Etopophos 1000 Mg

Document: 04.06.2014 Gebrauchsinformation (deutsch) change

Gebrauchsinformation und Fachinformation

ETOPOPHOS 1000 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Wirkstoff: Etoposidphosphat

ZUSAMMENSETZUNG

Arzneilich wirksamer Bestandteil:

1 Durchstechflasche mit 4.463 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1.136 mg Etoposidphosphat (entsprechend 1.000 mg Etoposid)

Sonstige Bestandteile:

Natriumcitrat, Dextran 40

DARREICHUNGSFORM UND INHALT

1 Durchstechflasche mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung 10 Durchstechflaschen mit Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

STOFF- ODER INDIKATIONSGRUPPE

Antineoplastisch wirksames Podophyllotoxin-Derivat (Antitumormittel)

PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Arnulfstraße 29

80636 München

Tel.: 089 / 121 42-0

Fax: 089 / 121 42-392

Postanschrift: 80632 München

Medical Information Telefon: 0800 0752002 E-Mail: medwiss.info@bms.com

Hersteller

Corden Pharma Latina Via del Murillo km 2,800 04013 Sermoneta (LT)

Italien

ANWENDUNGSGEBIETE

ETOPOPHOS 1000 mg ist in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln bei der Behandlung folgender bösartiger Neubildungen angezeigt:

- Kleinzelliges Bronchialkarzinom;

- Palliative Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index > 80 %);

- Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen von Standardtherapien (nicht vollständiges Ansprechen auf bzw. Wiederauftreten nach Standardtherapien);

- Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad;

- Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter;

- Reinduktionstherapie nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien bei akuter myeloischer Leukämie im Erwachsenenalter;

- Hodentumoren;

- Chorionkarzinom der Frau mit mittlerem oder hohem Risiko nach dem Prognoseschema der WHO. In der Monotherapie ist ETOPOPHOS 1000 mg bei der palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von Platin-haltigen Standardtherapien angezeigt.

GEGENANZEIGEN

ETOPOPHOS 1000 mg ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Etoposidphosphat bzw. Etoposid, Podophyllotoxin, Podophyllotoxin-Derivate, Dextran und andere Bestandteile des Arzneimittels sowie bei schweren Leber- und/oder Nierenschäden.

ETOPOPHOS 1000 mg darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrathekal verabreicht werden.

Relative Gegenanzeigen: Herzinfarktgefahr, verringerte Knochenmarkreserve.

Therapiekurse mit ETOPOPHOS 1000 mg sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden. Bei gestörter Funktion von Leber oder Nieren sollte nur dann mit ETOPOPHOS 1000 mg behandelt werden, wenn die Störung auf das Grundleiden zurückzuführen ist.

Außerdem sollten Therapiekurse mit Etoposidphosphat nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.

Kommt es in Folge der antineoplastischen Therapie zu einer Neutropenie (< 500 Zellen/pl), Leukopenie (< 1.000/pl) und/oder Thrombopenie (< 50.000/pl), sollte die Behandlung mit Etoposidphosphat unterbrochen und erst nach Erholung des Blutbildes (Neutrophile > 2.000/pl, Leukozyten > 4.000/pl, Thrombozyten > 100.000/pl) fortgeführt werden. Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet.

Es liegen keine Erfahrungen in der Behandlung von Patienten mit verminderter Aktivität der alkalischen Phosphatase vor, jedoch ist eine verminderte Wirksamkeit von Etoposidphosphat bei diesen Patienten nicht auszuschließen. Anstelle von Etoposidphosphat sollte die Anwendung von Etoposid erwogen werden.

Bei Patienten mit niedrigen Serumalbumin-Werten kann das Risiko von Etoposid-assoziierten Nebenwirkungen erhöht sein.

Patienten, die mit Etoposid behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden.

ANWENDUNG IN SCHWANGERSCHAFT UND STILLZEIT

ETOPOPHOS 1000 mg kann Erbgut schädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. ETOPOPHOS 1000 mg sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen (siehe auch Abschnitt "Reproduktionstoxizität").

Während der Behandlung mit ETOPOPHOS 1000 mg darf nicht gestillt werden, da nicht bekannt ist, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt.

Anwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ETOPOPHOS 1000 mg ist bei Kindern nicht systematisch untersucht worden.

VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE ANWENDUNG

Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskurs sollten das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden.

ETOPOPHOS 1000 mg kann Erbgut schädigend wirken. Männern, die mit ETOPOPHOS 1000 mg behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit ETOPOPHOS 1000 mg über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen sollten während der Behandlung nicht schwanger werden.

Wegen der Möglichkeit von anaphylaktoiden Reaktionen, die schon bei der initialen Dosis während oder direkt nach der Infusion auftreten können, sollten die Patienten während der Verabreichung von ETOPOPHOS 1000 mg unter sorgfältiger Beobachtung gehalten werden. Bei einem Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Infusion sofort abzusetzen und Sympathomimetika, Corticosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen.

Neben Überempfindlichkeitsreaktionen auf Etoposid (Häufigkeit 0,7 - 2 %) ist auch eine Verursachung solcher Reaktionen durch Dextran möglich (Häufigkeit ohne Hapten-Prophylaxe laut Literatur ca. 0,2 - 1 %, schwerwiegende Dextran-induzierte anaphylaktoide Reaktionen ca.

0,1 - 0,2 %). Um das Auftreten von schwerwiegenden Dextran-induzierten anaphylaktoiden Reaktionen zu verhindern, wird beim Einsatz von Dextran als Plasmaexpander in der Literatur die Vorinjektion von monovalenten Haptenen (Dextran 1) empfohlen.

Beim Umgang mit ETOPOPHOS 1000 mg sollten - wie bei allen zytotoxisch wirksamen Substanzen -entsprechende Vorsichtsmaßnahmen beachtet werden. Das Merkblatt "Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.

ETOPOPHOS 1000 mg sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind.

Die Aktivität der alkalischen Phosphatase sollte in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit ETOPOPHOS 1000 mg behandelt werden.

Während der Infusion von ETOPOPHOS 1000 mg können Reaktionen am Verabreichungsort auftreten. Wegen des Risikos der Extravasation wird empfohlen, den Verabreichungsort genau auf eventuelle Infiltration während der Infusion hin zu beobachten. Zurzeit gibt es keine spezielle Behandlung der Reaktionen durch Extravasation.

Ein Tumor-Lyse-Syndrom (gelegentlich tödlich) wurde mit der Verabreichung von Etoposid im Zusammenhang mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Eine engmaschige Überwachung von Patienten hinsichtlich der Erkennung von Frühzeichen eines Tumor-Lyse-Syndroms ist daher notwendig. Dies betrifft insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie einer großen Chemotherapiesensitiven Tumormasse und einer renalen Insuffizienz. Eine adäquate Präventionstherapie sollte also bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Ausbildung eines Tumor-Lyse-Syndroms in Betracht gezogen werden.

Hinweis für Verkehrsteilnehmer und für die Bedienung von Maschinen:

Bei der Behandlung mit ETOPOPHOS 1000 mg kann es zu Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen.

ETOPOPHOS 1000 mg enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Infusion, d.h. es ist nahezu "Natriumfrei".

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN MITTELN

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von ETOPOPHOS 1000 mg zusammen mit Substanzen, die die Phosphatase-Aktivität hemmen (z.B. Calcitonin, Calcitriol, Edetinsäure und deren Salze, Etidronsäure und deren Salze, Isofluran, Levamisol). Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel mit Etoposidphosphat ist eine verminderte Wirksamkeit von Etoposidphosphat nicht auszuschließen. Anstelle von Etoposidphosphat sollte die Anwendung von Etoposid erwogen werden.

Gleichzeitige Gabe von Phenytoin kann die Ausscheidung von Etoposid verstärken und zu einer verminderten Wirksamkeit führen.

Hinweise zu Etoposid:

Da Etoposidphosphat nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig in Etoposid umgewandelt wird, sollten auch die folgenden Angaben für die Anwendung von Etoposid beachtet werden.

Etoposid kann Cumarine (Warfarin) aus ihrer Plasmaproteinbindung verdrängen und damit die antikoagulative Wirkung verstärken (Einzelfallberichte).

Für Etoposid ist bekannt, dass durch eine zusätzliche Verabreichung von Knochenmark hemmend wirkenden Substanzen - wie z.B. N-Lost, Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-FU, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin u.a. - die Wirkung von Etoposid und/oder der zusätzlich verordneten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärkt werden kann.

Für Etoposid beträgt in vitro die Plasmaproteinbindung 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen.

Zwischen Anthracyclinen und Etoposid wurden experimentell gesicherte Kreuzresistenzen beobachtet.

Die gleichzeitige Gabe von oralem Etoposid und hoch dosiertem Ciclosporin (in Konzentrationen > 2.000 ng/ml) erhöht den Etoposid-Gehalt (AUC) um 80 % und vermindert die Gesamt-Clearance von Etoposid um 38 %.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Etoposid und Cisplatin ist die Gesamt-Clearance von Etoposid herab gesetzt. Bei Kindern kann dies zu einem Anstieg der ALT (SGPT)-Serumwerte führen.

WICHTIGSTE INKOMPATIBILITÄTEN (CHEMISCHE UNVERTRÄGLICHKEITEN)

ETOPOPHOS 1000 mg darf bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

ETOPOPHOS 1000 mg darf nicht mit gepufferten Lösungen mit einem pH > 8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

WARNHINWEISE

Keine.

DOSIERUNGSANLEITUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG

Dosierung

Erwachsene und Kinder erhalten ETOPOPHOS 1000 mg im Bereich folgender Dosierungen:

- Täglich 56,8 - 113,6 mg Etoposidphosphat/m² Körperoberfläche (entsprechend 50 - 100 mg Etoposid/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1 bis 5; oder

- 136,2 - 170,4 mg Etoposidphosphat/m² Körperoberfläche (entsprechend 120 - 150 mg Etoposid/m²Körperoberfläche) an den Tagen 1, 3 und 5.

Das Therapieintervall beträgt in Abhängigkeit von der Erholung der hämatologischen Parameter (Leukozyten, Thrombozyten) 3 - 4 Wochen (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen").

Die auf die initiale Dosis folgenden Dosen sollten bei einer Neutrophilenzahl unter 500 Zellen /mm³an mehr als 5 Tagen angepasst werden. Ebenso sollte die Dosis bei Fieber und Infektionen angepasst werden, sowie bei einer Thrombozytenzahl von unter 25.000 Zellen/mm³, die nicht erkrankungsbedingt ist. Weiterhin sollten die Folgedosen angepasst werden, wenn Grad 3-4-Toxizitäten auftreten oder die Kreatinin-Ausscheidung über die Nieren unter 50 ml/min beträgt. Bei einer verminderten Ausscheidung von Kreatinin von 15-50 ml/min wird eine Reduktion der Dosis um 25 % empfohlen.

Die exakte Dosierung von Etoposidphosphat in Kombination mit anderen Zytostatika ist entsprechend der Dosierungsempfehlungen der in der Behandlung der jeweiligen Erkrankung bewährten Therapieprotokolle zu wählen. Es wird darauf hingewiesen, dass in Therapieprotokollen im Allgemeinen die Dosierung von Etoposid angegeben wird. 50 mg Etoposid entsprechen 56,8 mg Etoposidphosphat.

Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer Polychemotherapie eingesetzten Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind zu berücksichtigen; gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposidphosphat anzupassen.

ART DER ANWENDUNG

Hinweis:

ETOPOPHOS 1000 mg ist für die zentrale Zytostatikaherstellung durch pharmazeutisches Personal zur Anwendung im o.a. Dosierungsbereich bestimmt. Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Etoposidphosphat in höheren als in der Dosierungsanleitung angegebenen Dosierungen (insbesondere sog. Hochdosis-Therapien) ist nicht belegt und muss gegenwärtig auf die Anwendung im Rahmen von klinischen Studien beschränkt bleiben.

ETOPOPHOS 1000 mg wird als langsame intravenöse Infusion angewendet. ETOPOPHOS 1000 mg DARF NICHT ALS SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION GEGEBEN WERDEN.

Nach vorgeschriebener Auflösung kann ETOPOPHOS 1000 mg in Abhängigkeit von der Verdünnung und dem zu verabreichenden Volumen sowie der Toleranz durch den Patienten über 30 Minuten bis 2 Stunden intravenös infundiert werden.

Andere Anwendungen sind zu vermeiden. Vor der Infusion soll die Venengängigkeit durch Verabreichung von 5 - 10 ml physiologischer Kochsalzlösung geprüft werden, um eine extravasale Verabreichung von Etoposidphosphat zu vermeiden.

Zubereitung der Infusionslösung:

ETOPOPHOS 1000 mg ist für die zentrale Zytostatikaherstellung durch pharmazeutisches Personal bestimmt. Alle Arbeitsvorgänge sind unter Laminar-Air-Flow-Bedingungen vorzunehmen. Die Zubereitung der Lösungen sollte unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Der Stopfen der Durchstechflasche sollte nur einmal durchstochen werden unter Verwendung eines sterilen Überleitungsbestecks oder eines anderen Hilfsmittels für die Entnahme. Sofern Spikes für die Entnahme verwendet werden, sollen diese mit einem Partikelfilter versehen sein oder es muss durch andere Maßnahmen (z.B. Inline-Filter) sichergestellt werden, dass nur partikelfreie Lösungen verwendet werden.

Der Inhalt einer Durchstechflasche mit ETOPOPHOS 1000 mg ist mit 100 ml Wasser für Injektionszwecke, 5 %-iger Glucoselösung oder 0,9 %-iger Natriumchloridlösung aufzulösen bis zu einer Konzentration von 11,4 mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 10 mg/ml Etoposid). Die so zubereitete Stammlösung kann ohne weitere Verdünnung verabreicht werden oder bis zu einer Konzentration von 0,114 mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 0,1 mg/ml Etoposid) mit 5 %-iger Glucoselösung oder 0,9 %-iger Natriumchloridlösung weiter verdünnt werden.

Die Stammlösung sollte unter aseptischen Bedingungen gemäß der ärztlichen Verordnung entnommen und in die Infusionsflaschen bzw. Spritzen für die einzelnen Patienten eingebracht werden. Dabei sollte eine maßgenaue Entnahme gewährleistet sein. Die Stammlösung sollte so schnell wie möglich verbraucht werden. Sie kann bei kontrollierter Raumtemperatur von 15 - 30 °C unter Laminar-Air-Flow-Bedingungen maximal 24 Stunden aufbewahrt werden, bei Temperaturen von +2 - 8 °C (Kühlschrank) ist sie bis zu 7 Tage chemisch-physikalisch stabil. Danach sollten eventuelle Reste verworfen werden.

Nach vorgeschriebener Auflösung und/oder Verdünnung sind Etoposidphosphat-Lösungen sofort zu verabreichen. Bei Aufbewahrung in Glas- oder Plastikbehältnissen sind die Lösungen bei Temperaturen von 15 - 30 °C bis zu 24 Stunden, bei Temperaturen von +2 - 8 °C (Kühlschrank) bis zu 7 Tage chemisch-physikalisch stabil.

Nur klare Lösungen verwenden. Trübe oder verfärbte Lösungen sind zu verwerfen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Therapie bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewandten Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte ETOPOPHOS 1000 mg abgesetzt werden.

Die Anwendung von ETOPOPHOS 1000 mg erfolgt in so genannten Therapiekursen. Zwischen dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten eines neuen Therapiekurses sollten je nach Therapieschema behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild wieder erholt hat (siehe Abschnitt "Gegenanzeigen").

ÜBERDOSIERUNG UND ANDERE ANWENDUNGSFEHLER Symptome einer Intoxikation

Die folgenden Angaben beziehen sich auf die bereits vorliegenden Erkenntnisse für Etoposid. Gesamtdosen von 2,4 - 3,5 g Etoposid/m2 Körperoberfläche, die über 3 Tage verteilt i.v. verabreicht wurden, haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt.

Metabolische Azidose und schwerwiegende Lebertoxizität wurden bei Patienten beobachtet, die höhere Etoposid-Dosen i.v. erhalten hatten als empfohlen.

Therapie von Intoxikationen und Nebenwirkungen

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Knochenmarksuppression:

Wirksame Substanzen zum Schutz des Knochenmarks sind nicht bekannt. Eine Knochenmarktransplantation könnte eine wirksame Maßnahme sein. Die symptomatische Therapie sollte Transfusion der fehlenden Blutbestandteile sowie Infektionsprophylaxe und -therapie umfassen.

Übelkeit, Erbrechen:

Diese Nebenwirkungen können durch Antiemetika kontrolliert werden.

Allergische Reaktionen:

Etoposidphosphat absetzen, Gabe von Corticosteroiden, Sympathomimetika, Antihistaminika, evtl. Plasmaexpander.

Bronchospasmen:

Gabe von Aminophyllin, Corticosteroiden.

Hypotonie:

Etoposidphosphat absetzen, evtl. Volumen-Auffüllung oder andere den Kreislauf unterstützende Maßnahmen; bei erneuter Verabreichung langsam infundieren.

Anstieg von Harnsäure im Blut:

Kann mit Allopurinol behandelt werden.

NEBENWIRKUNGEN

Etoposidphosphat:

Die folgenden Zahlenangaben stützen sich auf Erfahrungen bei Patienten mit verschiedenen malignen Erkrankungen, die Etoposidphosphat entweder an 5 aufeinander folgenden Tagen oder an den Tagen 1, 3 und 5 erhalten haben. Die schwer vorbehandelten Patienten hatten pro Therapiekurs kumulative Etoposidphosphat-Dosen von 125 - 625 mg/m² Körperoberfläche erhalten.

Die wichtigste und dosislimitierende Nebenwirkung von Etoposidphosphat ist die reversible Myelosuppression, deren Schweregrad dosisabhängig ist:

- Leukopenie (< 4.000 Leukozyten/pl) trat bei60-91 % der Patienten, eine schwere Leukopenie (< 1.000 Leukozyten/pl) bei 7-17 % der Patienten auf.

- Neutropenie (< 2.000 Zellen/pl) trat bei 81 % der Patienten auf und war bei 27 % schwer (< 500 Zellen/pl).

- Bei 28-41 % der Patienten trat eine Thrombozytopenie (< 100.000 Thrombozyten/pl) auf, die bei 4-20 % der Patienten schwer (< 50.000 Thrombozyten/pl) war.

- Eine Anämie (Hb < 11,0 g/dl) zeigte sich bei 84 % der Patienten, eine schwere Anämie (Hb < 6,5 g/dl) bei 2 % der Patienten.

Der Tiefstwert der Leukozyten und Thrombozyten wird nach 10 - 14 Tagen erreicht. In der Regel erholt sich das Knochenmark innerhalb von 20 Tagen. Die Etoposid-Wirkung auf das Knochenmark ist nicht kumulativ.

Eine schwerwiegende Knochenmarkhemmung kann Fieber, Infektionen oder Blutungen nach sich ziehen. Als Folge einer Myelosuppression nach Etoposid-Gabe sind Todesfälle aufgetreten.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Häufig (>1/100, <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Selten (>1/10.000, <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000, auch Einzelfälle)

Unbekannt: seit Markteinführung berichtet

Infektionen und parasitäre Erkrankungen:	Häufig:	Schwere Infektionen (z.B. Pneumonie, Sepsis)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:	Sehr häufig Häufig:	Reversible dosisabhängige Myelosuppression*, schwere Leukopenie, schwere Neutropenie, schwere Thrombozytopenie, Anämie. schwere Anämie.
Herz - und Gefäßerkrankungen:	Häufig:	Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Hypertonie, Hypotonie²
Erkrankungen des	Häufig	Überempfindlichkeitsreaktionen wie Schüttelfrost, Fieber,

Immunsystems	Selten:	Tachykardie, Bronchospasmus⁴, Dyspnoe, Schwitzen, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Blutdruckanstieg bzw. -abfall, Bewusstlosigkeit oder Hautrötungen¹. Anaphylaktische Reaktionen**
Erkrankungen des Nervensystems:	Gelegentlich: Selten: Sehr selten:	zentralnervöse Störungen: Benommenheit, Verwirrtheit, Somnolenz, Hyperkinesie, Akinesie; vorübergehender, zentral bedingter Sehverlust und Optikusneuritis³, periphere Neuropathie, Krampfanfälle***
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:	Häufig: Gelegentlich:	vorübergehende Dyspnoe. interstitielle Pneumonie/Lungenfibrose, Hämoptyse.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:	Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich:	Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Mukositis, Verstopfung, Durchfall. Obstipation, Bauchschmerzen, Geschmacksstörungen, schwerwiegende Mukositis. Schluckbeschwerden.
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig:	Hepatotoxizität
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:	Sehr häufig: Gelegentlich: sehr selten:	reversible Alopezie, manchmal mit Verlust der gesamten Körperbehaarung. Pruritus, Petechien und Blutungen, Hautrötungen, Hautausschlag, Verfärbung der Haut (Pigmentierung). entzündliche, juckende Hautrötung und Dermatitis im Bestrahlungsfeld nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid; Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse⁴
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:	Sehr häufig: Häufig: Gelegentlich: Unbekannt :	Schwäche, Unwohlsein, Schüttelfrost, Fieber. Schwindel, Kopfschmerzen, Venenentzündung (Phlebitis) im Bereich der Injektionsstelle. Brustschmerzen. Lokale Toxizität wurde nach Extravasation⁵ von ETOPOPHOS 100 mg beobachtet. Infiltration von ETOPOPHOS 100 mg kann zu Schwellungen, Schmerzen, Erythema, Brennen und Hautnekrose führen.
Untersuchungen und Laborwerte:	Häufig: Gelegentlich:	starke Erhöhung (> 5-facher oberer Normwert) der AST (SGOT), der alkalischen Phosphatase oder des Bilirubins. starke Erhöhung der Harnsäurewerte in Folge eines raschen Kernzerfalls, der durch Gabe von Allopurinol behandelt werden kann. Dies ist besonders bei Patienten mit Gicht in der Krankenvorgeschichte zu berücksichtigen.

* Myelosuppression mit letalem Ausgang wurde berichtet.

** Anaphylaktische Reaktionen können tödlich sein.

*** manchmal mit allergischen Reaktionen verbunden.

¹: Diese Reaktionen normalisierten sich meist nach Absetzen der Infusion und Einleitung entsprechender Behandlungsmaßnahmen (Adrenalin, Antihistaminika, Glucocorticoide, Plasmaexpander); jedoch sind Todesfälle aufgetreten. Der Blutdruck normalisierte sich meist innerhalb weniger Stunden nach Absetzen der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können während oder unmittelbar nach der ersten i.v. Verabreichung von Etoposidphosphat auftreten. Sie können sich äußern als Gesichts- oder Zungenödem, Husten, Schwitzen, Zyanose, Enge im Rachen, Laryngospasmus, Rückenschmerzen, Bewusstlosigkeit. Über Apnoe wurde berichtet, ebenso über Hautrötung, Urtikaria und/oder Juckreiz. Bei experimentell erhöhter Dosierung wurde über generalisierten juckenden erythematösen makulopapulösen Ausschlag, als Zeichen einer Perivaskulitis, berichtet.

²: Insbesondere bei zu schneller intravenöser Infusion. Bei klinisch relevanter Hyper- oder Hypotonie sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitt "Therapie von Intoxikationen und Nebenwirkungen").

³: Nicht eindeutig auf das Arzneimittel zurückführbar.

⁴: Auch mit letalem Ausgang.

⁵: Nach Markteinführung wurde von diesen Komplikationen im Zusammenhang mit Extravasationen berichtet.

Etoposid:

Da Etoposidphosphat nach i.v. Gabe im Plasma schnell und vollständig in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt wird, sind die im Folgenden aufgeführten, für Etoposid zusätzlich beobachteten Nebenwirkungen auch bei Etoposidphosphat zu erwarten.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) :

Gelegentlich wurde über das Auftreten einer akuten Leukämie (mit oder ohne präleukämische Phase) als Spätfolge nach einer Behandlung mit Etoposid, insbesondere in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln, berichtet. Das Risiko sekundärer Leukämie bei Patienten mit Keimzelltumoren nach der Behandlung mit Etoposid liegt bei etwa 1 %. Diese Leukämie zeichnet sich durch eine relativ kurze Latenzzeit (im Durchschnitt 32 Monate), einen monozytischen oder myelomonozytären FAB-Untertyp, Chromosomenabnormitäten bei 11q23 in etwa 50 % der Fälle, und gutes Ansprechen auf Chemotherapie aus. Eine gesamte kumulative Dosis (Etoposid > 2 g/m²) geht mit erhöhtem Risiko einher.

selten: Tumor-Lyse-Syndrom (gelegentlich tödlich) (siehe Abschnitt "Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung").

Erkrankungen des Immunsystems:

Anaphylaktoide Reaktionen mit Apnoe (mit spontan wieder einsetzender Atmung nach Absetzen der Infusion) und Blutdruckanstieg wurden beobachtet. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion.

Bei Kindern, die Infusionen mit höherer Konzentration als empfohlen erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen häufiger (> 2 %) beobachtet.

Es ist nicht erwiesen, dass die Konzentration oder Infusionsdauer eine Rolle spielt.

Erkrankungen des Nervensystems:

häufig: Periphere Nervenerkrankungen, die möglicherweise durch eine Kombination mit Vincristinsulfat verschlimmert werden können; zentralnervöse Nebenwirkungen (Ermüdung, Schläfrigkeit).

Herz- und Gefäßerkrankungen:

sehr selten: Herzrhythmusstörungen, Herzinfarkt; der Zusammenhang mit Etoposid ist jedoch nicht erwiesen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

häufig: Entzündung der Mundschleimhaut (sie bedarf einer besonderen Mundhygiene), Mukositis, Ösophagitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

häufig: Irritationen des Weichteilgewebes sowie Entzündungen nach Extravasation (allgemeine Ulzerationen wurden nicht beobachtet).

Hinweis für Patienten:

Meldung von Nebenwirkungen

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt, Apotheker oder das medizinische Fachpersonal. Dies gilt auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt dem BfArM anzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de). Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.

HINWEISE UND ANGABEN ZUR HALTBARKEIT

Dieses Arzneimittel darf nach dem auf der Faltschachtel und auf dem Flaschenetikett angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwendet werden.

Die Dauer der Haltbarkeit des Pulvers zur Herstellung einer Infusionslösung beträgt 24 Monate bei Aufbewahrung im Kühlschrank (+2 - 8 °C).

Vor Licht geschützt im Umkarton aufbewahren.

Zur Haltbarkeit der zubereiteten Lösung siehe Abschnitt "Art der Anwendung".

Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung nicht verwendeter Arzneimittel

Nicht verwendete oder angebrochene Durchstechflaschen und nicht verwendete Infusionslösungen sind nach den örtlichen behördlichen Vorschriften zu entsorgen.

STAND DER INFORMATION März 2014

ZUSÄTZLICHE INFORMATIONEN FÜR FACHKREISE

VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT

Verschreibungspflichtig.

PHARMAKOLOGISCHE UND TOXIKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN, PHARMAKOKINETIK, BIOVERFÜGBARKEIT, SOWEIT DIESE ANGABEN FÜR DIE THERAPEUTISCHE VERWENDUNG ERFORDERLICH SIND

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Podophyllotoxin-Derivate ATC-Code: L01CB01

Etoposidphosphat wird in vivo schnell und vollständig durch Dephosphorylierung in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt. Da Etoposidphosphat und Etoposid bioäquivalent sind, können die folgenden Aussagen Etoposid betreffend auf Etoposidphosphat übertragen werden:

Etoposid wirkt antineoplastisch und zytozid. Seine zytozide Wirkung beruht auf DNS-Einzel- und -Doppelstrangbrüchen durch Interaktionen mit dem DNS-Reparaturenzym Topoisomerase II und/oder intrazellulärer Bildung freier Radikale. Etoposid wirkt Zellzyklusphasen-sensitiv und in hohen Konzentrationen auch auf ruhende Zellen zytozid.

TOXIKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Hinweis:

In Untersuchungen an Nagern und Hunden zeigte Etoposidphosphat gleichartige toxikologische Eigenschaften wie Etoposid.

Akute und subchronische Toxizität

Untersuchungen zur akuten Toxizität wurden nach i.v. Einzelgabe an Mäusen, Ratten und Hunden durchgeführt. Bei Mäusen lag die LD₅₀ bei 441,3 mg/m², die minimal toxische Dosis betrug bei Ratten 36,9 mg/m² und bei Hunden 19,6 mg/m².

Bei Untersuchungen an Nagern (Ratten und Mäusen) zur Einmal- und Mehrfachgabe bis zu einem Monat zeigte sich eine Knochenmarkdepression, Lymphozyten-Verminderung, periphere Nervendegeneration, Enteropathie, Atrophie von Hoden, Prostata und Samenbläschen und akute

Lungenentzündung. Mit Ausnahme der verzögert auftretenden neurologischen und testikulären Veränderungen waren alle Erscheinungen reversibel.

Im Rahmen von Untersuchungen an Hunden nach Einmal- und kurzfristiger Mehrfachgabe wurden folgende Veränderungen gesehen, die mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebracht wurden: toxische Enteropathie, Knochenmarkdepression und/oder Verarmung an Lymphozyten. Alle mit dem Arzneimittel in Zusammenhang gebrachten klinischen und anatomisch-pathologischen Veränderungen waren reversibel.

Mutagenität/Kanzerogenität

Obwohl Etoposidphosphat sowohl im Ames/Salmonella-typhimurium-Test als auch im E.-coli-Mutationstest keine mutagenen Eigenschaften zeigte, wirkte Etoposidphosphat im Ames-Revers-Mutationstest in Salmonella typhimurium mutagen, wenn mit alkalischer Phosphatase inkubiert wurde. Dieses Enzym wandelt Etoposidphosphat in Etoposid um.

Etoposid wirkt in Säugetierzellen mutagen. Für Etoposidphosphat sind vergleichbare mutagene Eigenschaften zu erwarten.

Die kanzerogenen Eigenschaften von Etoposidphosphat sind nicht untersucht worden. Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften ist anzunehmen, dass Etoposidphosphat kanzerogen wirkt.

Reproduktionstoxizität

Für Etoposid konnte gezeigt werden, dass es in Mäusen und Ratten teratogen und embryotoxisch wirkt. Daher ist anzunehmen, dass Etoposidphosphat vergleichbare Effekte zeigt.

Männliche Ratten und Mäuse zeigten Testisatrophie und Spermatogenesestörungen nach einmaliger und mehrmaliger Gabe von Etoposidphosphat.

Bei Frauen, die wegen trophoblastischer Tumoren mit Etoposid behandelt wurden, sind zum Teil irreversible Ovardysfunktionen beschrieben worden.

Lokale Verträglichkeit

In einer Untersuchung zur lokalen Verträglichkeit nach Einmalgabe erfolgte die Verabreichung entweder intravenös, intraarteriell oder paravenös in einer Dosierung von 20 mg/ml (als Etoposid-Äquivalent); dies entspricht der höchsten verabreichten klinischen Dosis. Etoposidphosphat führte zu einer vorübergehenden und im Allgemeinen gering bis mäßig ausgeprägten lokalen Irritation.

PHARMAKOKINETIK

Nach intravenöser Applikation wird Etoposidphosphat im Plasma schnell und vollständig in die aktive Substanz Etoposid umgewandelt.

In zwei randomisierten Crossover-Studien an Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen wurden die pharmakokinetischen Parameter AUC und C_max von Etoposid nach intravenöser Infusion mit denen von Etoposidphosphat in äquimolarer Dosierung verglichen. In der ersten Studie mit 41 auswertbaren Patienten betrugen nach jeweils 3,5-stündiger Infusion die mittleren AUC-Werte (± SD) 168,3 ± 48,2 ^g/h*ml und 156,7 ± 43,4 ^g/h*ml für eine äquimolare Dosis von jeweils 150 mg/m² Etoposidphosphat und Etoposid. Die entsprechenden C_max-Werte waren 20,0 ± 3,7 ^g/ml für Etoposidphosphat und 19,6 ± 4,2 ^g/ml für Etoposid. Die Bioäquivalenz der beiden Substanzen ergibt sich aus den ermittelten Bioverfügbarkeiten von Etoposid aus Etoposidphosphat im Vergleich zu Etoposid mit 107 % (90 %-Konfidenzintervall 105 - 110 %) für die AUC und mit 103 % (90 %-Konfidenzintervall 99 - 106 %) für C_max.

In einer zweiten Studie wurden 29 auswertbare Patienten mit einer äquimolaren Dosis von 90, 100 und 110 mg/m2 Etoposidphosphat und Etoposid in einer 60-minütigen Kurzzeitinfusion behandelt. Die mittleren, auf 100 mg/m2 normalisierten Werte, für die AUC (± SD) betrugen 96,1 ± 22,6 ^g/h*ml und 86,5 ± 25,8 ^g/h*ml. Als entsprechende C_max-Werte (± SD) ergaben sich ebenfalls nach Normierung auf 100 mg/m2 20,1 ± 4,1 ^g/ml und 19,0 ± 5,1 ^g/ml für Etoposidphosphat und Etoposid. Die Bioäquivalenz ergibt sich aus dem Vergleich der Bioverfügbarkeiten von Etoposid aus Etoposidphosphat im Vergleich zu Etoposid mit 113 % (90 %-Konfidenzintervall 107 - 119 %) für die AUC und mit 107 % (90 %-Konfidenzintervall 101 - 113 %) für C_max. Zusätzlich fanden sich in der letzten Studie keine signifikanten Unterschiede der pharmakodynamischen Parameter (hämatologische Toxizität) nach Behandlung mit Etoposidphosphat und Etoposid. Nach der Gabe von Etoposidphosphat waren die mittleren Nadirwerte (als prozentuale Abnahme vom Ausgangswert ± SD) für die Leukozyten 67,3 ± 14,2 %, für die Granulozyten 81,0 ± 16,5 %, für den Hämoglobinwert 21,4 ± 9,9 % und für die Thrombozyten 44,1 ± 20,7 %. Die entsprechenden Werte für Etoposid sind für die Leukozyten 67,2 ± 17,0 %, für die Granulozyten 84,1 ± 14,6 %, für den Hämoglobinwert 22,6 ± 9,8 % und für die Thrombozyten 46,4 ± 21,9 %.

Da Etoposidphosphat und Etoposid bioäquivalent sind, können die folgenden Aussagen Etoposid betreffend auf Etoposidphosphat übertragen werden:

Die Kinetik von Etoposid wird im Menschen meist nach einem offenen Zweikammermodell erster Ordnung beschrieben.

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) steigt nach i.v. Verabreichung linear mit der verabreichten Etoposid-Dosis an.

Der Etoposid-Plasmaspiegel verläuft nach i.v. Infusion (0,5 - 3 Stunden) dosisunabhängig biphasisch exponentiell mit einer schnellen Dispositionsphase von 0,5 - 2 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 8 ± 4 Stunden.

In der Dispositionsphase beträgt das Verteilungsvolumen 27,8 l und im steady state 18,4 - 25,2 l.

Die Plasma-Clearance von Etoposid beträgt 47,1 - 50,7 ml/min, die renale Clearance ca. 1/3 der Plasma-Clearance (13,5 - 16,3 ml/min) und die Proteinbindung 97 %.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion wird eine verlangsamte Plasma-Clearance, eine erhöhte AUC und ein niedrigeres Verteilungsvolumen im steady state, im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion gefunden. Der Einfluss einer Nierenerkrankung auf die Plasma-Clearance bei Kindern ist nicht bekannt.

Neben unverändertem Etoposid werden im Plasma geringfügige Konzentrationen eines cis--Laktons und des trans- und cis-Isomers der 4-Demethylepipodophyllinsäure-9-(4,6-O-ethyliden-ß-d-Glucopyranosid) gefunden.

Die Liquorspiegel weisen erhebliche individuelle Schwankungen auf. Sie betragen 0 - 14,3 % des korrespondierenden Plasmaspiegels.

In Hirntumoren oder Hirnmetastasen beträgt die Etoposid-Konzentration 7 - 26 % des maximalen Plasmaspiegels. Die 24- und 48-Stunden-Urin-Recovery beträgt nach i.v. Infusion 20 - 55 % bzw.

30 - 47 % der verabreichten Dosis.

Neben unverändertem Etoposid werden 5 - 20 % Etoposid gebunden an Glucuronsäure oder als Sulfat sowie das cis- und trans-Isomer der Hydroxysäure als Metabolite gefunden.

Über die Faeces werden nach i.v. Gabe 1,5 - 16 % der verabreichten Dosis eliminiert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).