FACHINFORMATION

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Estriol 2 mg fem JENAPHARM® Tabletten

2.    QUALITIATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Estriol

Eine Tablette enthält: Estriol 2,0 mg

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose 112 mg Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1

3.    DARREICHUNGSFORM

Tablette mit Bruchkerbe, weiß

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause. Estriol 2 mg fem JENAPHARM ist nur zur Anwendung bei hysterektomierten Frauen bestimmt (siehe auch Abschnitt 4.3).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

1 bis 2 Tabletten Estriol 2 mg fem JENAPHARM (entsprechen 2 bis 4 mg Estriol) täglich abends über mehrere Wochen.

In der Regel ist die tägliche Gesamtdosis auf 4 mg Estriol zu begrenzen.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei anfänglicher Anwendung höherer oraler Dosen, wie sie insbesondere zur Behandlung von Rückbildungserscheinungen an den Harn- und Geschlechtsorganen erforderlich sein können, sollte nach Erreichen des Maximaleffektes, spätestens nach 2 Monaten, eine stufenweise Reduzierung auf eine Erhaltungsdosis von !4 bis 1 Tablette Estriol 2 mg fem JENAPHARM (entsprechen 1 bis 2 mg Estriol) täglich erfolgen.

Art der Anwendung

Die Tabletten sollen abends vor dem Schlafengehen unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Behandlungsdauer wird individuell vom Arzt festgelegt.

Anwendung bei Patientinnen in höherem Lebensalter

Es ist keine spezielle Dosierung für ältere Patientinnen erforderlich.

Anwendung bei Kindern

Für Estriol 2 mg fem JENAPHARM gibt es keine Indikation für die Anwendung bei Kindern. Vergessene Tabletteneinnahme

Wurde die Einnahme von Estriol 2 mg fem JENAPHARM vergessen, so wird am nächsten Tag die Einnahme in der verordneten Dosis zur gewohnten Zeit fortgesetzt. Die vergessene(n) Tablette(n) wird (werden) nicht zusätzlich eingenommen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    nicht entfernter Uterus,

-    bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht,

-    estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht,

-    nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich,

-    frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (vor allem tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),

-    bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S-, Antithrombin--Mangel, siehe Abschnitt 4.4),

-    bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (vor allem Angina pectoris, Myokardinfarkt),

-    akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben,

-    Porphyrie,

-    schwere Niereninsuffizienz (dekompensierte Retention).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Estriol 2 mg fem JENAPHARM nicht einnehmen.

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei vorzeitiger Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchungen/Kontrolluntersuchungen:

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten.

Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich bildgebender Verfahren wie Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Die Patientin sollte engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Estriol 2 mg fem JENAPHARM auftritt bzw. sich verschlechtert:

-    Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose,

-    Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten),

-    Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumoren, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten ersten Grades,

-    Hypertonie,

-    Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom),

-    Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße,

-    Cholelithiasis,

-    Migräne oder (starke) Kopfschmerzen,

-    Systemischer Lupus erythematodes (SLE),

-    Epilepsie,

-    Asthma,

-    Otosklerose,

-    Nierenfunktionsstörungen sowie Flüssigkeitsretention durch Nierenerkrankungen (siehe auch Abschnitt 4.3),

-    Herzerkrankungen,

-    Fibrozystische Mastopathie.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

-    Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion,

-    Signifikante Erhöhung des Blutdrucks,

-    Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen,

-    Plötzliche Sehstörungen.

Ungehinderte Estrogenstimulation kann zu einer prämalignen oder malignen Transformation residualer Endometrioseherde führen. Daher sollte in Betracht gezogen werden, bei Patientinnen, bei denen auf Grund einer Endometriose eine Hysterektomie vorgenommen wurde und bei denen eine residuale Endometriose vorliegt, ein Gestagen zusätzlich zur Estrogensubstitutionstherapie zu geben.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein insgesamt erhöhtes, von der Anwendungsdauer abhängiges Brustkrebsrisiko für Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen anwenden. Möglicherweise gilt dies auch für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie

In einer randomisierten placebokontrolherten Studie, der Women’s Health Initiative Study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Estrogen-Monotherapie

Die WHI-Studie zeigte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie. Beobachtungsstudien haben unter einer Estrogen-Monotherapie meist ein

geringfügig erhöhtes Risiko für eine Brustkrebsdiagnose gezeigt, das jedoch wesentlich niedriger war als das Risiko bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationen (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Gewebsdichte in der Brust, was sich in der Mammographie nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Die Langzeitanwendung (mindestens 5 -10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem leicht erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden (siehe Abschnitt 4.8). Einige Studien einschließlich der WHI-Studie deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Langzeitanwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig geringer ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

Eine HRT ist mit einem 1,3 - 3 fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, vor allem für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs.

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation berücksichtigt werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer geplanten Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientin sollte darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen muss, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerkt (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie:

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei prämenopausalen gesunden Frauen sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Estrogen-Monotherapie:

In randomisierten kontrollierten Studien wurden keine Hinweise für ein erhöhtes Risiko einer koronaren Herzkrankheit bei hysterektomierten Frauen unter einer Estrogen-Monotherapie gefunden.

Ischämischer Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5 fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Estrogen-Gestagen-Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulins (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (über Säulentrennung oder durch Radioimmunoassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert.

Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/ Reninsubstrat, a1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Hinweis:

Die Therapie mit Estriol 2 mg fem JENAPHARM ist nicht empfängnisverhütend und schützt nicht vor HIV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus der Estrogene kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Ritonavir und Nelfinavir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, enzymstimulierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind. Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus der Estrogene induzieren.

Klinisch kann ein erhöhter Estrogenmetabolismus zu einer verminderten Wirkung dieses Hormons und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

Bei einer gleichzeitigen oralen Therapie mit einigen Antibiotika (z. B. Cephalosporine, Neomycin, Ampicillin oder Tetracycline) kann es durch die Hemmung des enterohepatischen Kreislaufs zu einer Abschwächung der Estriolwirkung kommen.

Die Notwendigkeit bzw. Dosierung einer Behandlung mit oralen Antidiabetika oder mit Insulin kann sich infolge des Estrogeneffektes auf die Glucosetoleranz (wird verändert) und des Ansprechens auf Insulin ändern.

4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht zutreffend, da Estriol 2 mg fem JENAPHARM ausschließlich für Frauen ohne Uterus indiziert ist.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Estriol 2 mg fem JENAPHARM hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8    Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufig	Gelegentlich	Selten
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Fluor, Brustspannen und Mastalgie (vor allem zu Beginn der Therapie)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit und andere gastrointestinale Beschwerden (vor allem zu Beginn der Therapie)
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen
Allgemeine Erkrankungen	Ödeme (vor allem zu Beginn der Therapie), vorübergehende Gewichtszunahme		Beinkrämpfe, „schwere Beine“

Brustkrebs

Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2fach erhöht.

Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse der größten epidemiologischen Studie (MWS) und der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (	MWS) - Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT
Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren*	Relatives Risiko#	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie
50 - 65	9 - 12	1,2	1 - 2 (0 - 3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50 - 65	9 - 12	1,7	6 (5 - 7)
*    bezogen auf die Ausgangsinzidenzrate in den Industrieländern #    Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangsinzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

WHI-Studien in den USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placeboarm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95% KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50 - 79	21	0,8 (0,7 - 1,0)	-4 (-6 - 0)*
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50 - 79	17	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0 - 9)
CEE: konjugierte equine Estrogene; MPA: Medroxyprogesteronacetat *    WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte. #    Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht: Nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln und von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. In der Million Women Study ergab sich nach 5 Jahren HRT ein zusätzlicher Fall pro 2.500 Anwenderinnen.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 - 3fache erhöht. Das Auftreten eines solchen Ereignisses ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nac

i 5-jähriger HRT

Altersgruppe	Inzidenz pro 1.000	Relatives Risiko	Zusätzliche Fälle bei
(Jahre)	Frauen im Placeboarm	(95% KI)	1.000 HRT-

	über einen Zeitraum von 5 Jahren		Anwenderinnen nach 5 Jahren (95% KI)
Orale Estrogen-Monotherapie*
50 - 59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 - 59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)
* Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60 Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5fach erhöhten Risiko für einen ischämischen Schlaganfall. Das Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Kombinierte WHI-Studien - zusätzliches Risiko für Schlaganfall* nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placeboarm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre (95% KI)
50 - 59	8	1,3 (1,1 - 1,6)	3 (1 - 5)
* Es wurde nicht zwischen ischämischem und hämorrhagischem Schlaganfal			unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:

-    Erkrankungen der Gallenblase

-    Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura

-    wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4)

Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene Symptome eines Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei einmaliger Überdosierung sind selbst bei höheren Dosen keine schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erwarten. Symptome, die im Fall einer Überdosierung auftreten können, sind Übelkeit und Erbrechen. Eine spezifische Behandlung ist im Allgemeinen nicht erforderlich; falls nötig, kann eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Wenn Kinder akzidentell estriolhaltige Arzneimittel eingenommen haben, ist nicht mit bedenklichen Folgen zu rechnen; es können Übelkeit und Leibschmerzen auftreten.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Natürliche und halbsynthetische Estrogene, rein, ATC-Code: G03CA04

Der Wirkstoff, synthetisches Estriol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estriol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und lindert die damit verbundenen Beschwerden.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Estriol wird bei oraler Einnahme im Darm rasch und vollständig resorbiert und extensiv im Gastrointestinaltrakt und in der Leber metabolisiert, sodass nur 1 bis 2% des eingenommenen Estriols unverändert in den Kreislauf gelangen.

Bei Einnahme von 4 Tabletten Estriol 2 mg fem JENAPHARM (entsprechen 8 mg Estriol) wird nach ca. 5 Stunden eine maximale Serumkonzentration von etwa 230 pg/ml erreicht. Dabei gibt es große individuelle Unterschiede.

Bei der oralen Anwendungsweise spielt die enterohepatische Zirkulation eine wichtige Rolle, so dass es nach einer Mahlzeit zu einem zweiten Serumgipfel und zur Verlängerung und Verstärkung der Wirkung kommen kann.

Estriol liegt im Serum zu 8% in freier Form vor, 91% sind an Albumin und nur 1% ist an das sexualhormonbindende Globulin (SHBG) gebunden.

Hauptmetaboliten des Estriols sind das 16a-Glukuronid, das 3-Glukuronid, das 3-Sulfat und das 3-Sulfat-16a-Glukuronid, die in hoher Konzentration im Blut zirkulieren.

Über 95% des Estriols werden im Urin ausgeschieden, überwiegend in Form von Glukuroniden.

5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Wegen der ausgeprägten Unterschiede zwischen den Versuchstierarten untereinander sowie im Verhältnis zum Menschen besitzen tierexperimentelle Untersuchungsergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigten Estriol und andere Estrogene bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt. Es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und Feminisierung männlicher Feten beobachtet.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigten keine speziellen Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Calciumstearat (Ph. Eur.), Lactose-Monohydrat, Povidon K30, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, vorverkleisterte Stärke (Maisstärke), Talkum

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung (PVC/PVDC/Aluminiumfolie) in Faltschachtel mit Tabletten mit Bruchkerbe

Packung mit 30 Tabletten *

Packung mit 60 Tabletten *

Packung mit 100 Tabletten *

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

*

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Jenapharm GmbH & Co. KG Otto-Schott-Straße 15 07745 Jena Tel.: 03641-648888 Fax: 03641-648889

E-Mail: frauengesundheit@jenapharm.de

8.    ZULASSUNGSNUMMER(N)

3000366.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Verlängerung der Zulassung: 26. August 2005

10. STAND DER INFORMATION

April 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig

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