Estramon Gel 0,5 Mg

Document: 01.06.2016 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

ESTRAMON Gel 0,5 mg ESTRAMON Gel 1,0 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Einzeldosisbehältnis ESTRAMON Gel 0,5 mg enthält Estradiol-Hemihydrat entsprechend 0,5 mg Estradiol.

1 Einzeldosisbehältnis ESTRAMON Gel 1,0 mg enthält Estradiol-Hemihydrat entsprechend 1,0 mg Estradiol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Propylenglycol.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Gel, Einzeldosisbehältnis Geschmeidiges, opaleszentes Gel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause. HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt. Es liegen nur begrenzte Erfahrung bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

ESTRAMON Gel wird transdermal angewendet. Es kann kontinuierlich oder zyklisch angewendet werden. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome der Patientin festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1,0 mg Estradiol (1,0 g Gel) pro Tag.

Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2-3 Zyklen individuell von 0,51,5 g täglich eingestellt werden, entsprechend 0,5-1,5 mg Estradiol pro Tag.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Frauen mit einem intaktem Uterus ist es erforderlich, die Behandlung mit ESTRAMON Gel mit einem Gestagen, das für die Anwendung mit einem Estrogen zugelassen ist, über mindestens 12-14 Tage pro 28-tägigem Zyklus oder kontinuierlich zu kombinieren, um eine Estrogen-induzierte Endometriumhyperplasie weitgehend zu reduzieren.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.

Frauen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) verwenden, oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten HRT-Produkt auf ESTRAMON Gel umstellen, können die Behandlung an einem beliebigen Tag starten. Frauen, die von einem sequenziellen HRT-Regime umstellen, sollen die Behandlung am Tag nach der Beendigung der vorigen Therapie beginnen.

Wurde die Anwendung einer Dosis vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, dass inzwischen mehr als 12 Stunden seit dem normalen Anwendungszeitpunkt vergangen sind. Ist dies der Fall, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zum normalen Zeitpunkt angewendet werden. Ausgelassene Dosen können Durchbruch- oder Schmierblutungen auslösen.

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von ESTRAMON Gel bei Kindern.

Art der Anwendung

Auf die trockene und saubere Haut auftragen.

Die jeweilige Dosis ESTRAMON Gel wird 1-mal täglich auf die Haut des Unterkörpers oder täglich wechselnd auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen. Die Auftragsfläche sollte 1-2 Handflächen groß sein. ESTRAMON Gel darf nicht auf die Brüste, das Gesicht oder gereizte Hautflächen aufgetragen werden. Nach dem Auftragen sollte das Gel einige Minuten lang trocknen; die entsprechende Hautpartie sollte für 1 Stunde nicht gewaschen werden. Kontakt der Augen mit dem Gel sollte vermieden werden. Nach dem Auftragen sollten die Hände gewaschen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• bestehender oder früherer Brustkrebs oder ein entsprechender Verdacht

• estrogen-abhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder AntithrombinMangel, siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem

Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-RisikoVerhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen, den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßig Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit ESTRAMON Gel auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

• hereditäres Angioödem

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und unter Umständen eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

• In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Women's Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie:

• Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherpaie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt. Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit einem 1,3- bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4-6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit einer terminalen Niereninsuffizienz sollten eng überwacht werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was an Hand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg wiederspiegelt. Die freien T4-und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

• Eine Hyperpigmentierung kann sporadisch auftreten, speziell bei Frauen, die schon in der Vergangenheit an Chloasma gravidarum litten. Frauen, die eine erhöhte Tendenz zur

Ausbildung einer Hyperpigmentierung besitzen, sollten die Sonnenexposition bzw. UV-Strahlung während einer HRT vermeiden.

• Unter einer HRT verbessern sich die kognitive Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Die Therapie mit ESTRAMON Gel ist nicht empfängnisverhütend.

Anwendung bei Kindern

ESTRAMON Gel darf bei Kindern nicht angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Propylenglycol und kann Hautreizungen verursachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem Cytochrom-P-450 Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und bestimmte Antiinfektiva (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin,

Nevirapin und Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Bei der transdermalen Applikation wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als oral gegebene Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen, wie z. B.

Ketoconazol und Ciclosporin, können die Wirkung von ESTRAMON Gel verstärken.

Durch eine Estrogentherapie können einige Labortests beeinflusst werden, wie z. B. Glucosetoleranz- oder Schilddrüsenfunktionstests.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ESTRAMON Gel ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ESTRAMON Gel zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.

Stillzeit

ESTRAMON Gel ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ESTRAMON Gel hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Während der ersten Behandlungsmonate können Durchbruchblutungen, Schmierblutungen oder Spannungsgefühle in der Brust verstärkt auftreten. Diese Effekte treten normalerweise temporär auf und verschwinden wieder bei der weiteren Behandlung.

Die häufigste Nebenwirkung von ESTRAMON Gel ist Brustschmerzen/Spannungsgefühl in der Brust, diese tritt bei 4,7 % der Benutzer auf.

Tabelle 1

Organsystem klasse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten (< 1/10.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensibilität		anaphylak tische Reaktionen	Exazerbation des hereditären Angioödems
Stoffwechsel- und Ernährungsstö rungen	Gewichtszunahm e oder -abnahme	Appetitzunahme Hypercholesterinä mie¹		verringerte KohlenhydratToleranz Verschlechteru ng der Porphyrie
Psychiatrische Erkrankungen	Depression Nervosität Affektlabilität Lethargie	depressive Verstimmung Ängstlichkeit Apathie verminderte Konzentrationsfäh igkeit Euphorie¹ Agitiertheit¹	Libidozunahm e oder -abnahme
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen Schlaflosigkeit Benommenheit	Schwindel Parästhesie, Tremor¹	Migräne	Chorea
Augenerkranku ngen		Sehstörungen trockene Augen	Kontaktlinsenu nverträglichkei t

Herzerkrankun gen		Palpitationen
Gefäßerkranku ngen	Hitzewallungen	Hypertonie oberflächliche Venenentzündung 1 Purpura¹	venöse Thromboembo lie		zerebrale ischämische Ereignisse
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe¹ Rhinitis¹
Erkrankungen des Gastrointestin altrakts	Übelkeit Magenkrämpfe Bauchschmerzen Diarrhö	Obstipation Völlegefühl rektale Störungen¹	Blähungen Erbrechen Appetitsteigeru ng		Spannungsgef ühl im Bauch
Leber- und Gallenerkrank ungen			Veränderung der Leberfunktion und des Gallenflusses	Lebertumor	Cholestasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes	Hautausschlag Pruritus trockene Haut	Akne Alopezie Nagelbildungsstör ungen¹ Erythema nodosum Hirsutismus Hautverfärbung Urtikaria		Hautnekrose	Kontaktdermat itis Ekzeme
Skelett muskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkra nkungen	Rückenschmerze n	Gelenkschmerzen	Muskelkrämpf e Myasthenie		Schmerzen in Extremitäten
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		vermehrter Harndrang Inkontinenz¹ Zystitis¹ Urinverfärbungen¹ Hämaturie¹
Erkrankungen der Geschlechtsor gane und der Brustdrüse	uterine/vaginale Blutungen incl. Schmierblutungen Menorrhagie Menstruationsstör ungen Uteruskrämpfe vaginale Infektionen Endometriumhype rplasie	Brustschmerzen Brustempfindlichk eit Brustspannung Brustvergrößerun g	Dysmenorrhö vaginaler Ausfluss prämenstruell ähnliche Symptome Uterusleiomyo m Eileiterzysten Zervixpolypen Sekretion der Brustdrüse
Allgemeine	Hautreizungen	Ödeme	Müdigkeit	Nasenbluten

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort	Juckreiz an der Applikationsstelle Schmerzen Asthenie vermehrtes Schwitzen	Fieber grippeartiger Zustand Unwohlsein
Untersuchunge n		erhöhte Transaminasen		anormale Leberfunktions tests
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen		gutartige Brusttumoren gutartige Tumoren des Endometriums		Brustkrebs Gebärmutterm yome
¹ Sind in Einzelfällen während klinischer Studien aufgetreten. Aufgrund			der geringen

Studienpopulation (n=611) kann nicht eindeutig bestimmt werden, ob diese Nebenwirkungen gelegentlich oder selten auftreten.

Brustkrebs

Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht. Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten. Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4). Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) werden in Tabelle 2 und 3 dargestellt.

Tabelle 2: Million-Women-Studie (MWS) - Geschätztes Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-NichtAnwenderinnen über einen Zeitraum von über 5 Jahren*	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
		Estrogen-M onotherapie
50 - 65	9 - 12	1,2 1 - 2 (0 - 3)
		Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50 - 65	9 - 12	1,7 6 (5 - 7)
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit der Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle. * bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern.

Tabelle 3: WHI-Studien in den USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe	Inzidenz	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle
(Jahre)	bei 1.000 Frauen im	(95%KI)	bei 1.000 HRT-Anwenderinnen
	Placebo-Arm über		über einen Zeitraum von 5
	einen Zeitraum von		Jahren (95% KI)
	5 Jahren

		Estrogen-Monotherapie (CEE)
50 - 79	21	0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0)*
		Estrogen und Gestagen (CEE+MPA ) #
50 - 79	17	1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. * WHI-Studie bei Frauen ohne Gebärmutter, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom. Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million-Women-Study war nach 5jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI 0,8-1,2]).

Ovarialkarzinom

Die Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abschnitt 4.4). Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1,43, 95 % CI 1,31-1,56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2.000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2.000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3- bis 3Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz

pro 1.000 Frauen im Placeboarm über einen Zeitraum von 5 Jahren

Relatives Risiko

(95% KI)

Zusätzliche Fälle

pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren

Orale Estrogen-Monot

herapie*⁴

50 - 59

1,2 (0,6 - 2,4)

1 (-3 - 10)

Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 - 59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

⁴ Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4). Siehe Tabelle 5.

Tabelle 5: Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall*

nach 5 -jähriger H	RT
Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50 - 59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)_
* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet

• estrogenabhängige gutartige Neubildungen sowie bösartige Tumoren wie z. B. Endometriumkarzinom

• Herzinfarkt und Schlaganfall

• Erkrankungen der Gallenblase

• Haut- und Unterhauterkrankungen:

- Chloasma

- Erythema multiforme

- Erythema nodosum

- vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Im Allgemeinen werden Estrogene selbst in sehr hohen Dosierungen vertragen. Untersuchungen zur akuten Toxizität ergaben keine Hinweise auf ein Risiko für akute Nebenwirkungen durch versehentliche Einnahme des Mehrfachen der täglichen therapeutischen Dosis. Übelkeit, Erbrechen und Entzugsblutungen können bei einigen Frauen auftreten.

Symptome einer Überdosierung sind Brustspannen, Unterleibs- oder Beckenschwellung, Angstzustände und Reizbarkeit. Diese Symptome bilden sich zurück, wenn die Behandlung beendet oder die Dosis reduziert wird.

Bei transdermaler Anwendung ist eine Überdosierung unwahrscheinlich. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel und die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen. Das Gel sollte abgewaschen werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein ATC-Code G03CA03

Der Wirkstoff, synthetisches 17-ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Da Estrogene das Endometrium-Wachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe eines Gestagens reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien

Linderung der durch Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen:

Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Resorption

ESTRAMON Gel ist ein Estradiol-Gel auf Alkoholbasis. Nach dem Auftragen auf die Haut verflüchtigt sich der Alkohol schnell, und Estradiol wird von der Haut in die Blutbahn resorbiert. Bei Applikation von ESTRAMON Gel auf Flächen von 200-400 cm² (entspricht 1-2 Handflächen) ist die Menge des resorbierten Estradiols konstant. Wird ESTRAMON Gel auf größeren Flächen angewendet, sinkt die resorbierte Menge signifikant. Ein Teil des resorbierten Estradiols wird im subkutanen Gewebe eingelagert und allmählich in den Kreislauf abgegeben. Durch die transdermale Applikation wird der hepatische First-Pass-Metabolismus umgangen. Daher sind die Schwankungen des Plasma-Estrogenspiegels unter ESTRAMON Gel weniger ausgeprägt als unter oralen Estrogenen.

Bioverfügbarkeit

Nach der transdermalen Applikation von 0,5 bzw. 1,0 bzw. 1,5 mg Estradiol (0,5 bzw. 1,0 bzw. 1,5 g ESTRAMON Gel) werden im Plasma entsprechende Spitzenkonzentrationen Cmax von ca. 143 bzw. 247 bzw. 582 pmol/l gemessen. Die entsprechenden Durchschnittskonzentrationen Caverage über das Dosierungsintervall betragen 75 bzw. 124 bzw. 210 pmol/l. Die entsprechenden durchschnittlichen Cmin betragen 92 bzw. 101 bzw. 152 pmol/l.

Unter der Behandlung mit ESTRAMON Gel liegt das Estradiol-Estron-Verhältnis konstant zwischen 0,4 und 0,7, während es unter oraler Estrogenbehandlung gewöhnlich unter 0,2 abfällt. Die durchschnittliche Estradiol-Exposition im steady state beträgt unter ESTRAMON Gel 82 % im Vergleich mit einer äquivalenten oralen Dosis Estradiolvalerat.

Verteilung

Estradiol wird zu mehr als 50 % an Plasmaproteine wie das geschlechtshormonbindende Globulin und Albumin gebunden. Nur 2 % sind frei und biologisch aktiv.

Biotransformation

Transdermal appliziertes Estradiol wird über den gleichen Weg metabolisiert wie das endogene Hormon. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu Estron metabolisiert, und dann zu Estriol, Epi-Estriol und Catechol-Estrogenen, die dann zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Cytochrom-P-450-Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol bildendem Estriol. Estriol wird im Menschen durch UGT1A1 und UGT2B7 glukuronidiert. Die Estradiol-Metaboliten werden auch über den enterohepatischen Kreislauf verstoffwechselt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Estradiol ist ein natürliches weibliches Hormon mit etablierter klinischer Anwendung. Daher wurden keine toxikologischen Studien mit ESTRAMON Gel durchgeführt.

Die notwendigen Untersuchungen zum irritierenden Effekt des Gels wurden an Kaninchen, zur Hautsensibilisierung an Meerschweinchen, durchgeführt. Aufgrund der Ergebnisse aus diesen Studien lässt sich ableiten, dass ESTRAMON Gel sehr selten leichte Hautirritationen hervorrufen kann. Hautirritation kann durch täglichen Wechsel der Applikationsstelle verringert werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

• Carbomer 974 P

• Trolamin

• Propylenglycol

• Ethanol 96 %

• gereinigtes Wasser

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen zu 28 bzw. 91 Einzeldosen in Einzeldosisbehältnissen aus Aluminiumfolie (PET/Aluminium/PE).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

ESTRAMON Gel 0,5 mg 39910.00.00

ESTRAMON Gel 1,0 mg 39910.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

ESTRAMON Gel 0,5 mg

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 1997 Datum der Verlängerung der Zulassung: 25. Februar 2003

ESTRAMON Gel 1,0 mg

Datum der Erteilung der Zulassung: 20. Februar 1997 Datum der Verlängerung der Zulassung: 25. Februar 2003

10. STAND DER INFORMATION

März 2016

11.VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig