Estring

Document: 04.07.2016 Fachinformation (deutsch) change

PFIZER ((Logo)) Estring®

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Estring®

2 mg

Vaginalinsert

Estradiol

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Vaginalinsert mit 10 g Gewicht enthält 2,0 mg Estradiol-Hemihydrat. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Vaginalinsert

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Lokale Behandlung von durch Estrogenmangel verursachten postmenopausalen Beschwerden des Genitaltrakts, wie z. B. trockene Scheide, verursacht durch atrophische Vaginitis mit oder ohne Pruritus vulvae.

Estring ist nur zur Behandlung örtlicher Beschwerden vorgesehen. Bei sonstigen körperlichen Beschwerden der Wechseljahre (Hitzewallungen) oder zur Verhütung der Verminderung von Knochengewebe (Osteoporoseprophylaxe) ist Estring nicht geeignet.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Estring dient zur lokalen Behandlung.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Erwachsene, einschließlich ältere Patientinnen

1 Vaginalinsert wird in das hintere Scheidengewölbe eingeführt und für 3 Monate dort belassen. Während dieser Zeit gibt das Insert konstant 7,5 ^g Estradiol/24 Std. ab. Nach 3 Monaten wird es entfernt und kann gegebenenfalls durch ein neues ersetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt individuell festgelegt. Die empfohlene maximale ununterbrochene Behandlungsdauer beträgt 2 Jahre.

Einführen des Inserts

Das Insert wird in eine ovale Form gedrückt und so tief wie möglich in die Scheide eingeführt. Es platziert sich dann von selbst im oberen Scheidendrittel.

Wenn das Insert richtig platziert ist, ist es beim Tragen nicht zu spüren und verursacht keine Probleme beim Geschlechtsverkehr. Starkes Pressen beim Stuhlgang kann das Insert in das untere Scheidendrittel verschieben. In diesem Fall kann es mit dem Finger wieder in die ursprüngliche Position zurückgeschoben werden. Wenn das Insert versehentlich aus der Scheide fällt, sollte es mit lauwarmem (nicht mit heißem!) Wasser abgespült und von der Patientin oder vom Arzt wieder in die Scheide eingeführt werden.

Entfernen des Inserts

Zeigefinger tief in die Scheide einführen und in das Insert einhaken. Das Insert herausziehen. Wenn die Patientin dabei Probleme hat, sollte das Insert vom Arzt entfernt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Patientinnen mit folgenden Symptomen und Erkrankungen darf Estring nicht angewendet werden:

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (vor allem Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder AntithrombinMangel) (siehe Abschnitt 4.4)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die

relevanten Leberenzymwerte nicht normalisiert haben;

• Porphyrie

• bestehende oder vermutete Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Hormonersatztherapie (HRT) sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens einmal jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren günstiger sein als bei älteren Frauen.

Das Insert sollte bei radiologischen Untersuchungen, die die anatomische Region des kleinen Beckens mit einschließen, vorübergehend entfernt werden.

Medizinische Untersuchungen/ Nachuntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormontherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Becken und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Gegenanzeigen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige

Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Vaginale Irritationen

Für einige Frauen ist die Behandlung mit Estring möglicherweise nicht geeignet, insbesondere für solche mit kurzer, enger Vagina aufgrund einer vorhergehenden Operation oder infolge einer Atrophie oder für solche mit uterovaginalem Prolaps in einem Zustand, der schwerwiegend genug ist, das Halten des Rings zu verhinden.

Eine enge Vagina, vaginale Stenose, Prolaps und Vaginalinfektionen sind Faktoren, die die Prädisposition für eine durch Estradiol verursachte Irritation oder Ulzeration der Vagina erhöhen. Frauen, die Zeichen oder Symptome einer vaginalen Reizung bemerken, sollten ihren Arzt aufsuchen.

Außerdem sollten alle Frauen mit Symptomen/ Zeichen von abnormem Ausfluss, vaginalen Beschwerden oder irgendeiner Form von vaginaler Blutung genau untersucht werden, um Ulzerationen, Infektionen oder das Nichtansprechen einer atrophischen Vaginitis auf die Behandlung auszuschließen. Leichte Anzeichen einer Irritation sind oft vorübergehend.

Bei allen Frauen, die aufgrund der Verwendung des Inserts oder einer übermäßigen Verschiebung länger anhaltende oder starke Beschwerden haben, sollte die Behandlung abgebrochen werden; ebenso bei Patientinnen mit Anzeichen einer Ulzeration oder schweren Entzündung infolge des Nichtansprechens einer atrophischen Vaginitis.

Vaginale Infektionen

Bei Patientinnen, deren vaginale Infektion systemisch therapiert wird, kann Estring ohne Unterbrechung weiter angewendet werden. Eine Entfernung sollte jedoch in Betracht gezogen werden bei einer lokalen vaginalen Behandlung mit anderen Medikamenten.

Es sind Fälle vorgekommen, in denen der Ring herausfiel oder sich verschob, besonders bei Defäkation. Wenn die Frau an Obstipation leidet, sollte sie den Ring daher vor der Defäkation herausnehmen. Es kann auch noch andere Situationen geben, in denen manche Frauen den Ring herausnehmen möchten, z. B. vor dem Geschlechtsverkehr.

Für Patientinnen unter Kortikosteroid-Langzeitbehandlung oder solche mit Krankheiten, die die Hautintegrität beeinträchtigen, z. B. Morbus Cushing, ist die Behandlung unter Umständen nicht geeignet, weil die Patientinnen möglicherweise an vaginaler Atrophie leiden, die nicht auf eine Estrogenbehandlung anspricht.

Das pharmakokinetische Profil von Estring zeigt bei ununterbrochener Anwendung über 3 Monate eine sehr geringe systemische Resorption (siehe Abschnitt 5.2). Da es sich jedoch um ein HRT-Produkt handelt, muss das Folgende beachtet werden, besonders bei Langzeitanwendung oder wiederholter Anwendung des Produkts.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Estrogenbehandlung auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten)

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten)

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Das pharmakokinetische Profil von Estring zeigt während der Behandlung eine sehr geringe Resorption von Estradiol (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist ein erneutes Auftreten oder eine Verschlechterung der oben genannten Erkankungen weniger wahrscheinlich als unter systemischer Estrogentherapie.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• erstmaliges Auftreten migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie und -karzinom

Frauen mit intaktem Uterus, die ungewöhnliche Blutungen unklarer Ursache haben oder früher mit Estrogen in Monotherapie behandelt wurden, müssen vor Beginn der Behandlung mit Estring besonders sorgfältig untersucht werden, um eine Überstimulation/ maligne Endometriumerkrankung auszuschließen.

Bei Frauen mit intaktem Uterus ist das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom bei längerfristiger Estrogen-Monotherapie erhöht. Der berichtete Anstieg des Risikos für die Entstehung eines Endometriumkarzinoms bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie schwankt zwischen einer 2-fachen bis zu einer 12-fachen Zunahme, verglichen mit Frauen ohne HRT, abhängig von der Dauer der Anwendung und der Höhe der Estrogendosis. Nach Beendigung der Behandlung kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

Die endometriale Sicherheit einer Langzeit- (länger als 1 Jahr) oder wiederholten Anwendung von lokal vaginal verabreichtem Estrogen ist unbekannt. Daher muss die Behandlung bei wiederholter Anwendung mindestens einmal jährlich überprüft werden, wobei besonderes Augenmerk auf Symptome einer Endometriumhyperplasie oder eines -karzinoms gerichtet werden muss.

Generell gilt, dass eine Estrogensubstitutionstherapie ohne eine weitere körperliche (einschließlich gynäkologische) Untersuchung nicht für länger als 1 Jahr verschrieben werden sollte. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt im Verlauf der Therapie Blutungen oder Schmierblutungen auftreten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Endometriumbiopsie durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Der Patientin sollte geraten werden, ihren Arzt aufzusuchen, wenn Blutungen oder Schmierblutungen während der Behandlung mit Estring auftreten.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher ist bei der Anwendung dieses Produkts bei Frauen, bei denen aufgrund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde, Vorsicht geboten, besonders, wenn bei ihnen eine residuale Endometriose vorliegt.

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen.

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens 5) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen Brustkrebsrisiko und niedrig dosierter, lokaler vaginaler Estrogenbehandlung besteht.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 bis 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im 1. Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/ Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten 1. Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen).

Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/ oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulanzien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

Die Gabe von Estrogenen kann Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen vorbestehender Hypertriglyzeridämie und niedrig dosierter, lokaler vaginaler Estrogenbehandlung besteht.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die Konzentrationen an freiem T4- und T3-verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-homone-binding globulin/SHBG), was zu einem Anstieg der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Konzentrationen freier oder biologisch aktiver Hormone bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Die geringe systemische Resorption von Estradiol bei vaginaler Anwendung (siehe Abschnitt 5.2) kann dazu führen, dass es eine schwächere Wirkung auf die plasmabindenden Proteine hat als oral angewendete Hormone.

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Nach der Anwendung von hormonellen Wirkstoffen wie denen in Estring wurden in seltenen Fällen benigne und in noch selteneren Fällen maligne Lebertumoren beobachtet, die in Einzelfällen zu lebensbedrohlichen intraabdominalen Blutungen führten. Bei starken Oberbauchbeschwerden, einer vergrößerten Leber oder Anzeichen für intraabdominale Blutungen sollte differenzialdiagnostisch ein Lebertumor in Erwägung gezogen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Da das Estrogen in Estring vaginal verabreicht wird und nur geringe Mengen freigesetzt werden, ist das Auftreten klinisch relevanter Wechselwirkungen unter Estring unwahrscheinlich.

Estradiol stimuliert, vor allem bei oraler Gabe, die Bildung von sexualhormonbindendem Globulin (SHBG). Bei der lokalen Anwendung von Estradiol, wie bei Estring, wurde ein Anstieg des sexualhormonbindenden Globulins (SHBG) nicht beobachtet.

Der Metabolismus der Estrogene kann jedoch durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die arzneimittelmetabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren; zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie gleichzeitig mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Estring ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Falls während der Behandlung eine Schwangerschaft eintritt, ist das Vaginalinsert sofort zu entfernen.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Estrogenexposition des Fötus relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen. Allerdings liegen keine Daten zur fetalen Exposition nach vaginaler Estrogenanwendung vor.

Stillzeit

Estring ist in der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Estring hat keine bekannte Wirkung auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

In den beiden pivotalen, kontrollierten Studien wurde ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen bei 5,4 % der Patientinnen notwendig, die Estring anwendeten. Die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch infolge eines unerwünschten Ereignisses waren vaginale Beschwerden und gastrointestinale Symptome.

Folgende Nebenwirkungen wurden in allen Studien mit Patientinnen, die Estring anwendeten, mit einer Häufigkeit von 1 % oder mehr beobachtet.

Organsystemklasse	Sehr häufig > 1/10 (> 1 %)	Häufig > 1/100, < 1/10 (> 1 %, < 10 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen		Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Bauchschmerzen, Unterbauchschmerzen, Bauchbeschwerden, anorektale Beschwerden, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Pruritus, Hyperhidrose
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen		Gelenkerkrankungen (einschließlich Arthralgie, Arthritis, Arthrose), Rückenschmerzen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Blasenbeschwerden
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Leukorrhö	Vulvovaginale Beschwerden, vaginale Blutung, vaginale Reizung/ Beschwerden, Vaginitis, genitale Candidose, urogenitaler Juckreiz, Beschwerden der Brustdrüse (einschließlich Brustschwellung, Brustvergrößerung, Brustschmerzen)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Grippeähnliche Symptome

Nebenwirkungen der lokalen Behandlung mit Estring aus der Spontanerfassung nach Markteinführung:

Organsystemklasse

Gelegentlich

> 1/1.000, < 1/100 (> 0,1 %, < 1 %)

Selten

> 1/10.000, < 1/1.000 (> 0,01 %, < 0,1 %)

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Vaginale Erosion/ vaginale Ulzeration

Folgende Nebenwirkungen wurden bei oraler bzw. transdermaler Estrogentherapie beobachtet.

Organsystemklasse	Häufig > 1/100, < 1/10 (> 1 %, < 10 %)	Gelegentlich > 1/1.000, < 1/100 (> 0,1 %, < 1 %)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginitis, einschließlich vaginaler Candidose
Erkrankungen des Immunsystems		Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen	Depression	Veränderungen der Libido, Stimmungsschwankungen
Erkrankungen des Nervensystems		Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Migräne, Angst
Augenerkrankungen		Kontaktlinsenunverträglichkeit
Gefäßerkrankungen		Venenthrombose, Lungenembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts		Übelkeit, Blähungen, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen		Gallenblasenerkrankung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Alopezie	Chloasma/ Melasma, Hirsutismus, Pruritus, Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Arthralgie, Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Anomale Uterusblutung (Durchbruchs-/ Schmierblutung), Brustschmerzen, Empfindlichkeit und Vergrößerung der Brüste, Brustdrüsensekretion, Leukorrhoe	Änderungen der Menstruationsstärke, Veränderungen des Zervixektropiums und der zervikalen Sekretion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Ödeme
Untersuchungen	Gewichtsveränderungen (Zuoder Abnahme), erhöhte Triglyzeridwerte

Brustkrebs

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt

und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

• Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS) - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach

5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinne n über einen Zeitraum von 5 Jahren*	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 %-KI)
Estrogen-Monotherapie
50 bis 65	9 bis 12	1,2	1 bis 2 (0 bis 3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50 bis 65	9 bis 12	1,7	6 (5 bis 7)

* bezogen auf die Ausgangs-Inzidenzrate in den Industrieländern.

# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer.

Hinweis: Da die Ausgangsinzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in den USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1 000 Frauen im PlaceboArm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95 %-KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 %-KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50 bis 79 21		0,8 (0,7 bis 1,0)	-4 (-6 bis 0)*
Estrogen und Gestagen (CEE + MPA) #
50 bis 79 17		1,2 (1,0 bis 1,5)	+4 (0 bis 9)

* WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte.

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach

5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Ovarialkarzinom

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das

1,3 bis 3-Fache erhöht. Das Auftreten eines solches Ereignisses ist während des 1. Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre	Relatives Risiko (95 %-KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monot	herapie*
50 bis 59	7	1,2 (0,6 bis 2,4)	1 (-3 bis 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 bis 59	4	2,3 (1,2 bis 4,3)	5 (1 bis 13)

* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen.

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für ischämischen Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz

pro 1 000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre

Relatives Risiko (95 %-KI)

Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre

50 bis 59

1,3 (1,1 bis 1,6)

3 (1 bis 5)

* Es wurde nicht zwisc

hen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfall unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/ Gestagenbehandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet. Risikoabschätzungen wurden anhand der Daten bei systemischer Exposition ermittelt und es ist nicht bekannt, inwieweit diese für die lokale Behandlung zutreffen:

- Haut- und Unterhauterkrankungen: Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

- wahrscheinliche Demenz bei Frauen über 65 Jahre (siehe Abschnitt 4.4)

- Gallenblasenerkrankung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Aufgrund der Natur und Gestaltung von Estring ist eine Überdosierung unwahrscheinlich. Falls jedoch eine Überdosierung auftritt, kann sie Übelkeit und Erbrechen auslösen. Abbruchblutungen können auftreten.

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Estrogene, vaginale Zubereitungen ATC-Code: G03CD03

Estring gibt über 3 Monate konstant sehr geringe Mengen des natürlichen Estrogens Estradiol in die Scheide ab und beseitigt oder vermindert somit durch postmenopausalen Estrogenmangel bedingte Beschwerden des Genitaltrakts. Die lokale Therapie mit Estring senkt den postmenopausal erhöhten pH-Wert der Vagina.

Die konstante Abgabe von sehr geringen Mengen an Estradiol aus dem Vaginalinsert ermöglicht, dass dieses ohne zusätzliche Gabe eines Gestagens kontinuierlich angewendet werden kann, wodurch Abbruchblutungen vermieden werden können.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Das Vaginalinsert enthält in seinem Inneren ein Depot von 2 mg Estradiol, das von einer Schicht aus Silicon-Elastomer umgeben ist. Das Estradiol wird durch Diffusion durch die Silicon-Elastomerschicht in die Scheide abgegeben. So kommt es nach Einführen des Vaginalinserts initial zu einem Peak mit einer maximalen Plasmakonzentration von 200 pmol Estradiol/l, die jedoch rasch absinkt und nach 2 Tagen einen konstanten Wert von 20 bis 30 pmol/l erreicht, der über die gesamte Anwendungsdauer von 90 Tagen aufrechterhalten bleibt. Dabei werden kontinuierlich 7,5 ^g Estradiol/24 Std. in die Scheide abgegeben. Die hierbei auftretenden Plasmakonzentrationen von 20 bis 30 pmol/l sind wesentlich niedriger als die prämenopausalen.

Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Seine Hauptmetaboliten sind Estriol, Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate). Estrogenmetaboliten durchlaufen einen enterohepatischen Kreislauf. Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt 1 bis 2 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt größtenteils im Urin in Form von Konjugaten.

Messungen zur absoluten Bioverfügbarkeit wurden nicht durchgeführt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Estradiol ist ein physiologisches Hormon, das während des Ovarialzyklus in Mengen von maximal 100 ^g/Tag produziert wird. In der Schwangerschaft wird Estradiol vornehmlich in der Plazenta gebildet und kann vor der Geburt auf Werte von bis zu 30 mg/Tag ansteigen. In der Postmenopause sinkt die Estrogenbildung auf 5 bis 10 ^g/Tag. Frauen sind also in bestimmten Lebensphasen hohen Estradiolkonzentrationen ausgesetzt, ohne dass sie an toxischen Erscheinungen leiden.

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen und Gestagenen nur eine beschränkte Aussagekraft für die Anwendung beim Menschen.

Akute und chronische Toxizität

Die akute Toxizität von Estrogenen ist gering. Aus tierexperimentellen Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Estradiol und seiner Ester ist eine Reihe von Befunden bekannt - u. a. erhöhte Mortalität, hämatologische Störungen, Gewichtsabnahme der Gonaden, Hypophysentumoren -, die nach bisherigen Erfahrungen nicht prädikativ für die klinische Therapie sind.

Bei vaginaler Anwendung von Estring ist nicht mit systemischen Erscheinungen zu rechnen.

In Untersuchungen an Cynomolgusaffen ergaben sich keine Hinweise auf vaginale Unverträglichkeitsreaktionen bei der Anwendung des Kunststoffringes (ohne Estradiol).

Reproduktionstoxizität

Bei subkutaner oder intramuskulärer Verabreichung hatte Estradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt. Bei Ratten sind embryotoxische Wirkungen (Wachstumsretardierung) beobachtet worden. Über Missbildungen des Urogenitaltraktes nach hoch dosierter Gabe von Estradiol an fetale Ratten an Tag 19 p. c. wurde ebenfalls berichtet. Nach subkutaner Gabe von Estradiol post partum entwickelten sich bei Mäusen später vaginale bzw. uterine Tumoren.

Geringe Erfahrungen mit der Anwendung von Estradiol beim Menschen während Schwangerschaft und Stillzeit ergaben bislang keine Hinweise auf Fehlbildungen.

Estring ist bei Frauen im reproduktionsfähigen Alter nicht indiziert.

Mutagenes und karzinogenes Potenzial

Die Mehrzahl der Untersuchungen zur Mutagenität von Estradiol verlief negativ. Aus einigen Tests gibt es bei Verwendung hoher Konzentrationen Hinweise auf eine Induktion von Chromosomenmutationen (Aneuploidie und strukturelle Veränderungen).

Extrakte des in Estring verwendeten Kunststoffs riefen in vitro bei Bakterien keine Genmutationen hervor.

Allgemein vermehrten Estradiol und seine Ester die Häufigkeit von Hypophysen- und Mammatumoren bei Ratten und Mäusen, von Nierentumoren bei Hamstern sowie urogenitalen, testikulären und lymphoiden Tumoren bei Mäusen. Mit Estradiolestern wurde tierexperimentell ebenfalls eine Promotorwirkung auf chemisch induzierte Lebertumoren gefunden.

Die Möglichkeit, dass die länger dauernde Einnahme von Estrogenen auch beim Menschen mit einem erhöhten karzinogenen Risiko einhergeht, ist in Betracht zu ziehen. Eine Vermehrung der Häufigkeit von Endometriumkarzinomen durch Estrogengabe ohne Gestagenzusatz ist heute unumstritten. Daneben kann die länger dauernde Einnahme von Estrogenen mit einem erhöhten Risiko bezüglich der Entwicklung eines malignen Tumors der Brustdrüse verbunden sein.

Bei intravaginaler Anwendung von Estring ist nicht mit systemischen Erscheinungen, also auch nicht mit einem erhöhten karzinogenen Risiko zu rechnen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Silicon-Elastomere, Silicon-Flüssigkeit, Bariumsulfat.

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses Originalpackung mit 1 Vaginalinsert (N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

7. INHABER DER ZULASSUNG

PFIZER PHARMA PFE GmbH

Linkstr. 10

10785 Berlin

Tel.: 0800 8535555

Fax: 0800 8545555

8. ZULASSUNGSNUMMER

29279.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.05.1996 / 10.12.2004

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig spcde-6v16esr-vr-0

spcde-6v16esr-vr-0 15 11.04.2016