1. HANDELSBEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eposin, 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Etoposid, Ph. Eur.

1 Ampulle mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Etoposid, Ph. Eur.

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Etoposid.

Sonstige Bestandteile

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 30 mg Benzylalkohol.

Die vollständige Liste der sonstigen Bestandteile ist dem Abschnitt 6.1 zu entnehmen.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (zum Verdünnen).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Therapeutische Indikationen

Etoposid ist indiziert bei der Behandlung von:

- Hodentumoren (in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln)

- kleinzelligem Bronchialkarzinom (in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln)

- monoblastischer Leukämie (AML M5) und akuter myelomonoblastischer Leukämie (AML M4), wenn die Standardtherapie versagt (in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln).

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die übliche Etoposid-Dosis in Kombination mit anderen zugelassenen chemotherapeutischen Mitteln liegt bei 100 – 120 mg/m²/Tag in Form von Dauerinfusionen von 30 Minuten für einen Zeitraum von 3 bis 5 Tagen, an die sich eine Ruhephase von 10 bis 20 Tagen anschließt.

Im Allgemeinen werden drei bis vier Chemotherapie-Zyklen angewendet. Die Dosis und die Anzahl der Zyklen richten sich nach dem Grad der Knochenmarksuppression und der Reaktion des Tumors.

Etoposid wird durch langsame intravenöse Infusion verabreicht. ETOPOSID DARF NICHT DURCH SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN.

Dosisanpassungen

Die Etoposid-Dosis sollte unter Berücksichtigung der myelosuppressiven Wirkungen anderer Arzneimittel in der Kombination beziehungsweise der Auswirkungen einer vorhergehenden Strahlentherapie oder Chemotherapie eingestellt werden, die möglicherweise den Knochenmarkspeicher beeinträchtigt haben.

Die Patienten sollten keinem neuen Behandlungszyklus mit Etoposid unterzogen werden, solange die Neutrophilzählung unter 1.500 Zellen/mm3 liegt oder die Thrombozytenzahl weniger als 100.000 Zellen/mm3 beträgt; sofern dies nicht auf eine maligne Erkrankung zurückzuführen ist.

Die auf die Anfangsdosis folgenden Dosen sind entsprechend anzupassen, wenn die Neutrophilzählung mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3 liegt oder mit einem Fieber oder einer Infektion einhergeht, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 25.000 Zellen/mm3 beträgt, wenn sich eine weitere Toxizität (Grad 3 oder 4) entwickelt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung ist die folgende Modifikation der Anfangsdosis auf Basis der gemessenen Kreatinin-Clearance zu erwägen.

Gemessene Kreatinin-Clearance	Etoposidphosphat-Dosis
>50 mL/min	100% der Dosierung
15-50 mL/min	75% der Dosierung

Die anschließende Dosierung richtet sich nach der Verträglichkeit des Patienten / der Patientin sowie nach der klinischen Wirkung. Über Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <15 mL/min liegen keine Angaben vor; bei diesen Patienten ist eine weitere Herabsetzung der Dosis zu erwägen. Die anschließende Etoposid-Dosierung richtet sich nach der Verträglichkeit des Patienten / der Patientin sowie nach der klinischen Wirkung.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung: Eine rasche intravenöse Gabe kann zu Blutdruckabfall führen. Daher wird empfohlen, die Infusion der Etoposidlösung über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten zu verabreichen. Je nach der Verträglichkeit des Patienten / der Patientin können auch längere Infusionszeiten erforderlich sein. Ebenso wie bei anderen möglicherweise toxischen Substanzen ist auch beim Umgang mit diesem Arzneimittel und beim Ansetzen der Etoposidlösung Vorsicht geboten. Bei unbeabsichtigtem Hautkontakt kann das Etoposid durchaus Hautreaktionen verursachen. Daher sollten Schutzhandschuhe getragen werden. Kommt die Etoposidlösung mit der Haut oder den Schleimhäuten in Berührung, die Haut oder Schleimhaut sofort mit reichlich Wasser spülen und mit Seife abwaschen.

Eposinkonzentrat 20 mg/ml zur Herstellung einer Infusionslösung muss unmittelbar vor der Anwendung mit 5%iger wässriger Dextroselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt werden, um eine Konzentration von 0,2 bis 0,4 mg/ml zu erhalten. Bei höheren Konzentrationen kann das Etoposid ausfallen.

4.3 Gegenanzeigen

• Schwere Myelosuppression, sofern diese nicht durch die eigentliche Krankheit verursacht wird

• Schwere Leberfunktionsstörungen

• Überempfindlichkeit gegen Etoposid oder einen der sonstigen Bestandteile

• Bei immunsupprimierten Patienten ist gleichzeitige Anwendung von Gelbfieberimpfstoffen oder anderen Lebendimpfstoffen kontraindiziert (siehe Abschnitt über die „Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und weitere Wechselwirkungen“)

Dieses Produkt enthält Benzylalkohol. Darf nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Etoposid ist nur unter der Aufsicht eines spezialisierten Arztes anzuwenden, der Erfahrung hat und sich mit chemotherapeutischen Mitteln in der Onkologie auskennt. Bei der Infusion von Etoposid können Reaktionen an der Einstichstelle auftreten. Angesichts der Möglichkeit einer Extravasation sollte die Infusionsstelle streng überwacht werden, wobei auf mögliche Infiltration bei der Verabreichung des Arzneimittels zu achten ist. Zum heutigen Zeitpunkt gibt es keine spezifischen Behandlungsverfahren für Extravasationsreaktionen.

Es kann eine schwere Myelosuppression mit dadurch bedingten Infektionen oder Blutungen auftreten.

Auch eine tödlich verlaufende Myelosuppression nach der Verabreichung von Etoposid ist vorgekommen. Mit Etoposid behandelte Patienten müssen sowohl während wie auch nach der Therapie sorgfältig und häufig in Bezug auf eine mögliche Myelosuppression beobachtet werden. Die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die signifikanteste Toxizität, die im Zusammenhang mit der Etoposidbehandlung beobachtet wurde. Die folgenden Werte sind zu Beginn der Therapie sowie vor jeder weiteren Etoposid-Dosis zu ermitteln: Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzialblutbild. Wenn vor Beginn der Etoposidbehandlung eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie erfolgt ist, sollte eine angemessene Wartezeit eingehalten werden, damit sich das Knochenmark erholen kann.

Die Patienten sollten keinesfalls einer Behandlung mit Etoposid unterzogen werden, solange die Neutrophilzählung unter 1.500 Zellen/mm3 liegt beziehungsweise die Thrombozytenzahl weniger als 100.000 Zellen/mm3 beträgt; sofern dies nicht auf eine maligne Erkrankung zurückzuführen ist.

Die auf die Anfangsdosis folgenden Dosen sind entsprechend anzupassen, wenn die Neutrophilzählung mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm3 liegt oder mit einem Fieber oder einer Infektion einhergeht, wenn die Thrombozytenzahl weniger als 25.000 Zellen/mm3 beträgt, wenn sich eine weitere Toxizität (Grad 3 oder 4) entwickelt oder wenn die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt. Die Dosis sollte unter Berücksichtigung der myelosuppressiven Wirkungen anderer Arzneimittel in der Kombination beziehungsweise der Auswirkungen einer vorhergehenden Strahlentherapie oder Chemotherapie eingestellt werden, die möglicherweise den Knochenmarkspeicher beeinträchtigt haben.

Bei Patienten, denen im Rahmen einer chemotherapeutischen Behandlung Etoposid verabreicht wurde, ist schon einmal eine akute Leukämie aufgetreten, die sich mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom äußern kann.

Dabei sind weder das kumulative Risiko noch die auslösenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leukämie bekannt. In Betracht gezogen wurden hierbei die Einflüsse der Behandlungsregimes sowie der kumulativen Etoposid-Dosen; jedoch konnte diese Frage bisher nicht deutlich geklärt werden.

Bei einigen Patienten mit sekundärer Leukämie, die Epipodophyllotoxine erhielten, wurde eine Chromosomenabnormität bei 11q23 beobachtet. Diese Abnormalität ist aber auch bei Patienten aufgetreten, bei denen sich nach chemotherapeutischen Regimes ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelte, und bei de-novo-Leukämie.Außerdem zeichnet sich die sekundäre Leukämie bei Patienten, die im Rahmen ihrer Behandlung Epipodophyllotoxine erhielten, durch ihre kurze Latenzzeit aus, mit einer durchschnittlichen medianen Zeit von etwa 32 Monaten bis zum Auftreten der Leukämie.

Der Arzt sollte sich davon bewusst sein, dass Etoposid auch anaphylaktoide Reaktionen auslösen kann, die mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Atembeschwerden und Hypotension einhergehen können (unter Umständen mit tödlichem Ausgang). Die Behandlung ist symptomatisch. Die Infusion sollte daraufhin sofort abgebrochen werden und gegebenenfalls sollten im Ermessen des Arztes blutdrucksteigernde Arzneimittel, Kortikosteroide, Antihistaminika und/oder Volumenersatzmittel verabreicht werden.

Etoposid darf nur durch langsame intravenöse Infusion (normalerweise über einen Zeitraum von 30 - 60 Minuten) verabreicht werden, da nach schneller intravenöser Verabreichung möglicherweise eine Hypotonie auftreten kann. Es darf nicht intraarteriell, intrapleural oder intraperitoneal verabreicht werden.

Wenn Etoposid im Rahmen einer Chemotherapie zum Einsatz gelangen soll, muss der Arzt die Notwendigkeit beziehungsweise den Nutzen dieses Arzneimittels und die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit den möglichen Nebenwirkungen gegeneinander abwägen. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind reversibel, sofern sie frühzeitig entdeckt werden. Bei starken Nebenwirkungen sollte die Arzneimitteldosis verringert oder das Arzneimittel ganz abgesetzt werden. In diesem Fall sind im Ermessen des Arztes geeignete Maßnahmen zu ergreifen. Bei der Wiederaufnahme der Etoposidtherapie ist Vorsicht geboten. Hierbei ist dem weiteren Bedarf für das Arzneimittel sowie dem möglichen erneuten Auftreten der Toxizität adäquat Rechnung zu tragen.

Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann ein erhöhtes Risiko einer Etoposidtoxizität vorhanden sein. Bei Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen sind aufgrund der Akkumulationsgefahr regelmäßige Nierenfunktionstests und Leberfunktionstests erforderlich.

Bakterielle Infektionen sind vor Beginn der Etoposid-Therapie zu behandeln. Große Vorsicht ist bei der Etoposidbehandlung von Patienten geboten, die unter einer Herpes-Zoster-Infektion leiden oder gelitten haben.

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid ist bei Männern und Frauen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie in den ersten sechs Monaten nach Ende der Behandlung unabdingbar. Eine genetische Beratung ist empfehlenswert, wenn der Patient / die Patientin nach dem Ende der Behandlung noch Kinder zeugen möchte. Da eine Behandlung mit Etoposid die Fertilität bei Männern beeinträchtigen kann, sollten Patienten, die sich eigene Kinder wünschen, eventuell die Möglichkeit einer Spermakonservierung in Betracht ziehen (siehe den Abschnitt über die „Schwangerschaft und Stillzeit“).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirkung von Etoposid bei Kindern und Jugendlichen sind nicht systematisch untersucht worden.

Etoposidlösung enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen kann ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber- und Nierenversagen, Lungenproblemen, Thrombozytopenie und Aszites auftreten, das auf ein injizierbares Vitamin E – Produkt zurückgeführt wurde, das Polysorbat 80 enthält.Dieses Produkt enthält außerdem 24% m/v Ethanol. Jede 5 ml - Ampulle enthält bis zu 1,2 g Alkohol und jede 25 ml - Ampulle enthält bis zu 6 g Alkohol. Ein gesundheitliches Risiko besteht bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Hirngeschädigten, Schwangeren und Kindern. Außerdem kann Alkohol die Wirkung anderer Arzneimittel verändern oder verstärken. Dieses Produkt enthält Benzylalkohol. Kann bei Säuglingen und Kleinkindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und weitere Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von Hochdosis-Ciclosporin (wobei der Ciclosporinspiegel im Serum 2000 ng/ml übersteigt) in Kombination mit oralem Etoposid kann den Etoposidspiegel im Serum (AUC) um 80% erhöhen. Dies geht mit einer Senkung der Gesamtkörper-Clearance in Bezug auf Etoposid um 38% im Vergleich zur alleinigen Etoposidgabe einher.

Die gleichzeitige Verabreichung von Cisplatin kann die Gesamtkörper-Clearance des Etoposids verringern.

Die gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin kann die Etoposid-Clearance erhöhen und die Wirkungskraft verringern.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin kann der INR-Wert ansteigen. Der INR-Wert sollte daher genau überwacht werden.

Gelangen Gelbfieberimpfstoffe zum Einsatz, erhöht sich dadurch das Risiko einer tödlichen systemischen Vakzinreaktion. Bei immunsupprimierten Patienten dürfen keine Lebendimpfstoffe zur Anwendung gelangen. (siehe den Abschnitt über “Gegenanzeigen”.)

Die vorherige oder gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die eine ähnliche Myelosuppressionswirkung haben wie Etoposid/Etoposidphosphat, wird voraussichtlich einen additiven oder synergetischen Effekt haben (siehe den Abschnitt über “Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Die in-vitro - Plasmaproteinbindung beträgt 97%. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Aspirin können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

In vorklinischen Versuchen wurden Kreuzresistenzen zwischen Anthrazyklinen und Etoposid beobachtet.

Das Auftreten einer akuten Leukämie, die mit oder ohne prä-leukämische Phase einhergehen kann, wurde bei Patienten beobachtet, die mit Etoposid und gleichzeitig auch mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln wie Bleomycin, Cisplatin, Ifosfamid beziehungsweise Methotrexat behandelt wurden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft und gebärfähige Frauen

Etoposid kann dem Fötus schaden, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Etoposid hat bei Mäusen und Ratten eine teratogene Wirkung gezeigt (siehe den Abschnitt über „vorklinische Sicherheitsdaten“). Über schwangere Frauen liegen allerdings keine adäquaten und gut kontrollierten
Studien vor. Gebärfähigen Frauen ist von einer Schwangerschaft abzuraten. Wenn diese Arzneimittel während einer Schwangerschaft zum Einsatz gelangen oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln schwanger wird, sollte sie auf die potenziellen Gefahren für den Fötus hingewiesen werden.

Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid ist bei Männern und Frauen eine wirksame Empfängnisverhütung während der Behandlung sowie in den ersten sechs Monaten nach Ende der Behandlung unabdingbar. Eine genetische Beratung ist empfehlenswert, wenn der Patient / die Patientin nach dem Ende der Behandlung noch Kinder zeugen möchte. Da eine Behandlung mit Etoposid die Fertilität bei Männern beeinträchtigen kann, sollten männliche Patienten eventuell die Möglichkeit einer Spermakonservierung in Betracht ziehen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob diese Arzneimittel in die Muttermilch abgegeben werden. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch abgegeben werden und aufgrund der möglichen Eposin-bedingten schweren Nebenwirkungen bei Säuglingen sollte unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter entschieden werden, ob man entweder mit dem Stillen aufhört oder aber das Arzneimittel absetzt.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien bezüglich der Auswirkungen von Etoposid auf die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen und die Bedienung von Maschinen vor. Patienten, die an Nebenwirkungen wie beispielsweise Erschöpfungszuständen und Somnolenz leiden, sollten keine Kraftfahrzeuge führen und keine Maschinen bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Den Häufigkeitsangaben zu den Nebenwirkungen wurden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

• Sehr häufig (>1/10)

• Häufig (>1/100, <1/10)

• Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

• Selten (>1/10.000, <1/1.000)

• Sehr selten (>1/10.000)

• nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Beschreibung einiger ausgewählter Nebenwirkungen

In den nachstehenden Textabschnitten wird die Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen – als durchschnittlicher Prozentsatz angegeben - aus Single Agent - Etoposidstudien hergeleitet.

Hämatologische Toxizität:

Über eine Myelosuppression mit tödlichem Ausgang nach der Verabreichung von Etoposid ist berichtet worden. Im der Mehrheit der Fälle ist die Myelosuppression dosislimitierend. Die vollständige Regeneration des Knochenmarks erfolgt im Allgemeinen biszum 20. Tag und es wurde auch keine kumulative Toxizität beobachtet.

Der Tiefstwert der Granulozyten und der Thrombozyten wird - je nach der Art der Verabreichung und dem Behandlungsregime - etwa 10 bis 14 Tage nach der Verabreichung von Etoposid oder Etoposidphosphat erreicht.Bei intravenöser Verabreichung werden die Tiefstwerte tendenziell früher erreicht als bei oraler Verabreichung.

Leukopenie und schwere Leukopenie (unter 1.000 Zellen/mm3) traten bei Etoposid/Etoposidphosphat in 60 - 91% beziehungsweise 7 - 17% aller Fälle auf. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (unter 50.000 Zellen/mm3) traten bei Etoposid/Etoposidphosphat in 28 - 41% beziehungsweise 4 - 20% aller Fälle auf. Auch Patienten mit Neutropenie, die mit Etoposid/Etoposidphosphat behandelt wurden, litten häufiger an Fieber und Infektionen.

Gastrointestinale Toxizität:

Die gastrointestinale Toxizität von Etoposid manifestiert sich im Wesentlichen durch Übelkeit und Erbrechen. Die Übelkeit und das Erbrechen lassen sich normalerweise durch eine antiemetische Therapie beheben. 31 - 43% aller Patienten, denen das Etoposid intravenös verabreicht wurde, zeigten diese Symptome. Anorexie wurde bei 10 - 13% aller Etoposid-Patienten beobachtet und 1 - 6% der Patienten, die intravenös mit Etoposid versorgt wurden, entwickelten eine Stomatitis.

Diarrhö wurde bei 1 - 13% dieser Patienten berichtet.

Alopezie:

Reversible Alopezie, manchmal bis hin zur vollständigen Haarlosigkeit, zeigte sich bei bis zu 66% aller Patienten mit einer Etoposid-Behandlung und bei 44% aller Patienten, die mit Etoposidphosphat behandelt wurden.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Hypotension:

Bei Patienten, die mit Etoposid behandelt wurden, trat eine vorübergehende Hypotension nach schneller intravenöser Verabreichung auf. Dies wurde weder auf eine kardiale Toxizität noch auf elektrokardiographische Änderungen zurückgeführt. Wenn eine Hypotension auftritt, spricht diese im Allgemeinen auf eine unterstützende Therapie nach Beenden der Etoposid-Infusionan. Wird die Infusion erneut begonnen, ist eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit zu wählen.

Eine verzögerte Hypotension wurde nicht beobachtet.

Hypertension:

Klinische Studien über Etoposid haben Hinweise auf hypertensive Episoden geliefert. Wenn bei Patienten, die Etoposid erhalten haben, eine klinisch signifikante Hypertension auftritt, sollte eine entsprechende unterstützende Therapie in die Wege geleitet werden.

Allergische Reaktionen:

Anaphylaktoide Reaktionen sind auch während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid aufgetreten. Der Einfluss der Konzentration beziehungsweise der Infusionsgeschwindigkeit auf das Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen ist nicht geklärt. Normalerweise normalisiert sich der Blutdruck innerhalb weniger Stunden nach Ende der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können bereits bei der ersten Etoposid-Dosis auftreten.

Im Zusammenhang mit Etoposid sind auch akute tödliche Reaktionen aufgrund von Bronchospasmus aufgetreten. Entsprechenden Berichten zufolge traten Gesichtsrötungen bei 2% aller Patienten auf und Hautausschläge bei 3% aller Patienten, die mit Etoposidphosphat behandelt worden waren.

Stoffwechselkomplikationen:

Im Anschluss an die Verwendung von Etoposid zusammen mit anderen chemotherapeutischen Arzneimitteln ist ein Tumorlyse-Syndrom (in manchen Fällen tödlich) aufgetreten.

4.9 Überdosis

Eine akute Überdosis verursacht die normalen Nebenwirkungen, insbesondere Leukopenie und Thrombopenie, jedoch in verstärkter Form.

Schwere Mukositis und erhöhte Werte für Serum-Bilirubin, SGOT und alkalische Phosphatase traten nach der Verabreichung hoher Etoposid-Dosen auf (innerhalb eines Zeitraums von drei Tagen wurden Gesamtdosen von 2,4 g/m²bis 3,5 g/m²intravenös verabreicht). Nach der Verabreichung von überhöhten Dosen (höher als die empfohlenen Dosen) traten metabolische Azidose und schwere Lebertoxizität auf.

Die Behandlung einer Knochenmarksdepression erfolgt symptomatisch, beispielsweise mit Antibiotika und Transfusionen.

Bei einer Überempfindlichkeit gegen Etoposid gelangen Antihistamine sowie intravenös verabreichte Kortikosteroide zum Einsatz.

Ein spezifisches Gegenmittel ist nicht verfügbar. Daher ist eine unterstützende symptomatische Behandlung indiziert und die Patienten sollten genauestens überwacht werden.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Klassifikation: Podophyllotoxinderivate (ATC: L01CB01)

Etoposid ist ein halbsynthetisches Derivatdes Podophyllotoxins, das zurBehandlung gewisserneoplastischer Erkrankungenverwendet wird.Die Podophyllotoxine sind Mitosehemmer; sie blockieren die mikrotubulären Strukturen. Etoposid hingegen hemmt die Zellzyklusprogression in einer prämitotischen Phase (späte S-Phase und G2-Phase).

Es beeinflusst die Nukleinsäuresynthese in keiner Weise.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Der Etoposidspiegel im Blut und in den Organen ist gering; die höchsten Werte treten in der Leber und den Nieren auf. Die Proteinbindung kann bis zu 98% betragen.

Bei intravenöser Verabreichung wird die Etoposid-Disposition am besten als Zweiphasenprozess mit einer anfänglichen Halbwertzeit von etwa anderthalb Stunden beschrieben. Nach der Verteilung liegt die Halbwertzeit bei etwa 40 Stunden. Die terminale Halbwertzeit beträgt 6-8 Stunden.

Nach einer einzelnen intravenösen Dosis wird das Etoposid nach 80 Stunden zu etwa 63% mit dem Urin und zu etwa 31% im Stuhl ausgeschieden.

Das Etoposid wird sowohl renal als auch nicht-renal ausgeschieden, d.h. durch Metabolisierung und biliäre Ausscheidung. Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung haben eine geringere Etoposid-Plasma-Clearance.

Bei Erwachsenen korreliert die Gesamtkörper-Clearance des Etoposids mit der Kreatinin-Clearance, dem Serum-Albuminspiegel und der nicht-renalen Clearance. Bei Kindern bedingt ein erhöhter Serum-ALT-Spiegel eine verringerte Gesamtkörper-Clearance des Arzneimittels. Wenn in der Vergangenheit bereits Cisplatin verwendet wurde, kann das die Gesamtkörper-Clearance von Etoposid herabsetzen.

5.3 Vorklinische Sicherheitsdaten

Etoposid zeigt in tierexperimentellen Studien (Ratte, Maus) nachweislich eine embryotoxische und teratogene Wirkung.

Zu Etoposid liegen aus in-vitro-und in-vivo-Untersuchungen positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor. Es ist zu erwarten, dass Etoposid auch beim Menschen mutagen wirkt.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Karzinogenität von Etoposid durchgeführt. Aufgrund der DNA-schädigenden Wirkung und seiner Mutagenität muss davon ausgegangen werden, dass Etoposid ein karzinogenes Potential besitzt.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Macrogol 300, Polysorbat 80, Benzylalkohol, Ethanol,Zitronensäure-Anhydrat.

6.2 Inkompatibilitäten

Bei Kunststoffgeräten aus Acryl- oder ABS-Polymeren wurden bei Verwendung von unverdünntem Eposin - 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Risse festgestellt. Nach der Verdünnung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung entsprechend den Anweisungen wurde diese Wirkung bei Etoposid nicht beobachtet.

6.3 Haltbarkeit

Unangebrochene Ampulle

3 Jahre.

Nach der Verdünnung

Die physikalisch-chemische Stabilität der verdünnten Lösung mit einer Konzentration von 0,2 mg/ml oder 0,4 mg/ml beträgt bei 15 – 25 °C 24 Stunden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen Lagerungszeit und Bedingungen vor Gebrauch in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten normalerweise nicht mehr als 12 Stunden bei 15 – 25 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Bei Temperaturen von unter 25 °C und lichtgeschützt lagern (die Ampullen im Umkarton aufbewahren). Nicht einfrieren.

Verdünnte Lösungen: siehe Abschnitt 6.3

Die verdünnte Lösung darf nicht im Kühlschrank (2 - 8 °C) gelagert werden, da dadurch der Feststoff ausfallen kann.

Lösungen, die Anzeichen von Ausfällungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Injektionsampulle enthält 100 mg (5 ml) Etoposid.

Jede Injektionsampulle enthält 500 mg (25 ml) Etoposid.

Eine Verpackung enthält eine Ampulle oder 10 Ampullen Eposin.

6.6 Hinweise für den Umgang / die Handhabung

Eposin darf nicht unverdünnt angewendet werden! Es muss vor der Anwendung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Dextroselösung verdünnt werden. Lösungen, die Anzeichen von Ausfällungen aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.

Bei der Beseitigung von Abfällen sowie für Informationen zur Sicherheit sind die Richtlinien zur sicheren Handhabung antineoplastischer Arzneimittel zu befolgen. Jeglicher Kontakt mit der Flüssigkeit ist zu vermeiden. Beim Ansetzen und bei der Rekonstitution ist ein streng aseptisches Arbeitsverfahren anzuwenden. Zur Sicherheit sind Schutzhandschuhe, eine Gesichtsmaske, eine Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Der Einsatz eines LAF (laminar-air flow) wird empfohlen.

Während der Anwendung sind Handschuhe zu tragen. Bei der Entsorgung ist die zytotoxische Wirkung dieser Substanz zu beachten.

Wenn Etoposid mit der Haut, den Schleimhäuten oder den Augen in Kontakt kommt, ist sofort mit reichlich Wasser zu spülen. Zur Reinigung der Haut kann Seife verwendet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmachemie B.V.

Postfach 552

2003 RN Haarlem

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Registriert in den Niederlanden unter der Nummer RVG 16307.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Dezember 1996

10. DATUM DER LETZTEN ÜBERARBEITUNG DES TEXTES

Januar 2013

1012.14v.RR