Etoposid 1000 Mg Hexal
Stand: 16.06.2010
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Etoposid |
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung |
50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 1000 mg |
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Stoff |
Darreichungsform |
Menge |
Anlage
Fachinformation
1. Bezeichnung der Arzneimittel
Etoposid 50 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Etoposid 100 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Etoposid 200 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Etoposid 400 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Etoposid 1000 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Etoposid 50 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Etoposid
Etoposid 100 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Etoposid
Etoposid 200 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg Etoposid
Etoposid 400 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 400 mg Etoposid
Etoposid 1000 mg HEXAL
1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Etoposid
Sonstige Bestandteile: Benzylalkohol (20 mg/ml), Ethanol 96 % (261 mg/ml)
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, schwach gelbliche Lösung
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Kombinationstherapie folgender Malignome (bösartige Geschwülste):
- Kleinzelliges Bronchialkarzinom
- Palliative Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index > 80 %)
- Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien
- Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad
- Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter
- Reinduktionstherapie nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien bei akuter myeloischer Leukämie im Erwachsenenalter
- Hodentumoren
- Chorionkarzinom der Frau mit mittlerem und hohem Risiko nach Prognoseschema der WHO.
In der Monotherapie ist Etoposid HEXAL zur palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von platinhaltigen Standardtherapien angezeigt.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung für Kinder und Erwachsene
Kinder und Erwachsene erhalten Etoposid in Dosierungen im Bereich von:
- täglich 50 - 100 mg Etoposid/m2 Körperoberfläche (KOF) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen
oder
- täglich 120 - 150 mg Etoposid/m2 KOF an den Tagen 1, 3 und 5
Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.
Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer Polychemotherapie eingesetzter Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind zu berücksichtigen. Gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposid anzupassen.
Das Therapieintervall beträgt in Abhängigkeit von der Erholung der hämatologischen Parameter (Leukozyten, Thrombozyten) 3 - 4 Wochen (siehe 4.3).
Art der Anwendung
Die Behandlung sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumorbehandlung erfahren sind. Etoposid HEXAL wird als intravenöse Infusion über 0,5 - 2 Stunden nach vorgeschriebener Verdünnung angewendet. Eine schnelle i.v. Infusion ist unbedingt zu vermeiden. Andere Anwendungen sind zu vermeiden.
Um eine extravasale Verabreichung von Etoposid HEXAL zu vermeiden, erscheint es empfehlenswert, vor der Infusion von Etoposid HEXAL die Venengängigkeit durch Verabreichung von 5 - 10 ml physiologischer Kochsalzlösung zu gewährleisten.
Vor Verabreichung muss die für den Patienten individuell berechnete Dosis von Etoposid HEXAL verdünnt werden (siehe 6.6).
Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Therapie bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Etoposid HEXAL abgesetzt werden.
Die Anwendung von Etoposid HEXAL erfolgt in sogenannten Therapiekursen. Zwischen dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten eines neuen Therapiekurses sollten, je nach Therapieschema, behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild wieder erholt hat (siehe Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
4.3 Gegenanzeigen
Etoposid HEXAL darf nicht angewendet werden bei:
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Etoposid, Podophyllotoxin und Podophyllotoxinderivate oder einen der sonstigen Bestandteile
- schweren Leber- und/oder Nierenschäden
Etoposid HEXAL darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden.
Etoposid HEXAL darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrathekal verabreicht werden.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Etoposid HEXAL sollte nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Herzinfarktgefahr und verringerter Knochenmarkreserve.
Therapiekurse mit Etoposid HEXAL sollten im Allgemeinen nur bei normaler Funktion von Leber und Nieren durchgeführt werden. Bei gestörter Funktion von Leber oder Nieren sollte nur dann mit Etoposid HEXAL behandelt werden, wenn die Störung auf das Grundleiden zurückzuführen ist. Außerdem sollten Therapiekurse mit Etoposid HEXAL nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.
Kommt es infolge der antineoplastischen Therapie zu einer Leuko- und/oder Thrombopenie, sollte eine weitere Behandlung mit Etoposid erst nach Erholung des Blutbildes (Leukozyten > 4.000/pl, Thrombozyten > 100.000/pl) durchgeführt werden.
Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet.
Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizität erhöht sein.
Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskursus sollten das Blutbild (Leukozyten, Thrombozyten und Hämoglobin), die Leber- und Nierenfunktion überprüft und die neurologischen Funktionen untersucht werden.
Bei einem möglichen Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall ist die Infusion sofort abzusetzen und Sympathomimetika, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaersatzmittel zu verabreichen.
Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann. Bestehende Infektionen sollten vor Beginn einer Therapie mit Etoposid HEXAL behandelt werden.
Dieses Arzneimittel enthält 31,3 vol % Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 3,1 g, entsprechend 62 ml Bier, bei Anwendung bei einem Patienten mit 1,6 m2 Körperoberfläche bei genauer
Beachtung der Dosierungsvorschrift. Ein gesundheitliches Risiko besteht u.a bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.
Etoposid HEXAL enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.
Etoposid kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Etoposid HEXAL behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität nach einer Therapie mit Etoposid HEXAL über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Durch zusätzliche Verabreichung von knochenmarkhemmend wirkenden Substanzen - wie z. B. N-Lost, Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-FU, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin u.a. - kann die Wirkung von Etoposid HEXAL und/oder der zusätzlich verordneten Medikamente auf das Knochenmark verstärkt werden.
In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Etoposid kann Cumarine (Warfarin) aus ihrer Eiweißbindung verdrängen und damit die antikoagulative Wirkung verstärken (Einzelfallbericht).
Zwischen Anthrazyklinen und Etoposid wurden experimentell gesicherte Kreuzresistenzen beobachtet.
Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (> 2.000 ng/ml) und Etoposid oral führten im Vergleich zu Etoposid-Monotherapie zu um 80 % erhöhten AUC-Werten für Etoposid und zu einer um 38 % reduzierten Clearance.
Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Etoposid HEXAL sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Frauen dürfen während einer Behandlung mit Etoposid HEXAL nicht schwanger werden.
Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Während der Behandlung darf nicht gestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Jedoch kann aufgrund des Alkoholgehaltes im Arzneimittel das Reaktionsvermögen im Straßenverkehr und bei der Bedienung von Maschinen beeinträchtigt werden. Weiterhin kann es bei der Behandlung mit Etoposid HEXAL zu Übelkeit und Erbrechen sowie zu akuten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Blutdruckabfall kommen und damit indirekt zu einer
Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit und der Bedienung von Maschinen. Fahren Sie dann nicht Auto oder andere Fahrzeuge! Bedienen Sie keine elektrischen Werkzeuge oder Maschinen! Arbeiten Sie nicht ohne sicheren Halt!
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: Auftreten einer akuten Leukämie als Spätfolge nach einer Behandlung mit Etoposid, insbesondere in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Medikamenten
Das Risiko sekundärer Leukämie bei Patienten mit Keimzelltumoren nach der Behandlung mit Etoposid liegt bei etwa 1 %. Diese Leukämie zeichnet sich durch relativ kurze Latenzzeit (im Durchschnitt 35 Monate), einen monozytischen oder myelomonozytären FAB-Untertyp, Chromosomenabnormitäten bei 11q23 in etwa 50 % der Fälle und gutes Ansprechen auf Chemotherapie aus. Eine gesamte kumulative Etoposid-Dosis > 2 g/m2 geht mit erhöhtem Risiko einher.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Die wichtigste und dosislimitierende Nebenwirkung ist die reversible Knochenmarkhemmung, deren Schweregrad dosisabhängig ist.
Verminderung der Leukozytenzahl wurde bei 60 - 91 %, schwerwiegende Verminderung der Leukozytenzahl (weniger als 1.000/pl) bei 7 - 17 %, Verminderung der Thrombozytenzahl bei 28 - 41 % und schwerwiegende Verminderung der Thrombozytenzahl (weniger als 50.000/pl) bei 4 - 20 % der Patienten beobachtet. Der Tiefstwert der Leukozyten wurde nach 7 - 14 Tagen, der der Thrombozyten nach 9 - 16 Tagen erreicht.
Ein Hämoglobinabfall wird bei ca. 40 % der Patienten beobachtet.
Nach etwa 20 Tagen hat sich das Blutbild im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Etoposid-Wirkung auf das Knochenmark ist nicht kumulativ.
Eine schwerwiegende Knochenmarkhemmung kann Infektionen oder Blutungen nach sich ziehen.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Blutdruckabfall, die entsprechende Behandlungsmaßnahmen (Adrenalin, Antihistaminika, Glucocorticoide) erfordern, wurden mit einer Häufigkeit von 0,7 - 2 % beobachtet. Anaphylaktoide Reaktionen können bei der ersten i.v.-Verabreichung von Etoposid auftreten.
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund des Gehaltes an Benzylalkohol, Fieber. Über Apnoe mit spontan wieder einsetzender Atmung nach Absetzen der Infusion wurde berichtet.
Bei Kindern, die Infusionen mit höherer Konzentration als empfohlen erhielten, wurden anaphylaktoide Reaktionen häufiger beobachtet. Es ist nicht erwiesen, dass die Konzentration oder Infusionsdauer eine Rolle spielt.
Anfallsweise Hautrötung, Gesichts- und Zungenödem, Husten, Schwitzen, Zyanose, Laryngospasmus, Krampfanfälle und Blutdruckanstieg wurden ebenfalls beobachtet. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion.
Etoposid HEXAL enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombopenie und Aszites mit der Anwendung eines injizierbaren Vitamin-E-Produktes, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung gebracht.
Aufgrund des Gehaltes an Polysorbat können bei entsprechend veranlagten Patienten Reizerscheinungen, wie Hautentzündungen auftreten.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Zentralnervöse Nebenwirkungen wie Ermüdung und Schläfrigkeit (0 - 3 %). Gelegentlich: Periphere Nervenerkrankungen (0,7 %)
Selten: Krampfanfälle (gelegentlich in Zusammenhang mit allergischen Reaktionen). Augenerkrankungen
Selten: Vorübergehender zentral bedingter Sehverlust und Optikusneuritis, die allerdings nicht eindeutig auf das Arzneimittel zurückgeführt werden konnten.
Herzerkrankungen
Sehr selten: Herzrhythmusstörungen, Herzinfarkt (der Zusammenhang mit Etoposid ist jedoch nicht erwiesen).
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Vorübergehender Blutdruckabfall nach schneller i.v.-Gabe. Diese Komplikation kann durch i.v. Infusion über 30 - 60 Minuten weitgehend vermieden werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Interstitielle Pneumonie/pulmonale Fibrose.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen treten mit einer Häufigkeit von 31 - 43 % auf und können üblicherweise durch antiemetische Behandlung kontrolliert werden. Appetitlosigkeit wurde mit einer Häufigkeit von 10 - 13 % beobachtet.
Häufig: Diarrhoe wurde mit einer Häufigkeit von 1 - 13 % beobachtet. Eine Entzündung der Mundschleimhaut kann bei ca. 1 - 6 % der Patienten auftreten; sie bedarf einer besonderen Mundhygiene. Mukositis sowie Ösophagitis können auftreten.
Selten: Schluckstörungen, Bauchschmerzen, Obstipation, Geschmacksbeeinträchtigungen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Leberfunktionsstörungen wurden mit einer Häufigkeit von 0 - 3 % beobachtet. Hohe Dosen Etoposid HEXAL können einen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin, SGOT und alkalischer Phosphatase bewirken.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ein sich wieder zurückbildender, manchmal vollständiger Haarausfall tritt mit einer Häufigkeit bis zu 66 % auf.
Gelegentlich: Hautausschlag, Nesselsucht, Verfärbung der Haut (Pigmentierung) und Juckreiz.
Sehr selten: Nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid trat bei einem Patienten im Bestrahlungsfeld eine entzündliche, juckende Hautrötung auf. Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch-epidermale Nekrolyse (letaler Fall).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Irritationen des Weichteilgewebes sowie Entzündungen nach Extravasation; allgemeine Ulzerationen wurden nicht beobachtet.
Selten: Phlebitis bei der Verabreichung von Etoposid als i.v. Bolusinjektion. Diese Nebenwirkung kann durch die i.v. Infusion über 30 - 60 Minuten praktisch vermieden werden.
Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):
Anstieg von Harnsäure im Blut infolge eines raschen Kernzerfalls, der durch Gabe von Allopurinol behandelt werden kann. Dies ist insbesondere bei Patienten mit Gicht in der Krankenvorgeschichte zu berücksichtigen.
Therapie von Nebenwirkungen
Übelkeit, Erbrechen
Diese Nebenwirkungen können durch Antiemetika kontrolliert werden.
Allergische Reaktionen
Etoposid HEXAL absetzen. Gabe von Kortikosteroiden, Sympathomimetika, Antihistaminika, evtl. Plasmaersatzmittel.
Bronchospasmus
Gabe von Aminophyllin, Kortikosteroiden.
Hypotonie
Etoposid HEXAL absetzen. Evtl. Volumen-Auffüllung; bei erneuter Verabreichung langsam infundieren.
Anstieg von Harnsäure im Blut Kann mit Allopurinol behandelt werden.
4.9 Überdosierung
Symptome der Intoxikation
Überdosierung kann innerhalb von 1 - 2 Wochen eine schwere Myelosuppression verursachen. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.
Hinweis
Gesamtdosen von 2,4 bis 3,5 g Etoposid/m2 Körperoberfläche, die über 3 Tage verteilt i.v. verabreicht wurden, haben zu Mukositis und Myelotoxizität geführt.
Metabolische Azidose und schwere Lebertoxizität wurden bei Patienten beobachtet, die höhere Etoposid-Dosen erhalten haben, als empfohlen.
Therapie von Intoxikationen
Die symptomatische Therapie sollte Transfusion der fehlenden Blutbestandteile, Infektionsprophylaxe und -therapie umfassen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum/Podophyllotoxinderivat ATC-Code: L01CB01
Etoposid entfaltet seine zytostatische Aktivität durch Hemmung des Zellzyklus in der S und G2 -Phase. Es interagiert mit der DNA-Topoisomerase II; die Zytotoxizität beruht auf der Verursachung von DNA-Strangbrüchen, die Anordnung der Mikrotubuli wird durch Etoposid nicht beeinflusst. Etoposid in hohen Konzentrationen wirkt auch auf ruhende Zellen zytozid.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Kinetik von Etoposid wird im Menschen meist nach einem offenen Zweikammermodell erster Ordnung beschrieben.
Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve steigt nach i.v.-Verabreichung linear mit der verabreichten Etoposid-Dosis an.
Der Etoposid-Plasmaspiegel verläuft nach i.v. Infusion (0,5 - 3 h) dosisunabhängig biphasisch exponenziell mit einer schnellen Dispositionsphase von 0,5 - 2 h und einer terminalen Halbwertszeit von 8 ± 4 h.
In der Dispositionsphase beträgt sein Verteilungsvolumen 27,8 l und im Steady state 18,4 -
25,2 l.
Die Plasmaclearance beträgt 47,1 - 50,7 ml/min, die Nierenclearance ca. 1/3 der Plasmaclearance (13,5 - 16,3 ml/min) und die Proteinbindung 97 %.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion wird eine verlangsamte Plasmaclearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion gefunden.
Neben unverändertem Etoposid werden im Plasma geringfügige Konzentrationen eines cis-Laktons und des trans- und cis-Isomers von 4-Demethylepipodophyllinsäure-9-(4,6-O-ethyliden-ß-d-Glucopyranosid) gefunden. Die Liquorspiegel weisen erhebliche individuelle Schwankungen auf. Sie betragen 0 - 14,3 % des korrespondierenden Plasmaspiegels.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
a) Akute Toxizität Die LD50 beträgt bei
- einmaliger intravenöser Injektion bei der Maus etwa 105 mg/kg KG, bei der Ratte 60 mg/kg KG und beim Kaninchen 37 (männlich) bzw. 61 mg/kg KG (weiblich)
- einmaliger peroraler Gabe bei der Maus etwa 2.500 mg/kg KG, bei der Ratte über 2.000 mg/kg KG und beim Kaninchen 198 (männlich) bzw. 147 mg/kg KG (weiblich)
b) Chronische Toxizität
Als nichttoxische Dosis werden für den Affen 0,4 mg/kg KG angegeben.
In höherer Dosierung traten bei Affe und Ratte Anämie, Leukopenie und Thrombopenie aufgrund von Knochenmarkschäden und eine Degeneration von Hepatozyten auf.
Beim Hund wird über eine leichte, reversible Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktion nach chronischer Gabe berichtet.
Depolarisationsveränderungen im EKG sind beschrieben worden.
c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Zu Etoposid liegen aus In-vitro- und In-vivo Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor.
Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der DNAschädigenden Wirkung und der nachgewiesenen Genotoxizität muss davon ausgegangen werden, dass Etoposid ein kanzerogenes Potenzial besitzt.
d) Reproduktionstoxizität
Männliche Ratten und Mäuse zeigten Testisatrophie und Spermatogenesestörungen nach einmaliger oder mehrmaliger Gabe von Etoposid. Etoposid hat bei Ratten und Mäusen embryotoxische Eigenschaften; es wurden Embryoletalität, Wachstumsretardierungen und ein vermehrtes Auftreten von Anomalien festgestellt. Die Gabe der Substanz während der Fetalperiode und Laktation führte bei Ratten nicht zu spezifischen Schädigungen der Nachkommen, von allgemeinen toxischen Reaktionen bei hohen Dosen abgesehen.
Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Spermatogenese und Fertilitätsstörungen beim Mann sind nach den Befunden in Tierversuchen anzunehmen. Bei Frauen, die wegen trophoblastischer Tumoren mit Etoposid behandelt wurden, sind zum Teil irreversible Ovardysfunktionen beschrieben worden.
e) Lokale Verträglichkeit
In seltenen Fällen wurde bei der Verabreichung von Etoposid als i.v. Bolusinjektion eine Phlebitis beobachtet. Diese Nebenwirkung kann durch die i.v. Infusion über 30 - 60 Minuten praktisch vermieden werden.
Nach Extravasation traten gelegentlich Irritationen des Weichteilgewebes sowie Entzündungen auf; allgemeine Ulzerationen wurden nicht beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Benzylalkohol, Ethanol 96 %, Macrogol 300, Polysorbat 80, Citronensäure.
6.2 Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel bei der Verabreichung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Etoposid HEXAL darf nicht mit gepufferten Lösungen mit einem pH > 8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit des Fertigarzneimittels beträgt 3 Jahre.
Restmenge verwerfen.
Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei sachgemäßer Zubereitung (siehe 4.2. "Dosierung, Art und Dauer der Anwendung") für 24 Stunden stabil.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt der Behältnisse
Etoposid 50 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Etoposid 100 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 5 ml
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Etoposid 200 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Etoposid 400 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Etoposid 1000 mg HEXAL
Originalpackungen mit 1 (N1), 5 (N1) und 10 (N2) Durchstechflaschen mit je 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Etoposid ist eine mutagene und potenziell kanzerogene Substanz. Bei Zubereitung und Anwendung sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.
Das Merkblatt "Sichere Handhabung von Zytostatika" der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege ist zu beachten.
Vor Verabreichung wird die für den Patienten individuell berechnete Dosis von Etoposid HEXAL im Verhältnis 1:50 bis 1:100 mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt. Andere Lösungen sollten nicht verwendet werden.
Stärker konzentrierte Lösungen dürfen wegen der Gefahr von Ausfällungen nicht verwendet werden.
Bei einer Etoposid-Konzentration von 0,4 mg/ml können derartige Ausfällungen auch im Infusionsbesteck auftreten, wenn eine peristaltisch arbeitende Infusionspumpe verwendet wird.
Chemisch-physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösungen bei Raumtemperatur bzw. 2 - 8 °C: siehe Tabelle.
Nur klare Lösungen verwenden. Trübe Lösungen sind zu verwerfen.
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Verdün- nungs mittel |
Etoposid- Konzentration mg/ml |
Verdünnungsverhältnis Etoposid HEXAL /Verdünnungsmittel |
Verwendbarkeit in Stunden |
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0,9%ige |
0,4 mg/ml |
1:50 (5 ml + 250 ml) |
24 |
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Kochsalz lösung |
0,2 mg/ml |
1:100 (5 ml + 500 ml) |
24 |
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5%ige |
0,4 mg/ml |
1:50 (5 ml + 250 ml) |
24 |
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Glucose lösung |
0,2 mg/ml |
1:100 (5 ml + 500 ml) |
24 |
Hinweis
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5%iger Glucoselösung wurde für 24 Stunden bei 25 °C bzw. 2 - 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.
Unverdünnte Etoposid HEXAL -Lösung darf nicht in Berührung kommen mit Gegenständen (Spritze, Infusionsbesteck) aus Kunststoff auf Acrylbasis oder aus einem Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol, weil diese brechen bzw. undicht werden können. Bei verdünnten Lösungen wurde dies nicht beobachtet.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen zu entsorgen.
Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.
7. Inhaber der Zulassung
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1444
E-Mail: medwiss@hexal-onkoloqie.com
8. Zulassungsnummern
Etoposid 50 mg HEXAL
51353.00. 00
Etoposid 100 mg HEXAL
51354.00. 00
Etoposid 200 mg HEXAL
51355.00. 00
Etoposid 400 mg HEXAL
51356.00. 00
Etoposid 1000 mg HEXAL
51357.00. 00
9. Datum der Erteilung der Zulassungen / Verlängerung der Zulassungen
18.06.2003 / -
10
Stand der Information
Juni 2010
11.
Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig