mikrogramm Norethisteronacetat pro 24 Stunden.

ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h

1 Pflaster (27 cm², Matrixsystem) enthält 4,32 mg Estradiol (als Estradiol-Hemihydrat) und 21,6 mg Norethisteronacetat entsprechend einer Freisetzung von 40 Mikrogramm Estradiol und 130 Mikrogramm Norethisteronacetat pro 24 Stunden.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Rechteckiges, transparentes transdermales Matrixpflaster mit abgerundeten Ecken, aufgebracht auf einer größeren abziehbaren Schutzfolie.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause

HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

ESTRAMON conti ist eine kontinuierlich-kombinierte Östrogen-Gestagen-Behandlung. Dosierung

ESTRAMON conti wird täglich ohne Unterbrechung angewendet.

ESTRAMON conti wird 2 x wöchentlich appliziert, d. h. alle 3 oder 4 Tage. Jedes Pflaster sollte auf eine andere Hautstelle geklebt werden.

Bei Patientinnen ohne bisherige HRT (Erstanwenderinnen) sowie bei denen, die von einer kontinuierlich-kombinierten HRT wechseln, kann die Behandlung an jedem beliebigen Tag begonnen werden. Bei Frauen, die von einer zyklischen oder kontinuierlich-sequenziellen HRT wechseln, sollte die Behandlung am Tag nach Beendigung des jeweiligen Behandlungszyklus begonnen werden.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4.).

Die Behandlung sollte daher mit dem niedriger dosierten ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h begonnen werden.

Falls nach 3 Behandlungsmonaten keine ausreichende Besserung der Symptome eingetreten ist, kann die Dosis mit der Anwendung von ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h erhöht werden.

Art der Anwendung

Die Stelle, auf die das Pflaster geklebt wird, sollte bei jedem neuen Pflaster gewechselt werden. Die gewählte Hautstelle muss sauber, fettfrei, trocken und unverletzt sein. Gut geeignet sind Applikationsstellen der hinteren Hüftregion, wo sich die Haut wenig faltet.

ESTRAMON conti darf nicht auf die Brüste oder in deren Nähe geklebt werden.

Die Pflaster sollten nicht über längere Zeit der direkten Sonneneinwirkung ausgesetzt werden. Nach dem Aufkleben sollte das Pflaster mit Kleidung bedeckt werden.

Unmittelbar vor der Anwendung wird der Beutel an dem Einschnitt neben einer Beutelecke aufgerissen und das Pflaster herausgenommen, ohne es zu beschädigen. Beachten Sie bitte, dass das an der Innenfläche des Beutels befestigte Trockenmittel bzw. der Sauerstoffabsorber nur zur Sicherung der Produktqualität bestimmt ist und nicht auf die Haut aufgebracht werden darf. Das Pflaster wird vorsichtig an der Perforation nach oben und unten gebogen, bis sich der größere Teil der Schutzfolie von der Klebefläche löst.

Die frei gewordene Klebefläche wird auf eine unverletzte, saubere Hautstelle der hinteren Hüftregion geklebt. Der kleinere Teil des transdermalen Pflasters wird leicht angehoben, damit der verbliebene Teil der Schutzfolie entfernt und das Pflaster vollständig aufgeklebt werden kann. Nach dem Aufkleben sollte das Pflaster mit der Handfläche etwa 1 Minute lang fest angedrückt werden. Das Berühren der Klebefläche sollte vermieden werden.

Das Pflaster haftet auch beim Duschen oder Baden. Korrekt appliziert haftet das Pflaster während der gesamten Anwendungszeit gut auf der Haut. Falls sich das Pflaster vorzeitig löst, sollte es für den Rest der Anwendungszeit durch ein neues Pflaster ersetzt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema der Patientin durchgeführt werden. Wenn die Anwendung eines Pflasters vergessen wurde, sollte dieses sobald wie möglich ersetzt und der nächste Pflasterwechsel gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung kann die Wahrscheinlichkeit einer Abbruchoder Schmierblutung erhöhen.

Benutzte Pflaster sind sorgfältig entsprechend den Anweisungen in Abschnitt 6.6 zu entsorgen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile bestehender oder früherer Brustkrebs oder entsprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner T umor bzw. entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich;

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöse thromoembolische Erkrankungen (vor allem

tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel, siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich

die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

• Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur solange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonersatztherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie an Abschnitt 3 Kontraindikationen und Abschnitt 4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen“ orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Patientin richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt mitteilen müssen (siehe Abschnitt „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren, wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonersatztherapie mit ESTRAMON conti auftritt bzw. sich verschlechtert:

- Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

- Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

- Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

- Hypertonie

- Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

- Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

- Cholelithiasis

- Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

- Systemischer Lupus erythematodes

- Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

- Epilepsie

- Asthma

- Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

- Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

- signifikante Erhöhung des Blutdrucks

- Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

- Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit einem intakten Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinoms bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumskarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28 Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko das von der Estrogen-Mono-HRT ausgeht.

Während der ersten Monate der Behandlung können Durchbruch- und Schmierblutungen auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und unter Umständen eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhäniges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten

Kombinierte Estrogen-Gestagen Therapie

In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie, der Women's Health Initiative (WHI)-Studie, und in epidemiologischen Studien, ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa 3 Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtesRisiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigte sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5-10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonersatztherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Einnahme von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Opertion wird empfohlen, die HRT 4-6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Patientinnen ohne VTE in der Vorgeschichte aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thromophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein S- und/oder Protein C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien, sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer

Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit (KHK)

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen Therapie

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie

In randomisierten, kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronare Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhtem Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko einen Schlafanfall zu erleiden in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Hypothyreose

Patientinnen, die Schilddrüsenhormone einnehmen, sollten während der HRT regelmäßig ihre Schilddrüsenfunktion überwachen lassen, um sicher zu stellen, dass die Schilddrüsenhormonwerte im zulässigen Bereich liegen.

Angioödem

Östrogene können die Symptome eines Angioödems verursachen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen, die an hereditärem Angioödem leiden.

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer oralen Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxin-bindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was an Hand des Protein-gebundenen Iods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen-oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

• Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Es ist bekannt, dass eine Kontaktsensibilisierung bei allen topischen Applikationen vorkommen kann. Obwohl es äußerst selten geschieht, sollen Frauen, die eine Kontaktsensibilisierung auf einen der Bestandteile des Pflasters entwickeln, davor gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion entstehen kann, wenn sie sich weiter dem verursachenden Stoff aussetzen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene und Gestagene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir, Telaprevir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewendet werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Östrogene und Gestagene induzieren.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewendete Estrogene und Gestagene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin führt, aufgrund des verringerten Metabolismus von Ciclosporin in der Leber, zu erhöhten Ciclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln.

Einige Labortests können durch eine Östrogentherapie beeinflusst werden, wie z.B. der Glucosetoleranztest oder der Schilddrüsenfunktionstest.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ESTRAMON conti ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ESTRAMON conti zu einer Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die klinischen Daten aus einer begrenzten Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Norethisteronacetat auf den Fetus. Maskulinisierung von weiblichen Feten wurde bei Dosen beobachtet, die höher waren, als die, die normalerweise im Rahmen einer HRT angewendet werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder foetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

ESTRAMON conti ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ESTRAMON conti hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten unter einer Behandlung mit ESTRAMON conti angegebenen Nebenwirkungen waren Brustspannen und -schmerzen, Reaktionen am Applikationsort, Dysmenorrhö, unregelmäßige Blutungen und Kopfschmerzen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Organsystemklasse und Häufigkeit aufgelistet. Es werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Während der Behandlung mit ESTRAMON conti können folgende Nebenwirkungen auftreten:

Organsystem klasse	Sehr häufig >1/10	Häufig >1/100 - <1/10	Gelegent lich >1/1.000 -<1/100	Selten >1/10.000 -< 1/1.000	Sehr selten >1/10.000	Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Immunsystems				Hypersen sibilität		Anaphylaktisch e Reaktion
Psychiatrisch e Erkrankungen		Depressionen* , Nervosität*, Affektlabilität, Stimmungsschwankungen		Veränderung der Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf schmerzen *	Schwindel, Schlaflosigkeit	Migräne, Vertigo	Parästhesi e
Gefäß erkrankungen			Blutdrucker höhung, Krampf adern	venöse Thrombo embolie
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts		Übelkeit, Blähbauch, Diarrhö, Dyspepsie, Blähungen, Bauchschmerz en	Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen				Erkran kungen der Gallenblas e,Gallenst eine	Cholesta tische Gelbsucht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes	Reaktionen an der Applikationsstelle	Akne,Hautaus -schlag, Pruritus, trockene Haut, Erythem	Hautverfär bung			Alopezie**
Skelettmuskul atur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen		Rückenschmer -zen, Schmerzen in den Extremitäten		Myastheni e
Erkrankunge n der Geschlechts organe und der Brustdrüse	Brust schmerze n, Spannung s-gefühl in der Brust, Dysmenor -rhö,	Brustvergröße -rung, Menorrhagie, Ausfluss*, unregelmäßig e Vaginalblutun g,	Brustkreb s	Uterusleio -myome, paratubar e Zysten, endozervi- kale Polypen

Störungen der Regelblutung*

Uteruskrämpf e, Vaginitis*, Endometriumhyperplasie

Allgemeine

Erkrankungen

und

Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen,

Asthenie,

periphere

Ödeme*,

Gewichts

zunahme*

Untersuchun

gen

Anstieg der Trans-aminasen

(*) Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Estrogen und Gestagen traten bei der niedrigsten Dosisstärke vergleichsweise weniger häufig auf.

(**) Berichte nach der Markteinführung

Partiell hydriertes Sojaöl (DAB) kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen. Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, was das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherpie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) werden unten dargestellt.

Million W	'omen Studie (MWS) - Geschätztes Brus		tkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1000 HRT-Nicht-Anwenderinnen über einen Zeitraum von über 5 Jahren*	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1.2 1-2 (0-3)
		Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1.7 6 (5-7)
#Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit der Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle. * Bezieht sich auf die Grundhäufigkeit der Fälle in Industrieländern.

WHI Studien in den USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähirger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im PlaceboArm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95%KI)	Zusätzliche Fälle bei 1000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)*
		Estrogen und Gestagen (CEE+MPA ) #
50-79	17	1.2 (1.0 - 1.5) +4 (0 - 9)

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatte, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

* WHI Studie bei Frauen ohne Gebärmutter, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumskarzinom. Bei Frauen mit intaktem Unterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der MWS-Studie war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI0,8-1,2]).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimittel zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der MWS-Studie ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2500 Anwenderinnen.

Venösen Thromboembolie

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE) z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolien ist bei einer HRT um das 1,3 - 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähric			er HRT
Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1000 Frauen im PlaceboArm im Zeitrahmen von über 5 Jahren	Relatives Risiko (95%KI)	Zusätzliche Fälle pro 1000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-M	onotherapie*
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3 - 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie

50-59

2.3

(1.2 - 4.3)

5 (1 - 13)

* Studie bei Frauen ohne Gebärmutter Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4.).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls ist während einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI- Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5 -jähriger HRT_

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz pro 1000 Frauen im Placeboarm über 5 Jahre

Relatives Risiko ( 95%'KI)

Zusätzliche Fälle pro 1000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre

50-59

1.3 (1.1-1.6)

3 (1-5)_

• Es wurde nicht zwischen einem ischämischen und einem hämorrhagischen Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:

• Erkrankungen der Gallenblase

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema

nodosum, vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

• trockene Augen

• Veränderungen in der Zusammensetzung der T ränenflüssigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine signifikante Überdosierung ist aufgrund der Applikationsart unwahrscheinlich. Wenn Symptome einer Überdosierung auftreten, sollte das transdermale Pflaster entfernt werden. Symptome einer Überdosierung sind im Allgemeinen Brustspannen, Metrorrhagie, Übelkeit, Erbrechen, Schwellung im Bauch- oder Beckenraum, Angst, Reizbarkeit oder Flüssigkeitsretention. Blähungen, depressive Verstimmung, Müdigkeit, Akne und Hirsutismus können ebenfalls ein Symptom einer Überdosierung sein.

Diese Symptome verschwinden nach Entfernen des transdermalen Pflasters.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Gestagene und Östrogene, fixe Kombinationen ATC-Code: G03 FA01

Estradiol

Der Wirkstoff, synthetisches 17-ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Norethisteronacetat

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien

Linderung der durch Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen

Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h

Amenorrhoe wurde bei 33,9 % der Frauen (etwa 90% unbehandelt, im Median seit 2,4 Jahren postmenopausal) im10. - 12. Behandlungsmonat beobachtet. Die kumulative Amenorrhö-Rate stieg jedoch von 33,9% in Zyklus 10 auf 40,2 % in Zyklus 12. Blutungen oder Schmierblutungen traten bei 63,4 % der Frauen in den ersten 3 Monaten der Behandlung und bei 66,1 % im 10. - 12. Behandlungsmonat auf.

ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h

Amenorrhoe wurde bei 47,1 % der Frauen (etwa 93 % unbehandelt, im Median seit 2,8 Jahren postmenopausal) im 10. - 12. Behandlungsmonat beobachtet. Die kumulative Amenorrhö-Rate stieg jedoch von 47,1 % in Zyklus 10 auf 56,2 % in Zyklus 12. Blutungen oder Schmierblutungen traten bei 53,3 % der Frauen in den ersten 3 Monaten der Behandlung und bei 52,9 % im 10. . 12. Behandlungsmonat auf.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Transdermal verabreichtes Estradiol umgeht den für oral verabreichte ÖstrogenProdukte typischen First-pass-Metabolismus.

Die Applikation von ESTRAMON conti erhöht die Estradiol-Serumspiegel und das Estron-Estradiol-Verhältnis bei postmenopausalen Frauen auf vergleichbare Werte wie bei prämenopausalen Frauen in der frühen bis mittleren Proliferationsphase. Diese Spiegel bleiben während der gesamten 3,5-tägigen Applikationszeit konstant.

Estradiol verteilt sich in vielen Körpergeweben und ist im Serum an Albumin (etwa 6065 %) und Sexualhormon-bindendes Globulin (etwa 35-45 %) gebunden. Die Serumproteinfraktionen bleiben nach transdermaler Abgabe von Estradiol unverändert. Estradiol wird rasch aus dem systemischen Kreislauf entfernt. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Eliminationshalbwertszeit etwa 1 Stunde. Estradiol wird in erster Linie zu dem pharmakologisch weniger aktiven Estron und dessen Konjugaten abgebaut. Estradiol, Estron und Estronsulfat werden ineinander umgewandelt und im Urin als Glukuronide und Sulfate ausgeschieden. Die Haut verstoffwechselt nur einen geringen Teil von Estradiol.

ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h

In einer Studie mit wiederholter Applikation des Estradiol- und Norethisteron-Pflasters bei postmenopausalen Frauen betrug die durchschnittliche Steady-state-Serumkonzentration von Estradiol 21,2 pg/ml. Am Ende der Applikationsphase betrug die durchschnittliche Estradiol-Serumkonzentration etwa 15,8 pg/ml.

Nach wiederholter Applikation betrugen die Steady-state-Serumkonzentrationen Cmax und C_min von Estradiol 32,7 pg/ml bzw. 11,1 pg/ml.

Das mittlere Estradiol/Estron-Verhältnis im Serum betrug nach wiederholter Applikation von ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h 0,86. Diese Werte entsprechen denen von Frauen mit intakten Ovarien vor der Menopause.

Norethisteronacetat wird schnell zu dem aktiven Gestagen Norethisteron hydrolysiert. Nach oraler Gabe durchläuft Norethisteron einen ausgeprägten First-passMetabolismus, der seine Bioverfügbarkeit verringert. Die transdermale Abgabe von Norethisteronacetat führt zu einem konstanten und effektiven Norethisteron-Spiegel im systemischen Kreislauf.

Norethisteron verteilt sich in vielen Körpergeweben und ist im Serum an Albumin (etwa 61%) und Sexualhormon-bindendes Globulin (etwa 36%) gebunden. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe beträgt etwa 6 bis 12 Stunden und verändert sich auch nach einer Langzeittherapie nicht. Norethisteron wird hauptsächlich in der Leber durch Reduktion der a-, ß-ungesättigten Ketongruppe in Ring A des Moleküls metabolisiert. Von den vier möglichen Tetrahydrosteroiden ist das 5-ß-, 3-a-Hydroxy-Derivat der Hauptmetabolit. Diese Verbindungen werden hauptsächlich im Urin und in den Fäzes als Sulfat- und Glukuronidkonjugate ausgeschieden.

In einer Studie mit wiederholter Applikation des Estradiol- und Norethisteron-Pflasters bei postmenopausalen Frauen betrug die durchschnittliche Steady-state-Serumkonzentration von Norethisteron 261,8 pg/ml. Diese Spiegel blieben während der gesamten Applikationszeit von 3,5 Tagen konstant. Am Ende der Applikationsphase betrug die durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentration etwa 211 pg/ml.

Nach wiederholter Applikation betrugen die Steady-state-Serumkonzentrationen Cmax und C_min von Norethisteron 341 pg/ml bzw. 162 pg/ml.

Die minimalen Schwankungen der Serumkonzentrationen von Estradiol und Norethisteronacetat belegen die konstante Abgabe von Estradiol und Norethisteron. Nach wiederholter Applikation wurde im Blutkreislauf keine Kumulation von Estradiol und Norethisteronacetat beobachtet.

ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h

In einer Studie mit wiederholter Applikation des Estradiol- und Norethisteron-Pflasters bei postmenopausalen Frauen betrug die durchschnittliche Steady-state-Serumkonzentration von Estradiol 28,6 pg/ml. Am Ende der Applikationsphase betrug die durchschnittliche Estradiol-Serumkonzentration etwa 20,0 pg/ml.

Nach wiederholter Applikation betrugen die Steady-state-Serumkonzentrationen C_maxund C_min von Estradiol 42,5 pg/ml bzw. 16,6 pg/ml.

Das mittlere Estradiol/Estron-Verhältnis im Serum betrug nach wiederholter Applikation von ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h 0,96. Diese Werte entsprechen denen von Frauen mit intakten Ovarien vor der Menopause.

Norethisteron verteilt sich in vielen Körpergeweben und ist im Serum an Albumin (etwa 61%) und Sexualhormon-bindendes Globulin (etwa 36%) gebunden. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Gabe beträgt etwa 6 bis 12 Stunnden und verändert sich auch nach einer Langzeittherapie nicht. Norethisteron wird hauptsächlich in der Leber durch Reduktion der a-, ß-ungesättigten Ketongruppe in Ring A des Moleküls metabolisiert. Von den vier möglichen Tetrahydrosteroiden ist das 5-ß-, 3-a-Hydroxy-Derivat der Hauptmetabolit. Diese Verbindungen werden hauptsächlich im Urin und in den Fäzes als Sulfat- und Glukuronidkonjugate ausgeschieden.

In einer Studie mit wiederholter Applikation des Estradiol- und Norethisteron-Pflasters bei postmenopausalen Frauen betrug die durchschnittliche Steady-state-Serumkonzentration von Norethisteron 344 pg/ml. Diese Spiegel blieben während der gesamten Applikationszeit von 3,5 Tagen konstant. Am Ende der Applikationsphase betrug die durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentration etwa 277 pg/ml.

Nach wiederholter Applikation betrugen die Steady-state-Serumkonzentrationen C_maxund C_min von Norethisteron 449 pg/ml bzw. 231 pg/ml.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Estradiol und Norethisteron ist gut bekannt. Bei bestimmten Tierarten erhöht die langzeitige, konintuierliche Gabe natürlicher und synthetischer Östrogene die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, der Hoden und der Leber sowie von Tumoren der Hypophyse und Lymphe. Die langzeitige, kontinuierliche Gabe von Norethisteron erhöht bei bestimmten weiblichen Tierarten die Häufigkeit von Tumoren der Hypophyse und der Eierstöcke sowie bei männlichen Tieren die Häufigkeit von Tumoren der Leber und der Brust. Beide Wirkstoffe führten in präklinischen Toxizitätsstudien zur Reproduktion zu Nebenwirkungen, insbesondere embryotoxische Wirkungen und Entwicklungsanomalien im Urogenitaltrakt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Selbstklebende Matrixschicht: Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-methylacrylat-co-acrylsäure-co-(2,3-epoxypropyl)methacrylat], Vitamin E Präparat (bestehend aus: RRR-alpha-Tocopherol, partiell hydrierte Pflanzenöle [Hauptbestandteil Sojaöl]) Trägerfolie: Polyester o.w.A.

Abziehbare Schutzfolie: Polyester, silikonisiert

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

18 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h

Die Pflaster sind einzeln in orangefarbene Beutel in einer Schachtel verpackt. ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h

Die Pflaster sind einzeln in hellblaue Beutel in einer Schachtel verpackt.

Das Pflaster ist auf der Seite der arzneimittelhaltigen Klebematrix mit silikonisierter Polyesterfolie bedeckt.

Der Beutel besteht aus (von der äußeren zur inneren Schicht): Papier, Polyethylenfolie, Aluminiumfolie, Polyethylenfolie und einer daran angebrachten Polypropylenschicht mit feuchtigkeits- und sauerstoffabsorbierenden Eigenschaften.

Packungsgrößen:

8 und 24 Pflaster

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Entsorgung benutzter und unbenutzter Pflaster:

Benutzte Pflaster sind sorgfältig zu entsorgen. Das Pflaster beinhaltet nach Gebrauch noch immer beträchtliche Mengen an wirksamen Bestandteilen. Die in den Pflastern verbleibenden Hormone können die Umwelt schädigen, wenn sie in das Grundwasser gelangen. Deshalb müssen benutzte Pflaster mit der Klebeseite nach innen zusammengefaltet werden. Alle benutzten oder unbenutzten Pflaster müssen für Kinder unzugänglich und entsprechend den lokalen Anforderungen entsorgt oder in die Apotheke zurückgebracht werden. Zum Schutz der Umwelt dürfen benutzte Pflaster nicht in die Toilette hinuntergespült oder in Abwassersystemen beseitigt werden.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG

Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

ESTRAMON conti 30/95 Mikrogramm/24 h

70878.00. 00

ESTRAMON conti 40/130 Mikrogramm/24 h

70879.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

30. März 2009

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig