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• 01.06.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

ESTRAMON Gel 0,5 mg

ESTRAMON Gel 1,0 mg

2. Qualitative und quantitativeZUSAMMENSETZUNG

1 Einzeldosisbehältnis ESTRAMON Gel 0,5 mg enthält Estradiol-Hemihydrat entsprechend 0,5 mg Estradiol.

1 Einzeldosisbehältnis ESTRAMON Gel 1,0 mg enthält Estradiol-Hemihydrat entsprechend 1,0 mg Estradiol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Propylenglycol.

Vollständige Aufliste der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3. DARREICHUNGSFORM

Gel, Einzeldosisbehältnis

Geschmeidiges, opaleszentes Gel

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause. HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.Die Erfahrung in der Behandlung von Frauen, die älter als 65 Jahre sind, ist begrenzt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

ESTRAMON Gel wird transdermal angewendet. Es kann kontinuierlich oder zyklisch angewendet werden. Die Anfangsdosis soll in Abhängigkeit vom Schweregrad der Symptome der Patientin festgelegt werden und beträgt üblicherweise 1,0 mg Estradiol (1,0 g Gel) pro Tag. Entsprechend dem klinischen Ansprechen kann die Dosis nach 2-3 Zyklen individuell von 0,5-1,5 g täglich eingestellt werden, entsprechend 0,5-1,5 mg Estradiol pro Tag.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei Frauen mit einem intaktem Uterus muss unabhängig vom gewählten Regime der Estrogenbehandlung mit einem Gestagen, das für die Anwendung mit einem Estrogen zugelassen ist, über mindestens 12–14 Tage pro 28-tägigen Zyklus kombiniert werden, um eine Estrogen induzierte Endometriumhyperplasie weitgehend zu reduzieren.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.

Frauen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) verwenden, oder Frauen, die von einem kontinuierlich kombinierten HRT-Produkt auf ESTRAMON Gel umstellen, können die Behandlung an einem beliebigen Tag starten. Frauen, die von einem sequenziellen HRT-Regime umstellen, sollen die Behandlung am Tag nach der Beendigung der vorigen Therapie beginnen.

Wurde die Anwendung einer Dosis vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden, es sei denn, dass inzwischen mehr als 12 Stunden seit dem normalen Anwendungszeitpunkt vergangen sind. Ist dies der Fall, sollte die Dosis ausgelassen und die nächste Dosis zum normalen Zeitpunkt angewendet werden. Ausgelassene Dosen können Durchbruch- oder Schmierblutungen auslösen.

Es gibt keine Indikation für die Anwendung von ESTRAMON Gel bei Kindern.

Art der Anwendung

Die jeweilige Dosis ESTRAMON Gel wird 1-mal täglich auf die Haut des Unterkörpers oder täglich wechselnd auf die Haut des rechten oder linken Oberschenkels aufgetragen. Die Auftragsfläche sollte 1-2 Handflächen groß sein. ESTRAMON Gel darf nicht auf die Brüste, das Gesicht oder gereizte Hautflächen aufgetragen werden. Nach dem Auftragen sollte das Gel einige Minuten lang trocknen; die entsprechende Hautpartie sollte für 1 Stunde nicht gewaschen werden. Kontakt der Augen mit dem Gel sollte vermieden werden. Nach dem Auftragen sollten die Hände gewaschen werden.

4.3 Gegenanzeigen

• bestehender oder früherer Brustkrebs oder ein entsprechender Verdacht

• Estrogen-abhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v. a. Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutungen im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöser thromboembolische Erkrankungen (vor allem. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel (siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

• bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten der sonstigen Bestandteile

• Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen, den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßig Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während der Schwangerschaft oder einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit ESTRAMON Gel auftritt bzw. sich verschlechtert:

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

Endometriumhyperplasie und -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zu einer zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankungen des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und eines -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumskarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwisschen einer zweifachen bis zwölffachen Zunahme verglichen mit Frauen ohne HRT, abhänig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis (siehe Abschnitt 4.8) Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Unterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u.U. eine Biopsie des Endometirums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Estrogen-Monotherapie:

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 – 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonssubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8)

Venöse Thromboembolien

• Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m²), Schwangerschaft/ Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten) so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen oder einer Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko einen Schlafanfall zu erleiden in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was an Hand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg wiederspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Dieses Arzneimittel enthält Propylenglycol und kann Hautreizungen verursachen.

Die Therapie mit ESTRAMON Gel ist nicht empfängnisverhütend.

Anwendung bei Kindern:

ESTRAMON Gel darf bei Kindern nicht angewendet werden.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Wirkstoffen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem Cytochrom-P-450 Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin und Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Bei der transdermalen Applikation wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als orale Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen (z.B. Ketoconazol) können den Plasmaspiegel des Wirkstoffes von ESTRAMON Gel erhöhen.

Estrogene können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Cyclosporin zu erhöhten Cyclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glukosetoleranz und des Ansprechens auf Insulin ändern.

Durch eine Estrogentherapie können einige Labortests beeinflusst werden, wie z. B. Glucosetoleranz- oder Schilddrüsenfunktionstests.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ESTRAMON Gel ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ESTRAMON Gel zur Schwangerschaft kommt, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.

Stillzeit

ESTRAMON Gel ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ESTRAMON Gel hat keine oder nur vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen und Spannungsgefühl in der Brust treten meistens während der ersten Therapiemonate auf und verschwinden üblicherweise mit fortgesetzter Behandlung. Die häufigste Nebenwirkung von ESTRAMON Gel ist Brutschmerzen/Spannungsgefühl in der Brust, welche bei 4,7 % der Benutzer auftritt.

Organsystem klasse	Sehr häufig ≥ 1/10	Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten	Nicht Bekannt (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems			Hypersensibilität		Anaphylaktische Reaktionen,
Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen		Gewichtszu- oder abnahme			Verringerte Kohlenhydrat-Toleranz Verschlechterung der Porphyrie
Psychiatrische Erkrankungen		Depression Nervosität Affektlabilität	Depressive Verstimmung	Angst Libidozu- oder abnahme
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Benommenheit	Schwindel Parästhesie	Migräne	Chorea
Augenerkrankungen			Sehstörungen Trockene Augen	Kontaktlinsen-Unverträglichkeit
Herz- erkrankungen			Palpitationen
Gefäß- erkrankungen			Hypertonie		Venöse Thromboembolie	Embolie
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts		Übelkeit, Bauchschmerzen, Diarrhö	Völlegefühl	Blähungen, Erbrechen Appetitsteigerung
Leber- und Gallenerkrankungen				Veränderung der Leberfunktion und des Gallenflusses	Lebertumor	Cholestiasis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		Hautausschlag, Pruritus; trockene Haut	Erythema nosodum, Hautverfärbung	Hisutismus, Akne	Hautnekrose
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochen-erkrankungen		Rückenschmerzen	Gelenkschmerzen	Muskelkrämpfe, Myasthenie		Schmerzen in Extremitäten
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse		Uterine/ Vaginale Blutungen incl. Schmierblutungen Menorrhagie, Uteruskrämpfe, vaginale Infektionen, Endometriumhyperplasie	Brustschmerzen, Brustempfindlichkeit	Dysmenorrhoe, vaginaler Ausfluss, premenstruell-ähnliche Symptome, Brustvergrößerung, Uterus-leiomyomm Eileiter-zysten, Zervix-polypen Sekretion der Brust-drüse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Schmerzen Asthenie	Ödeme	Müdigkeit	Nasenbluten
Untersuchungen			Erhöhte Transaminasen			Anormale Leberfunktionstests
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen						Brustkrebs

Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherpie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) werden unten dargestellt.

Million Women Studie (MWS) – GeschätztesBrustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nicht-Anwenderinnen über einen Zeitraum von über 5 Jahren*	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
		Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
#Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit der Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle. * bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern.

WHI Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähirger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95%KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
		Estrogen und Gestagen (CEE+MPA ) #
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatte, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. * WHI Studie bei Frauen ohne Gebärmutter, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumskarzinom. Bei Frauen mit intaktem Unterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI 0,8-1,2]).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venösen Thromboembolie

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolien, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm im Zeitrahmen von über 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*
50-59	7	1,2 (0,6-,.4)	1 (-3 – 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4.).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls ist während einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI- Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5 -jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko ( 95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet

• Erkrankungen der Gallenblase

• Haut- und Unterhauterkrankungen:

  • Chloasma,

  • Erythema multiforme,

  • Erythema nodosum,

  • vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Eine akute Überdosierung ist aufgrund der Applikationsweise unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Brustspannen und/oder Vaginalblutung. Wenn derartige Symptome auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Durch Entfernen des Pflasters können die Überdosierungseffekte rasch behoben werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ATC Code G 03 CA 03.

Der Wirkstoff, synthetisches17-β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Angaben zu den klinischen Studien

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

ESTRAMON Gel ist ein Estradiol-Gel auf Alkoholbasis. Nach dem Auftragen auf die Haut verflüchtigt sich der Alkohol schnell, und das Estradiol wird von der Haut in die Blutbahn resorbiert. Bei Applikation von ESTRAMON Gel auf Flächen von 200-400 cm² (entspricht 1-2 Handflächen) ist die Menge des resorbierten Estradiols konstant. Wird ESTRAMON Gel auf größeren Flächen angewendet, sinkt die resorbierte Menge signifikant. Ein Teil des resorbierten Estradiols wird im subkutanen Gewebe eingelagert und allmählich in den Kreislauf abgegeben. Durch die transdermale Applikation wird der hepatische First-Pass-Metabolismus umgangen. Daher sind die Schwankungen des Plasma-Estrogenspiegels unter ESTRAMON Gel weniger ausgeprägt als unter oralen Estrogenen.

Bioverfügbarkeit

Nach der transdermalen Applikation von 0,5 bzw. 1,0 bzw. 1,5 mg Estradiol (0,5 bzw. 1,0 bzw. 1,5 g ESTRAMON Gel) werden im Plasma entsprechende Spitzenkonzentrationen C_maxvon ca. 143 bzw. 247 bzw. 582 pmol/l gemessen. Die entsprechenden Durchschnittskonzentrationen C_averageüber das Dosierungsintervall betragen 75 bzw. 124 bzw. 210 pmol/l. Die entsprechenden durchschnittlichen C_min betragen 92, 101 bzw. 152 pmol/l.

Unter der Behandlung mit ESTRAMON Gel liegt das Estradiol-Estron-Verhältnis konstant zwischen 0,4 und 0,7, während es unter oraler Estrogenbehandlung gewöhnlich unter 0,2 abfällt. Die durchschnittliche Estradiol-Exposition im steady state beträgt unter ESTRAMON Gel 82 % im Vergleich mit einer äquivalenten oralen Dosis Estradiolvalerat.

Verteilung

Estradiol wird zu mehr als 50 % an Plasmaproteine wie das geschlechtshormonbindende Globulin und Albumin gebunden. Nur 2 % istsind frei und biologisch aktiv.

Biotransformation

Transdermal appliziertes Estradiol wird über den gleichen Weg metabolisiert wie das endogene Hormon. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu Estron metabolisiert, und dann zu Estriol, Epi-Estriol und Catechol-Estrogenen, die dann zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Cytochrom-P-450-Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol bildendem Estriol. Estriol wird im Menschen durch UGT1A1 und UGT2B7 glukuronidiert. Die Estradiol-Metaboliten werden auch über den enterohepatischen Kreislauf verstoffwechselt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Estradiol ist ein natürliches weibliches Hormon mit etablierter klinischer Anwendung. Daher wurden keine toxikologischen Studien mit ESTRAMON Gel durchgeführt.

Die notwendigen Untersuchungen zum irritierenden Effekt des Gels wurden an Kaninchen, zur Hautsensibilisierung an Meerschweinchen, durchgeführt. Aufgrund der Ergebnisse aus diesen Studien lässt sich ableiten, dass ESTRAMON Gel sehr selten leichte Hautirritationen hervorrufen kann. Hautirritation kann durch täglichen Wechsel der Applikationsstelle verringert werden.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Carbomer 974 P, Triethanolamin, Propylenglycol, Ethanol 96 %, gereinigtes Wasser.

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über + 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packungen zu 28 bzw. 91 Einzeldosen in Einzeldosisbehältnissen aus Aluminiumfolie (PET/Aluminium/PE).

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine speziellen Hinweise.

7. Inhaber der Zulassungen

Hexal AG,

Industriestraße 25,

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

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8. ZULASSUNGSNUMMER

ESTRAMON Gel 0,5 mg

39910.00.00

ESTRAMON Gel 1,0 mg

39910.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

ESTRAMON Gel 0,5 mg

20. Februar 1997/ 25. Februar 2003

ESTRAMON Gel 1,0 mg

20. Februar 1997/ 25. Februar 2003

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig