Etoposid 200 Mg Hexal

Document: 01.09.2015 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Etoposid 50 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 mg/ml Etoposid 100 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 mg/ml Etoposid 200 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 mg/ml Etoposid 400 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 mg/ml Etoposid 1000 mg HEXAL, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 20 mg/ml

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Etoposid 50 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Etoposid.

Etoposid 100 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Etoposid.

Etoposid 200 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 200 mg Etoposid.

Etoposid 400 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 400 mg Etoposid.

Etoposid 1000 mg HEXAL

1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1000 mg Etoposid.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Benzylalkohol (20 mg/ml), Ethanol 96 % (261 mg/ml)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Klare, schwach gelbliche Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN 4.1 Anwendungsgebiete

Kombinationstherapie folgender Malignome (bösartige Geschwülste):

• kleinzelliges Bronchialkarzinom

• palliative Therapie des fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms bei Patienten in gutem Allgemeinzustand (Karnofsky-Index > 80 %)

• Reinduktionstherapie bei Morbus Hodgkin nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen auf die Therapie bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien

• Non-Hodgkin-Lymphome von intermediärem und hohem Malignitätsgrad

• Remissionsinduktion bei akuter myeloischer Leukämie im Kindesalter

• Reinduktionstherapie nach Versagen (nicht vollständiges Ansprechen bzw. Wiederauftreten der Erkrankung) von Standardtherapien bei akuter myeloischer Leukämie im Erwachsenenalter

• Hodentumoren

• Chorionkarzinom der Frau mit mittlerem und hohem Risiko nach Prognoseschema der WHO

In der Monotherapie ist Etoposid HEXAL zur palliativen systemischen Behandlung fortgeschrittener Ovarialkarzinome nach Versagen von platinhaltigen Standardtherapien angezeigt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung für Kinder und Erwachsene

Kinder und Erwachsene erhalten Etoposid in Dosierungen im Bereich von:

• täglich 50-100 mg Etoposid/m² Körperoberfläche (KOF) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen

oder

• täglich 120-150 mg Etoposid/m² KOF an den Tagen 1, 3 und 5

Die exakte Dosierung im Rahmen einer Polychemotherapie ist Behandlungsprotokollen zu entnehmen, die sich in der Therapie der jeweiligen Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Die myelosuppressiven Effekte anderer im Rahmen einer Polychemotherapie eingesetzter Substanzen oder einer vorangegangenen Radio- bzw. Chemotherapie sind zu berücksichtigen. Gegebenenfalls ist die Dosierung von Etoposid anzupassen.

Das Therapieintervall beträgt in Abhängigkeit von der Erholung der hämatologischen Parameter (Leukozyten, Thrombozyten) 3-4 Wochen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Etoposid HEXAL wird als langsame intravenöse Infusion verabreicht. ETOPOSID HEXAL DARF NICHT ALS SCHNELLE INTRAVENÖSE INJEKTION VERABREICHT WERDEN.

Die Behandlung sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumorbehandlung erfahren sind. Etoposid HEXAL wird als intravenöse Infusion über 30-60 Minuten nach vorgeschriebener Verdünnung angewendet. Eine schnelle i.v.-Infusion ist unbedingt zu vermeiden. Andere Anwendungen sind zu vermeiden.

Um eine extravasale Verabreichung von Etoposid HEXAL zu vermeiden, erscheint es empfehlenswert, vor der Infusion von Etoposid HEXAL die Venengängigkeit durch Verabreichung von 5-10 ml physiologischer Kochsalzlösung zu gewährleisten.

Vor Verabreichung muss die für den Patienten individuell berechnete Dosis von Etoposid HEXAL verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).

Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Therapie bestimmt der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung des Krankheitsbildes, des angewendeten Therapieprotokolls und der individuellen Therapiesituation. Bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung und/oder beim Auftreten nicht mehr tolerierbarer Nebenwirkungen sollte Etoposid HEXAL abgesetzt werden.

Die Anwendung von Etoposid HEXAL erfolgt in sogenannten Therapiekursen. Zwischen dem letzten Tag eines Therapiekurses und dem ersten eines neuen Therapiekurses sollten, je nach

Therapieschema, behandlungsfreie Intervalle eingeschoben werden, bis sich das Blutbild wieder erholt hat (siehe Abschnitt 4.4).

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Nach schneller intravenöser Gabe wurde über Hypotonie berichtet. Daher wird empfohlen, die Etoposid HEXAL-Lösung über einen Zeitraum von 30-60 Minuten zu verabreichen. Je nach Patientenverträglichkeit kann eine längere Infusionsdauer erforderlich sein. Wie beim Umgang mit anderen potenziell toxischen Substanzen ist auch bei der Handhabung und Zubereitung der Etoposid HEXAL-Lösung Vorsicht geboten. Bei einem versehentlichen Kontakt mit Etoposid HEXAL können Hautreaktionen auftreten. Das Tragen von Handschuhen wird empfohlen. Kommt die Etoposid HEXAL-Lösung mit Haut oder Schleimhäuten in Berührung, sind die betroffenen Bereiche sofort gründlich mit Wasser und Seife zu waschen.

Dosisanpassungen

Die Dosierung von Etoposid HEXAL sollte geändert werden, um der myelosuppressiven Wirkung von anderen Arzneimitteln der Kombinationstherapie oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu tragen.

Patienten sollten keinen neuen Therapiezyklus mit Etoposid HEXAL beginnen, wenn die Neutrophilenzahl unter 1.500 Zellen/mm³ oder die Thrombozytenzahl unter 100.000 Zellen/mm³abgesunken ist, es sei denn, die Ursache hierfür liegt in einer malignen Krankheit.

Die nach der Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm³ absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion verbunden ist, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm³ absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt.

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte entsprechend der ermittelten Kreatinin-Clearance die folgende Änderung der Anfangsdosis erwogen werden.

Kreatinin-Clearance

(ml/min)

Empfohlene Dosis (% der Standarddosis)

> 50

100

15-50

Die anschließende Dosierung sollte sich nach der Verträglichkeit und der klinischen Wirkung richten. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min liegen keine Daten vor; bei diesen Patienten sind weitere Dosisreduktionen in Erwägung zu ziehen.

4.3 Gegenanzeigen

Etoposid HEXAL darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Podophyllotoxin und Podophyllotoxinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• schweren Leber- und/oder Nierenschäden

Die gleichzeitige Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs oder anderer Lebendimpfstoffe ist bei immunsupprimierten Patienten kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).

Etoposid HEXAL darf wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Frühgeborenen oder Neugeborenen angewendet werden.

Etoposid HEXAL darf nicht intrapleural, intraperitoneal, intralumbal oder intrathekal verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Etoposid HEXAL darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit spezieller Erfahrung in der Anwendung von Krebschemotherapeutika verabreicht werden. Während der Anwendung von Etoposid HEXAL kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen. Wegen der Möglichkeit einer Extravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Arzneimittelverabreichung engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine spezielle Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.

Es kann eine schwere Myelosuppression mit dadurch bedingten Infektionen oder Blutungen auftreten.

Nach Behandlung mit Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. Patienten, die mit Etoposid HEXAL behandelt werden, müssen sowohl während als auch nach der Therapie sorgfältig und häufig in Hinblick auf eine Myelosuppression kontrolliert werden. Die dosislimitierende Knochenmarksuppression ist die bedeutsamste Toxizität im Zusammenhang mit einer Etoposid HEXAL-Therapie. Vor Therapiebeginn, während der Therapie und vor jedem Behandlungskursus sollte das Blutbild (Thrombozytenzahl, Hämoglobin, Leukozytenzahl und Differenzialblutbild) untersucht werden. Bei vorausgegangener Radio- oder Chemotherapie ist vor dem Behandlungsbeginn mit Etoposid ein angemessenes Zeitintervall zur Erholung des Knochenmarks einzuplanen.

Etoposid HEXAL sollte bei Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als 1.500 Zellen/mm³oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 100.000 Zellen/mm³ nicht angewendet werden, es sei denn, die Ursache hierfür liegt in einer malignen Krankheit.

Die im Anschluss an die Anfangsdosis verabreichten Dosen sollten angepasst werden, wenn die Neutrophilenzahl mehr als 5 Tage lang unter 500 Zellen/mm³ absinkt oder mit Fieber oder einer Infektion verbunden ist, wenn die Thrombozytenzahl unter 25.000 Zellen/mm³ absinkt, wenn eine andere Toxizität der Grade 3 oder 4 auftritt oder die renale Clearance weniger als 50 ml/min beträgt. Die Dosierung sollte geändert werden, um der myelosuppressiven Wirkung von anderen Kombinationsarzneimitteln oder den Auswirkungen einer vorherigen Strahlen- oder Chemotherapie, die die Knochenmarkreserve beeinträchtigt haben kann, Rechnung zu tragen.

Über das Auftreten einer akuten Leukämie mit oder ohne myelodysplastisches Syndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit Etoposid in Kombination mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln behandelt wurden. Weder das kumulative Risiko noch die prädisponierenden Faktoren für die Entwicklung einer sekundären Leukämie sind bekannt. Welche Rolle dabei sowohl die Verabreichungsschemata als auch die kumulativen Dosen von Etoposid spielen, konnte noch nicht eindeutig geklärt werden.

In bestimmten Fällen wurde bei Patienten mit einer sekundären Leukämie, die Epipodophyllotoxine erhielten, eine Chromosomenanomalie bei 11q23 beobachtet. Diese Anomalie wurde ebenfalls bei Patienten, die nach der Behandlung mit Chemotherapieschemata ohne Epipodophyllotoxine eine sekundäre Leukämie entwickelten und bei de novo auftretenden Leukämien festgestellt. Ein weiteres Merkmal, das eine sekundäre Leukämie bei Patienten nach Epipodophyllotoxin-Therapie kennzeichnet, scheint eine kurze Latenzzeit zu sein; so beträgt die mediane Dauer bis zur Entwicklung einer Leukämie etwa 32 Monate.

Ärzte müssen mit einem möglichen Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen aufgrund von Etoposid HEXAL rechnen, die sich durch Schüttelfrost, Fieber, Hitzegefühl, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe und Hypotonie äußern und zum Tode führen können (siehe Abschnitt 4.8). Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Die Infusion ist sofort zu beenden, blutdrucksteigemde Arzneimittel, Kortikosteroide, Antihistaminika oder Plasmaexpander sind anschließend nach Ermessen des Arztes zu verabreichen.

Etoposid HEXAL ist ausschließlich als langsame intravenöse Infusion (normalerweise über 30 bis 60 Minuten) zu verabreichen, da Hypotonie als mögliche Nebenwirkung einer schnellen intravenösen Injektion berichtet worden ist.

In allen Fällen, in denen die Anwendung von Etoposid HEXAL zur Chemotherapie erwogen wird, muss der Arzt die Notwendigkeit und den Nutzen des Arzneimittels gegen die Gefahr von Nebenwirkungen abwägen. Die meisten solcher Nebenwirkungen sind reversibel, sofern sie frühzeitig erkannt werden. Beim Auftreten schwerer Nebenwirkungen muss die Dosis des Arzneimittels verringert oder das Arzneimittel abgesetzt werden, und es sind entsprechende geeignete Maßnahmen zu ergreifen, die sich nach dem klinischen Urteil des Arztes richten. Die Wiederaufnahme der Etoposid HEXAL-Therapie sollte mit Vorsicht erfolgen sowie unter angemessener Berücksichtigung der weiteren Notwendigkeit des Arzneimittels und unter besonderer Beachtung eines möglichen Wiederauftretens von Toxizitäten.

Bei Patienten mit niedrigem Serumalbuminspiegel kann das Risiko für Etoposid-bedingte Toxizitäten erhöht sein.

Patienten mit beeinträchtigter Leber- und Nierenfunktion sollten ihre Leber- und Nierenfunktion aufgrund des Risikos einer Akkumulation regelmäßig kontrollieren lassen.

Bakterielle Infektionen sind vor dem Beginn der Therapie mit Etoposid HEXAL wirksam zu behandeln.

Etoposid HEXAL sollte nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei Herzinfarktgefahr.

Außerdem sollten Therapiekurse mit Etoposid HEXAL nur bei normaler Funktion des peripheren Nervensystems durchgeführt werden.

Es muss sichergestellt sein, dass eine schwere Infektion und/oder Blutungsepisode rasch und wirksam behandelt werden kann.

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid (siehe Abschnitt 5.3) müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, kann zum Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Etoposid bei Kindern und Jugendlichen ist nicht systematisch untersucht worden.

Etoposid HEXAL enthält Polysorbat 80. Bei Frühgeborenen wurde ein lebensbedrohliches Syndrom mit Leber- und Nierenversagen, Verschlechterung der Lungenfunktion, Thrombozytopenie und Aszites mit der Anwendung eines injizierbaren Vitamin-E-Produktes, das Polysorbat 80 enthält, in Verbindung gebracht.

Dieses Arzneimittel enthält 31,3 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d. h. bis zu 3,1 g, entsprechend 62 ml Bier, bei Anwendung bei einem Patienten mit 1,6 m² Körperoberfläche bei genauer Beachtung der Dosierungsvorschrift. Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a bei Leberkranken, Alkoholkranken, Epileptikern, Patienten mit organischen Erkrankungen des Gehirns, Schwangeren, Stillenden und Kindern.

Etoposid HEXAL enthält Benzylalkohol. Benzylalkohol kann bei Säuglingen und Kindern bis zu 3 Jahren toxische und anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Gleichzeitige Verabreichung von hohen Dosen Ciclosporin (> 2.000 ng/ml) und Etoposid oral führten im Vergleich zu Etoposid-Monotherapie zu um 80 % erhöhten AUC-Werten für Etoposid und zu einer um 38 % reduzierten Clearance.

Die gleichzeitige Therapie mit Cisplatin geht mit einer reduzierten Gesamtkörper-Clearance von Etoposid einher.

Die gleichzeitige Therapie mit Phenytoin geht mit einer erhöhten Clearance von Etoposid und einer verminderten Wirksamkeit einher.

Die gleichzeitige Therapie mit Warfarin kann zu einer erhöhten International normalized ratio (INR) führen. Eine engmaschige Kontrolle der INR wird empfohlen.

Bei Anwendung eines Gelbfieberimpfstoffs besteht ein erhöhtes Risiko für eine systemische Impferkrankung mit Todesfolge. Eine Immunisierung mit Lebendvirus-Vakzinen kann bei Patienten, die mittels chemotherapeutischer Substanzen immunkomprimiert wurden, zu schweren Infektionen mit Todesfolge führen, weshalb Lebendvakzine bei diesen Patienten kontraindiziert sind (siehe Abschnitt 4.3).

Bei vorausgegangener oder gleichzeitiger Gabe von ähnlich wie Etoposid

knochenmarksupprimierend wirkenden Substanzen - wie z. B. N-Lost, Cyclophosphamid, BCNU, CCNU, 5-FU, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin u. a. - kann von additiven oder synergistischen Wirkungen auf das Knochenmark ausgegangen werden (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro beträgt die Plasmaproteinbindung 97 %. Phenylbutazon, Natriumsalicylat und Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Plasmaproteinbindung verdrängen. Etoposid kann Cumarine (Warfarin) aus ihrer Eiweißbindung verdrängen und damit die antikoagulative Wirkung verstärken (Einzelfallbericht).

In präklinischen Experimenten wurden Kreuzresistenzen zwischen Anthrazyklinen und Etoposid gezeigt.

Die Wirkung anderer Arzneimittel kann durch den Alkohol in diesem Arzneimittel verändert werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit Schwangerschaft

Etoposid kann bei Verabreichung während der Schwangerschaft zu schwerwiegenden Geburtsfehlern führen. Die teratogene Wirkung von Etoposid wurde bei Mäusen und Ratten gezeigt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren vor. Frauen im gebärfähigen Alter sind darauf hinzuweisen, während der Behandlung mit Etoposid für einen wirksamen Empfängnisschutz zu sorgen. Werden Etoposid-haltige Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet oder tritt während der Behandlung mit diesen Arzneimitteln eine Schwangerschaft ein, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und da ein Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern durch Etoposid besteht, muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Etoposid verzichtet werden soll. Dabei ist der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Etoposid müssen sowohl männliche als auch weibliche Patienten während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Wenn nach Abschluss der Behandlung Kinderwunsch besteht, wird eine genetische Beratung empfohlen. Da Etoposid die männliche Fertilität herabsetzen kann, sollte zum Zwecke einer späteren Vaterschaft eine Spermakonservierung erwogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien mit Etoposid zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei Nebenwirkungen wie Ermüdung und Somnolenz sollten die Patienten das Führen von Kraftfahrzeugen sowie das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachstehende Tabelle gibt Auskunft über die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit, die durch die folgenden Häufigkeitsgruppen charakterisiert ist:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100) und Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

BERICHTETE NEBENWIRKUNGEN DES ARZNEIMITTELS
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)	Häufig	akute Leukämie
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems*	Sehr häufig	Myelosuppression*, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie
Herzerkrankungen	Häufig	Myokardinfarkt, Arrhythmie
Erkrankungen des Immunsystems	Häufig	anaphylaktoide Reaktionen**
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindelgefühl
	Gelegentlich	periphere Neuropathie
	Selten	Krampfanfälle***, Optikusneuritis, vorübergehender zentral bedingter Sehverlust, Neurotoxizitäten (z. B. Somnolenz, Ermüdung)
Gefäßerkrankungen	Häufig	vorübergehender Blutdruckabfall (Hypotonie) nach schneller intravenöser Gabe, Hypertonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Selten	Lungenfibrose, interstitielle Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Abdominalschmerz, Obstipation, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie
	Häufig	Mukositis (einschließlich Stomatitis und Ösophagitis), Diarrhö
	Selten	Dysphagie, Geschmacksstörung
Leber- und	Sehr häufig	Lebertoxizität

Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Alopezie, Verfärbung der Haut (Pigmentierung)
	Häufig	Ausschlag, Urtikaria, Pruritus
	Selten	Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Dermatitis im Bestrahlungsfeld nach Strahlentherapie und nachfolgender Behandlung mit Etoposid (Radiation-Recall-Dermatitis)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Asthenie, Unwohlsein
	Häufig	Extravasation****, Phlebitis
Es wurde über eine Mye Anaphylaktoide Reakti« Krampfanfälle treten g **Nach Markteinführui Weichteiltoxizität, Schwe Hautnekrose berichtet.	losuppression mit tödlichem Ausgang berichtet. nen können tödlich verlaufen. gelegentlich im Zusammenhang mit allergischen Reaktionen auf. ig wurden Komplikationen nach Extravasation wie lokale Ilung, Schmerzen, Zellulitis und Nekrose, einschließlich

Die in den folgenden Abschnitten angeführten Inzidenzen von Nebenwirkungen, angegeben als mittlerer prozentualer Anteil, stammen aus Studien, in denen eine Etoposid-Monotherapie zum Einsatz kam.

Hämatologische Toxizität

Nach Verabreichung von Etoposid wurde über Myelosuppression mit Todesfolge berichtet. In der Mehrheit der Fälle ist die Myelosuppression dosislimitierend. Nach 20 Tagen hat sich das Knochenmark für gewöhnlich wieder regeneriert. Eine kumulative Toxizität wurde nicht berichtet.

Je nach Verabreichungsart und Behandlungsschema werden die Tiefstwerte der Granulozyten und Thrombozyten etwa 10-14 Tage nach der Verabreichung von Etoposid erreicht. Bei intravenöser Verabreichung werden die Tiefstwerte in der Regel früher erreicht als bei oraler Gabe.

Leukopenie und schwere Leukopenie (weniger als 1.000 Zellen/mm³) wurden bei Etoposid mit einer Häufigkeit von 60-91 % bzw. 7-17 % beobachtet. Thrombozytopenie und schwere Thrombozytopenie (weniger als 50.000 Thrombozyten/mm³) wurden bei Etoposid mit einer Häufigkeit von 28-41 % bzw. 4-20 % beobachtet. Bei Patienten mit Neutropenie, die mit Etoposid behandelt wurden, wurde ebenfalls sehr häufig über Fieber und Infektionen berichtet.

Gastrointestinale Toxizität

Übelkeit und Erbrechen sind die häufigsten gastrointestinalen Toxizitäten von Etoposid HEXAL und können üblicherweise durch eine antiemetische Behandlung kontrolliert werden. Sie traten bei 31-43 % der Patienten auf, denen Etoposid intravenös verabreicht wurde. Anorexie wurde bei 1013 % der Patienten und Stomatitis bei 1-6 % der Patienten beobachtet, denen Etoposid intravenös verabreicht wurde. Diarrhö trat bei 1-13 % dieser Patienten auf.

Alopezie

Bei bis zu 66 % der Patienten, die mit Etoposid behandelt wurden, wurde eine reversible Alopezie beobachtet, die sich zu einer vollständigen Kahlköpfigkeit entwickeln kann.

Veränderungen des Blutdrucks

Hypotonie

Bei Patienten wurde nach schneller intravenöser Gabe von Etoposid eine vorübergehende Hypotonie berichtet, die nicht mit kardialer Toxizität oder elektrokardiografischen Veränderungen in Verbindung gebracht werden konnte. Die Hypotonie spricht normalerweise auf die Beendigung der Infusion von Etoposid und/oder einer anderen unterstützenden Therapie an. Bei Wiederaufnahme der Infusion sollte eine niedrigere Verabreichungsgeschwindigkeit gewählt werden.

Eine verzögerte Hypotonie wurde nicht beobachtet.

Hypertonie

In klinischen Studien mit Etoposid wurde über Hypertonie-Episoden berichtet. Wenn bei Patienten, die Etoposid erhalten, eine klinisch bedeutsame Hypertonie auftritt, sollte eine angemessene unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Allergische Reaktionen

Während oder unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Etoposid wurde auch über das Auftreten von anaphylaktoiden Reaktionen berichtet. Welche Rolle die Konzentration oder die Verabreichungsgeschwindigkeit der Infusion bei der Entwicklung von anaphylaktoiden Reaktionen spielt, ist ungewiss. Der Blutdruck normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Stunden nach Beendigung der Infusion. Anaphylaktoide Reaktionen können bei der ersten Dosis von Etoposid auftreten.

Bei Etoposid wurde über plötzliche Reaktionen im Zusammenhang mit Bronchospasmen, die zum Tod des Patienten führten, berichtet.

Selten können Überempfindlichkeitsreaktionen durch Benzylalkohol auftreten.

Metabolische Komplikationen

Nach der Anwendung von Etoposid in Verbindung mit anderen Chemotherapeutika wurde ein (manchmal tödlich verlaufendes) Tumorlysesyndrom berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Gesamtdosen von 2,4 bis 3,5 g Etoposid/m² Körperoberfläche, die über 3 Tage verteilt i.v. verabreicht wurden, haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt.

Metabolische Azidose und schwere Lebertoxizität wurden bei Patienten beobachtet, die höhere intravenöse Etoposid-Dosen erhalten haben, als empfohlen.

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Es ist eine symptomatische und unterstützende Therapie angezeigt, und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden.

5.1

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum/Podophyllotoxinderivat ATC-Code: L01CB01

Etoposid entfaltet seine zytostatische Aktivität durch Hemmung des Zellzyklus in der S- und G₂-Phase. Es interagiert mit der DNA-Topoisomerase II; die Zytotoxizität beruht auf der Verursachung von DNA-Strangbrüchen, die Anordnung der Mikrotubuli wird durch Etoposid nicht beeinflusst. Etoposid in hohen Konzentrationen wirkt auch auf ruhende Zellen zytozid.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Kinetik von Etoposid wird im Menschen meist nach einem offenen Zweikammermodell erster Ordnung beschrieben.

Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve steigt nach i.v.-Verabreichung linear mit der verabreichten Etoposid-Dosis an.

Der Etoposid-Plasmaspiegel verläuft nach i.v.-Infusion (0,5-3 h) dosisunabhängig biphasisch exponenziell mit einer schnellen Dispositionsphase von 0,5-2 h und einer terminalen Halbwertszeit von 8±4 h.

In der Dispositionsphase beträgt sein Verteilungsvolumen 27,8 l und im Steady State 18,4-25,2 l.

Die Plasmaclearance beträgt 47,1-50,7 ml/min, die Nierenclearance ca. 1/3 der Plasmaclearance (13,5-16,3 ml/min) und die Proteinbindung 97 %.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion wird eine verlangsamte Plasmaclearance im Vergleich zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion gefunden.

Neben unverändertem Etoposid werden im Plasma geringfügige Konzentrationen eines cis-Laktons und des trans- und cis-Isomers von 4-Demethylepipodophyllinsäure-9-(4,6-O-ethyliden-ß-d-Glucopyranosid) gefunden. Die Liquorspiegel weisen erhebliche individuelle Schwankungen auf. Sie betragen 0-14,3 % des korrespondierenden Plasmaspiegels.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

a) Akute Toxizität

Die LD50 beträgt bei

• einmaliger intravenöser Injektion bei der Maus etwa 105 mg/kg KG, bei der Ratte 60 mg/kg KG und beim Kaninchen 37 (männlich) bzw. 61 mg/kg KG (weiblich).

• einmaliger peroraler Gabe bei der Maus etwa 2.500 mg/kg KG, bei der Ratte über 2.000 mg/kg KG und beim Kaninchen 198 (männlich) bzw. 147 mg/kg KG (weiblich).

b) Chronische Toxizität

Als nichttoxische Dosis werden für den Affen 0,4 mg/kg KG angegeben.

In höherer Dosierung traten bei Affe und Ratte Anämie, Leukopenie und Thrombopenie aufgrund von Knochenmarkschäden und eine Degeneration von Hepatozyten auf.

Beim Hund wird über eine leichte, reversible Verschlechterung der Leber- und Nierenfunktion nach chronischer Gabe berichtet.

Depolarisationsveränderungen im EKG sind beschrieben worden.

c) Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Zu Etoposid liegen aus In-vitro- und In-vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor.

Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aufgrund der DNA-schädigenden Wirkung und der nachgewiesenen Genotoxizität muss davon ausgegangen werden, dass Etoposid ein kanzerogenes Potenzial besitzt.

d) Reproduktionstoxizität

Männliche Ratten und Mäuse zeigten Testisatrophie und Spermatogenesestörungen nach einmaliger oder mehrmaliger Gabe von Etoposid. Etoposid hat bei Ratten und Mäusen embryotoxische Eigenschaften; es wurden Embryoletalität, Wachstumsretardierungen und ein vermehrtes Auftreten von Anomalien festgestellt. Die Gabe der Substanz während der Fetalperiode und Laktation führte bei Ratten nicht zu spezifischen Schädigungen der Nachkommen, von allgemeinen toxischen Reaktionen bei hohen Dosen abgesehen.

Für den Menschen liegen unzureichende Erfahrungen mit der Anwendung in der Schwangerschaft vor. Spermatogenese und Fertilitätsstörungen beim Mann sind nach den Befunden in Tierversuchen anzunehmen. Bei Frauen, die wegen trophoblastischer Tumoren mit Etoposid behandelt wurden, sind zum Teil irreversible Ovardysfunktionen beschrieben worden.

e) Lokale Verträglichkeit

In seltenen Fällen wurde bei der Verabreichung von Etoposid als i.v.-Bolusinjektion eine Phlebitis beobachtet. Diese Nebenwirkung kann durch die i.v.-Infusion über 30-60 Minuten praktisch vermieden werden.

Nach Extravasation traten gelegentlich Irritationen des Weichteilgewebes sowie Entzündungen auf; allgemeine Ulzerationen wurden nicht beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

• Benzylalkohol (20 mg/ml)

• Ethanol 96 % (261 mg/ml)

• Macrogol 300

• Polysorbat 80

• Citronensäure

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Etoposid HEXAL darf nicht mit gepufferten Lösungen mit einem pH > 8 verdünnt werden, da es in diesem Milieu ausfällt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Restmenge verwerfen

Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist bei sachgemäßer Zubereitung (siehe Abschnitt 6.6) für 24 Stunden stabil.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt der Behältnisse

Durchstechflaschen aus Braunglas (Typ I) mit grauem Chlorbutyl-beschichtetem FluorpolymerGummistopfen

Etoposid 50 mg HEXAL

Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit je 2,5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Etoposid 100 mg HEXAL

Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit je 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Etoposid 200 mg HEXAL

Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit je 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Etoposid 400 mg HEXAL

Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit je 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Etoposid 1000 mg HEXAL

Packungen mit 1, 5 und 10 Durchstechflaschen mit je 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Etoposid ist eine mutagene und potenziell kanzerogene Substanz. Bei Zubereitung und Anwendung sind die Sicherheitsmaßnahmen für gefährliche Stoffe einzuhalten. Die Zubereitung muss mit Schutzhandschuhen, Mundschutz und Schutzkleidung durch hierfür ausgebildetes Personal erfolgen.

Die Empfehlungen zur sicheren Handhabung von Zytostatika des Merkblattes „ Zytostatika im Gesundheitsdienst “ der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege sollten beachtet werden.

Vor Verabreichung wird die für den Patienten individuell berechnete Dosis von Etoposid HEXAL im Verhältnis 1:50 bis 1:100 mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt. Andere Lösungen sollten nicht verwendet werden.

Stärker konzentrierte Lösungen dürfen wegen der Gefahr von Ausfällungen nicht verwendet werden.

Bei einer Etoposid-Konzentration von 0,4 mg/ml können derartige Ausfüllungen auch im Infusionsbesteck auftreten, wenn eine peristaltisch arbeitende Infusionspumpe verwendet wird.

Chemisch-physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösungen bei Raumtemperatur bzw. 2-8 °C: siehe Tabelle.

Nur klare Lösungen verwenden. Trübe Lösungen sind zu verwerfen.

Verdünnungs	Etoposid-	Verdünnungsverhältnis	Verwendbarkeit in
mittel	Konzentration mg/ml	Etoposid HEXAL/Verdünnungsmittel	Stunden
0,9%ige	0,4 mg/ml	1:50 (5 ml + 250 ml)	24
Kochsalz-	0,2 mg/ml	1:100 (5 ml + 500 ml)	24

lösung

5%ige

0,4 mg/ml

1:50 (5 ml + 250 ml)

Glucose

lösung

0,2 mg/ml

1:100 (5 ml + 500 ml)

Hinweis

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zubereitung mit physiologischer Kochsalzlösung und 5%iger Glucoselösung wurde für 24 Stunden bei 25 °C bzw. 2-8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich.

Unverdünnte Etoposid HEXAL-Lösung darf nicht in Berührung kommen mit Gegenständen (Spritze, Infusionsbesteck) aus Kunststoff auf Acrylbasis oder aus einem Polymer aus Acrylnitril, Butadien und Styrol, weil diese brechen bzw. undicht werden können. Bei verdünnten Lösungen wurde dies nicht beobachtet.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Etoposid 50 mg HEXAL

51353.00. 00

Etoposid 100 mg HEXAL

51354.00. 00

Etoposid 200 mg HEXAL

51355.00. 00

Etoposid 400 mg HEXAL

51356.00. 00

Etoposid 1000 mg HEXAL

51357.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:

18.Juni 2003

Datum der letzten Verlängerung der Zulassungen:

17.Juni 2013

10. STAND DER INFORMATION

Mai 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig