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• 03.06.2016   Fachinformation (deutsch)
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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

ESTRAMON® UNO 50µg/24 Stunden, Transdermale Pflaster

ESTRAMON® UNO 75µg/24 Stunden, Transdermale Pflaster

ESTRAMON® UNO 100µg/24 Stunden, Transdermale Pflaster

Wirkstoff: Estradiol

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

ESTRAMON UNO 50

1 transdermales Pflaster (Matrixsystem) mit 20 cm2 enthält:

4,13mg Estradiol-Hemihydrat entsprechend 4 mg Estradiol.

Durchschnittliche Estradiolfreisetzung pro Tag:

50 Mikrogramm

ESTRAMON UNO 75

1 transdermales Pflaster (Matrixsystem) mit 30 cm2 enthält:

6,198mg Estradiol-Hemihydrat entsprechend 6 mg Estradiol.

Durchschnittliche Estradiolfreisetzung pro Tag:

75 Mikrogramm

ESTRAMON UNO 100

1 transdermales Pflaster (Matrixsystem) mit 40 cm2 enthält:

8,26mg Estradiol-Hemihydrat entspreched8 mg Estradiol.

Durchschnittliche Estradiolfreisetzung pro Tag:

100 Mikrogramm

VollständigeAuflistung der sonstigen Bestandteile sieheAbschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

Transparentes ovales Pflaster, bestehend aus einer geschlitzten Schutzfolie (vor Anwendung des Pflasters zu entfernen) und zwei funktionellen Schichten: einer estradiolhaltigen selbstklebenden Matrixschicht und einer wasserundurchlässigen Trägerfolie.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomennach der Menopause. HRT bei Estrogenmangelsymptomen bei Frauen deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen(siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahre vor.

4.2 Dosierung und Artder Anwendung

Dosierung

Das transdermale Pflaster wird 1-mal wöchentlich, d. h. alle 7 Tage, gewechselt.

Estrogenmangelsymptome:

ESTRAMON UNO ist in 3 Stärken verfügbar: 50, 75 und 100. Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden(siehe auch Abschnitt 4.4).

Abhängig vom klinischen Ansprechen kann die Dosis an die individuellen Bedürfnisse der Patientin angepasst werden. Wenn sich nach 3 Monaten Behandlung die Symptome nicht ausreichend gebessert haben, kann die Dosis erhöht werden. Wenn sich Symptome einer Überdosierung zeigen (z.B. Brustspannen), muss die Dosis vermindert werden.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen:

Dafür ist ESTRAMON UNO in 3 Stärken verfügbar: 50, 75 und 100. Die Behandlung muss mit einem Pflaster Estradiol 50 Mikrogramm/24 Stunden begonnen werden.

Dosisanpassungen können unter Verwendung von Estradiol 50, - 75 und - 100 Mikrogramm Pflastern erfolgen.

Allgemeine Hinweise

ESTRAMON UNO kann sowohl zyklisch als auch kontinuierlich angewendet werden

Bei Frauen mit einem intakten Uterus mussunabhängig vom gewählten Regime der Estrogenbehandlung mit einem Gestagen, das für die Anwendung mit einem Estrogen zugelassen ist,über mindestens 12–14 Tage pro 28-tägigen Zyklus kombiniert werden, um eine Estrogen induzierte Endometriumhyperplasie weitgehend zu reduzieren.

Bei hysterektomierten Frauen wird der Zusatz eines Gestagens nicht empfohlen, außer in Fällen, in denen eine Endometriose diagnostiziert wurde.

Varianten der Estrogenmonotherapie bzw. kombinierten Estrogen/Gestagentherapie.

Zyklisch bzw. zyklisch sequenziell:

Zyklische Anwendung von Estrogenmit einem behandlungsfreien Intervall, wobei üblicherweise an 21 Tagen die Einnahme erfolgt,7Tage einnahmefrei sind. Bei Frauen mit Uterus wird zusätzlich sequenziell ein Gestagen in den letzten 12–14 Therapietagenergänzt.

Kontinuierlich bzw. kontinuierlich sequenziell:

Kontinuierliche Anwendung von Estrogen. Bei Frauen mit Uterus zusätzlich sequenziell ein Gestagen an 12–14 Tagen eines jeden 28-Tage-Zyklus.

Als Gestagenzusatz können z.B. Norethisteron, Norethisteronacetat, Medroxyprogesteronacetat oder Progesteron eingesetzt werden. (Für weitere Informationen siehe Fach- und Gebrauchsinformation der einzelnen Produkte)

Eine kontinuierliche, nicht zyklische Behandlung kann bei hysterektomierten Frauen durchgeführt werden oder wenn während des behandlungsfreien Zeitraumes die Symptome des Estrogenmangels wieder stark in Erscheinung treten.

Art der Anwendung

ESTRAMON UNO wird mit seiner Klebeschicht auf eine saubere und trockene Stelledes Abdomens aufgeklebt. ESTRAMON UNO darf nicht auf die Brüste oder in die Nähe geklebt werden.

ESTRAMON UNOwird1-mal wöchentlich gewechselt. Es darf nicht zweimal nacheinander auf dieselbe Hautstelle geklebt werden. Nach mindestens einer Woche kann ein neues Pflaster wieder auf eine schon einmal gewählte Stelle geklebt werden. Die Hautstelle soll frei von Ölund ohne Hautschäden oder Hautreizungensein. Die Taille sollte vermieden werden, da enge Kleidung das Pflaster ablösen kann.

Das Berühren der Klebefläche sollte vermieden werden.

1. Die transdermalen Pflaster sind einzeln verpackt. Unmittelbar vor der Anwendung wird die Umhüllung an dem Einschnitt neben der Beutelecke aufgerissen und das transdermale Pflaster entnommen, ohne es zu beschädigen.

2. Das transdermale Pflaster wird vorsichtig an der Perforation nach oben und unten gebogen, bis sich die Abziehfolie entlang der geschlitzten Linie von der Klebefläche des transdermalen Pflasters löst. Ein Teil der Abziehfolie wird vom transdermalen Pflaster abgezogen.

3. Die frei gewordene Klebefläche wird auf eine gesunde, gesäuberte Hautstelle geklebt.

4. Der andere Teil des transdermalen Pflasters wird leicht angehoben, damitder verbliebene Teil der Abziehfolie entfernt und das transdermale Pflastervollständig aufgeklebt werden kann.

5. Nach dem Aufkleben soll das transdermale Pflaster etwa 10 Sekunden mit der flachen Hand fest angedrückt werden.

Bei jedem neuen transdermalen Pflaster wird die Hüftseite gewechselt.

Das transdermale Pflaster sollte nicht der direkten Sonneneinwirkung ausgesetzt werden. Das transdermale Pflaster haftet auch beim Baden und Duschen oder bei körperlicher Aktivität gut auf der Haut.

Sollte sich ein transdermales Pflaster vorzeitig (vor Ablauf von 7 Tagen) teilweise oder vollständig von der Haut lösen, sollte es durch ein neues Pflaster ersetzt werden.

Nach jeweils 7 Tagen wird das verbrauchte Pflaster durch ein Neues ersetzt.

Therapiebeginn

Bei postmenopausalen Frauen, die gegenwärtig keine Estrogen-Behandlung, eine Estrogenmonotherapie oder eine kontinuierlich kombinierte HRT erhalten, kann die Behandlung mit ESTRAMON UNO zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden.

Frauen, die gegenwärtig eine sequenzielle Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, sollten den aktuellen Behandlungszyklus beenden, bevor mit der ESTRAMON UNO Behandlung begonnen wird. Der erste Tag nach Abschluss der vorherigen Behandlung (bei kontinuierlicher Anwendung) bzw. der erste Tag nach der Behandlungspause (bei zyklischer Anwendung) stellt einen geeigneten Zeitpunkt für den Beginn eines neuen Behandlungszyklus mit ESTRAMON UNO dar.

Bestehen noch Monatsblutungen, so wird mit der Anwendung von ESTRAMON UNO am 1. oder 5. Tag der Menstruationsblutung begonnen.

Wurde die Anwendung eines transdermalen Pflasters vergessen, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Der nächste Pflasterwechsel sollte gemäß dem ursprünglichen Behandlungsschema durchgeführt werden. Eine Behandlungsunterbrechung könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen vergrößern und Abbruch- oder Schmierblutungen hervorrufen.

4.3 Gegenanzeigen

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

• Estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v. a. Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z.B. Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombin-Mangel (siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben

• Porphyrie

• bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Ikterus

• Sichelzellenanämie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden,wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn oderWiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapieist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung(einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren.

Während der Behandlungwerden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituationder Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe Abschnitt „Brustkrebs“ weiter unten).

Die Untersuchungen, einschließlichbildgebender Verfahren wieMammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapiemit ESTRAMON UNO auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

• Risikofaktoren fürThromboembolien (siehe unten)

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1.Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

• Herzinsuffizienz

• Multiple Sklerose

• Nierenfunktionsstörungen

• Tetanie

• Prolaktin sezernierendes Hypophysenadenom

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasieund -krebs

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist dasRisiko fürEndometriumhyperplasie und eines -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapieerhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer zweifachen bis zwölffachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhänig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis(siehe Abschnitt 4.8) Nach Beendigung der Behandlung kann dasRisiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Diezusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagenpro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierliche kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

Für Dosierungen von mehr als 2 mg oralem Estradiol bzw. mehr als 0,625 mg equinem konjugierten Estrogenen und für Estrogen-Pflaster mit einer Wirkstoff-Freisetzungvon mehr als 50 µg/Tag ist nicht gezeigt worden, dassdie endometriale Sicherheit durch Zugabe eines Gestagens gewährleistet ist.

Durchbruch- und Schmierblutungen können währendder ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten odernach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u.U. eine Biopsie des Endometriumsdurchgeführt werden, um eine maligne Erkrankungdes Endometriums auszuschließen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, in den Fällen ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapiezu geben, in denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Estrogen-Monotherapie:

Das erhöhte Risikozeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedocheinige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 – 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonssubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8)

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit einem 1,3 – 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m²), Schwangerschaft/ Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.
  Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (Es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen.). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z.B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten) so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten, kontrollierten Studien, dass eine kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen oder einer Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko einen Schlafanfall zu erleiden in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Angioödem

Estrogene können die Symptome eines Angioödems initiieren oder verstärken, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was an Hand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Es ist bekannt, dass eine Kontaktsensibilisierung bei allen topischen Applikationen vorkommen kann. Obwohl es äußerst selten geschieht, sollen Frauen, die eine Kontaktsensibilisierung auf einen der Bestandteile von ESTRAMON UNO entwickeln, davor gewarnt werden, dass eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion entstehen kann, wenn sie sich weiter dem verursachenden Stoff aussetzen.

Die Therapie mit ESTRAMON UNO ist nicht empfängnisverhütend.

Anwendung bei Kindern:

ESTRAMON UNO darf bei Kindern nicht angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzenverstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierendeEnzyme, vor allemCytochrom-P-450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzengehören Antikonvulsiva (wie z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (wie z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin und Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zeitgleich mit Steroidhormonen angewandt werden, enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum)enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Bei der transdermalen Applikation wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene möglicherweise weniger stark als oral gegebene Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogen- und Gestagenmetabolismuszu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Arzneimittel, die die Wirkung von metabolisierenden Enzymen hemmen (z.B. Ketoconazol) können den Plasmaspiegel des Wirkstoffes von ESTRAMON UNOerhöhen.

Estrogene können die Wirkungen und Nebenwirkungen von Imipramin verstärken.

Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin kann es durch verminderte hepatische Ausscheidung von Cyclosporin zu erhöhten Cyclosporin-, Kreatinin- und Transaminasen-Blutspiegeln kommen.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glukosetoleranz und des Ansprechens auf Insulin ändern.

Durch eine Estrogentherapie können einige Labortests beeinflusst werden, wie z. B. Glucosetoleranz- oder Schilddrüsenfunktionstests.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

ESTRAMON UNO ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Wenn es während der Behandlung mit ESTRAMON UNO zur Schwangerschaft kommt, solltedie Behandlung sofort abgebrochen werden.

Die meisten zurzeitvorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fetus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte.

Stillzeit

ESTRAMON UNO ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

ESTRAMON UNO hat keineoder einen zu vernachlässigendenEinfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zumBedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Ein leichtes Erythem an der Anwendungsstelle war die häufigste berichtete Nebenwirkung (16,6 %). Das Erythem wurde nach Ablösen des Pflasters von der Haut an der Anwendungsstelle beobachtet. Ein leichter Pruritus und ein leichter Hautausschlag rund um die Anwendungsstelle wurden ebenfalls berichtet.

Die Nebenwirkungen (Tabelle 1) sind nach Häufigkeiten geordnet, die Häufigste zuerst.

Dabei wird diefolgende Konvention verwendet: sehrhäufig(≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehrselten(<1/10.000);, nichtbekannt(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigend aufgelistet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Prüfungen und aus der Erfahrung nach Markteinführung unter Estramonoder allgemein unter einer Estrogen-Therapieberichtet:

Tabelle 1

Organ-klassen	Sehr häufig (≥1/10)	häufig (≥1/100, <1/10)	Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)	Selten (≥1/10.000, <1/1.000)	Sehr selten (<1/10.000)	Nicht bekannt* (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Gutartige, bösartige und un-spezifische Neu-bildungen						Brustkrebs
Erkrankungen des Immun-systems				Über-empfindlichkeit	Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen					Verringerte Kohlenhydrat-Toleranz Verschlechterung der Porphyrie
Psychiatrische Erkrankungen		Depression Nervosität Affektlabilität	Angstzustände	Störungen der Libido
Erkrankungen des Nervensystems	Kopf-schmerzen	Schlaflosigkeit Benommenheit	Migräne Schwindel	Parästhesie	Chorea
Augen-erkrankungen			Sehstörungen Trockene Augen		Kontakt-linsen-unver-träglichkeit
Gefäß-erkrankungen			Hypertonie Palpitation	Thrombo-embolie		Embolie
Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes		Übelkeit Dyspepsie Diarrhö Ab-dominelle Schmerzen Blähungen Völlegefühl Appetitsteigerung	Erbrechen
Leber- und Gallen-erkrankungen				Chole-lithiasis Veränderung der Leber-funktion und des Gallenfluss
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Reaktionen an der Anwendungsstelle, Erythem	Akne Hautaus-schlag Trockene Haut Pruritus	Hautverfärbung	Alopezie	Hautnekrose Hirsutismus
Skelett-muskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Rückenschmerzen	Gelenk-schmerzen Muskel-krämpfe	Myasthenie		Schmerzen in den Extremitäten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Brustspannen Brust-schmerzen Dysmenorrhö Menstruationsbeschwerden	Brustvergrößerung Menorrhagie Ausfluss Unregelmäßige Vaginalblutungen Uteruskrämpfe Vaginale Infekte Endo-metrium-hyperplasie		Uterusleio-myom Eileiterzysten Zervix-polypen Sekretion aus der Brustdrüse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Anwendungsort		Schmerzen Asthenie Periphere Ödeme Gewichts-schwankungen		Allergische Reaktionen Appetitlosigkeit	Nasenbluten
Unter-suchungen			Erhöhte Trans-aminansen			Anormale Leber-funktions-tests

* Nach Markteinführung berichtet

Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherpie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) werden unten dargestellt.

Million Women Study (MWS) – GeschätztesBrustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Alters‑ gruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nicht-Anwenderinnen über einen Zeitraum von über 5 Jahren*	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95%KI)
		Estrogen-Monotherapie
50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)
		Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12	1,7	6 (5-7)
#Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle. * bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern.

WHI Studien in den USA – zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähirger HRT

Alters‑ gruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
		Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*
		Estrogen und Gestagen (CEE+MPA ) #
50-79	17	1,2 (1,0 – 1,5)	+4 (0 – 9)
# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. * WHI Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom. Bei Frauen mit intaktem Unterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diesedas Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

In Abhängigkeit von der Dauer einer Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das Risiko eines Endometriumkarzinoms inepidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro1.000 Frauenim Alterzwischen 50 und 65Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zur Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequentiell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 [95% KI 0,8-1,2]).

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösenThromboembolie(VTE), z.B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolien, ist bei einer HRT um das 1,3 – 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien – zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm im Zeitraum von über 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie*
50-59	7	1,2 (0,6-2,4)	1 (-3 – 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50-59	4	2,3 (1,2 – 4,3)	5 (1 - 13)
* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklungeiner koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4.).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für eine hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI- Studien – zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5 -jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko ( 95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre
50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)
* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet

• Erkrankungen der Gallenblase

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

• Ikterus

• Myokardinfarkt

• Brustadenom

• Brustkarzinom

4.9 Überdosierung

Eine akuteÜberdosierungist aufgrund der Applikationsweise unwahrscheinlich. Die häufigsten Symptome einer Überdosierung bei der klinischen Anwendung sind Brustspannen und/oder Vaginalblutung. Wenn derartige Symptome auftreten, sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogenwerden. Durch Entfernen des Pflasters könnendie Überdosierungseffekte rasch behoben werden.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Estrogene

ATC-Code: G03C A03

Der Wirkstoff, synthetisches 17-β-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch,substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Estrogene beugen dem Verlust an Knochenmasse nach der Menopause oder nach einer Ovarektomie vor.

Angaben zu denklinischen Studien

• Linderung der durch Estrogenmangel verursachten Symptome und Beeinflussung der Blutungen

• Eine Linderung der Wechseljahresbeschwerden wurde in den ersten Wochen der Behandlung erreicht.

Osteoporoseprävention

• Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher.

• Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

• Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Durch die transdermale Anwendung Estradiol werden mit niedrigeren Gesamtdosen als bei der oralen Anwendung therapeutische Plasmakonzentrationen erreicht, wobei bei der trandsdermalen Anwendung auch die Plasmaspiegel von Estron und Estron-Konjugaten niedriger liegen.

Bioverfügbarkeit

ESTRAMON UNO 50/- UNO 100

Bei der kontinuierlichen Anwendung von ESTRAMON UNO 50 bzw.- UNO 100 wurde eine durchschnittliche Plasmakonzentration (Cav) von ca. 31,43 pg/ml bzw. 70,97 pg/ml erreicht. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) lag im Bereich von 56,1 pg/ml bzw. 116,5 pg/ml. Nach Entfernung des Pflasters kehrt der Estradiol-Plasmaspiegel innerhalb von 12–24 h wieder auf die Ausgangswerte zurück.

ESTRAMON UNO 75

Bei der kontinuierlichen Anwendung von ESTRAMON UNO 75 wurde eine durchschnittliche Plasmakonzentration (Cav) von ca. 55.7 pg/ml erreicht, die am Ende eines Dosierungsintervalls von sieben Tagen noch 32.3 pg/ml betragen. Nach Entfernung des Pflasters kehrt der Estradiol-Plasmaspiegel innerhalb von 12–24 h wieder auf die Ausgangswerte zurück..

Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Estradiol beträgt ungefähr 1 Stunde. Estradiol wird teilweise an Plasmaproteine gebunden.

Verteilung

Estradiol wird zu mehr als 50 % an Plasmaproteine wie das geschlechtshormonbindende Globulin und Albumin gebunden. Nur 2 % sind frei und biologisch aktiv.

Biotransformation

Transdermal appliziertes Estradiol wird über den gleichen Weg metabolisiert wie das endogene Hormon. Estradiol wird hauptsächlich in der Leber zu Estron metabolisiert, und dann zu Estriol, Epi-Estriol und Catechol-Estrogenen, die dann zu Sulfaten und Glukuroniden konjugiert werden. Die Cytochrom-P-450-Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol bildendem Estriol. Estriol wird im Menschen durch UGT1A1 und UGT2B7 glukuronidiert. Die Estradiol-Metaboliten werden auch über den enterohepatischen Kreislauf verstoffwechselt.

Elimination

Die Sulfate und Glukuronid-Ester werden zusammen mit einem kleinen Anteil von Estradiol und verschiedenen anderen Metaboliten im Urin ausgeschieden. Nur eine kleine Menge wird mit den Fäzes ausgeschieden. Da Estradiol eine kurze Halbwertszeit hat (etwa 1 Stunde), gehen innerhalb von 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters die Serumkonzentrationen von Estradiol und Estron wieder auf die Ausgangswerte zurück.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Estradiol ist gut bekannt.

Die kontinuierliche Anwendung von natürlichen und synthetischen Estrogenen über einen langen Zeitraum erhöht bei bestimmten Tierarten die Häufigkeit von Tumoren in Brust, Uterus, Zervix, Vagina, Hoden und Leber sowie die Häufigkeit von Tumoren des Lymphsystems und der Hypophyse.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Matrix:Acrylat-Copolymer,RRR-alpha-Tocopherol-Zubereitung (USP)

Trägerfolie:Polyethylenterephthalat

Schutzfolie:Polyethylenterephthalat, silikonisiert

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes ESTRAMON UNO Pflaster isteinzeln in einem Aluminiumbeutel verpackt.

Packungen mit 4,12 und 16 transdermalen Pflastern

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigungund sonstige Hinweise zur Handhabung

Entsorgung

Nach dem Gebrauch ist das ESTRAMON UNO Pflaster zusammenzufalten (Klebeflächenach innen!) und mit dem Hausmüll zu entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. Inhaber der Zulassung

Hexal AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Telefon: (08024) 908-0

Telefax: (08024) 908-1290

E-Mail: medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummern

ESTRAMON UNO 50: 36415.00.00

ESTRAMON UNO 75: 40778.00.00

ESTRAMON UNO 100: 36415.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

Datum derVerlängerungder Zulassung

ESTRAMON UNO 50/- UNO 100

09. Juni 1997/09. Juni 2002

ESTRAMON UNO 75

18. Januar 2002

10. Stand der Information

März 2013

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichti