Document: Dokument 1 change

• 19.05.2016   Fachinformation (deutsch)
• Dokument 1

---

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Euphylong^®125 mg, Hartkapsel, retardiert

Euphylong^®200 mg, Hartkapsel, retardiert

Euphylong^®250 mg, Hartkapsel, retardiert

Euphylong^®300 mg, Hartkapsel, retardiert

Euphylong^®375 mg, Hartkapsel, retardiert

Euphylong^®500 mg, Hartkapsel, retardiert

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Theophyllin

1 Hartkapsel 125 mg, enthält 125 mg Theophyllin.

1 Hartkapsel 200 mg, enthält 200 mg Theophyllin.

1 Hartkapsel 250 mg, enthält 250 mg Theophyllin.

1 Hartkapsel 300 mg, enthält 300 mg Theophyllin.

1 Hartkapsel 375 mg, enthält 375 mg Theophyllin.

1 Hartkapsel 500 mg, enthält 500 mg Theophyllin.

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile s. Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Bronchospasmolytikum / Antiasthmatikum

Behandlung und Verhütung von Atemnotzuständen aufgrund von Verengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Patienten mit persistierendem Asthma bronchiale oder mit mittel- bis schwergradiger obstruktiver Atemwegserkrankung (z. B. chronische Bronchitis und Lungenemphysem).

Zusätzlich für Euphylong 250 mg und Euphylong 375 mg:

Zentrale Atemregulationsstörungen (z. B. Schlafapnoe)

Hinweis:

Es wird empfohlen, die Dauertherapie dieser Erkrankungen mit Theophyllin in Kombination mit anderen, die Bronchien erweiternden und entzündungshemmenden Arzneimitteln, wie z. B. langwirksamen ß-Sympathomimetika und Glukokortikoiden, durchzuführen.

Arzneimittel mit verzögerter Theophyllin-Freisetzung wie Euphylong 125mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg sind nicht zur Akutbehandlung des Status asthmaticus oder der akuten Bronchospastik bestimmt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte anhand der Theophyllin-Plasmakonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8 - 20 µg / ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei reduzierter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen.

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird. Dies ist insbesondere bei adipösen Patienten zu beachten.

Für Erwachsene beträgt die tägliche Erhaltungsdosis von Theophyllin ca. 11 - 13 mg je kg Körpergewicht.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da die Eliminationsrate erhöht ist. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (s. Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein kann.

Patienten mit Leber- und / oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllin-Metaboliten kommen.

Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

Aufgrund des hohen Wirkstoffgehaltes ist Euphylong 200 mg / 250 mg nicht für die Anwendung bei Kindern unter 6 Jahren, Euphylong 300 mg bei Kindern unter 12 Jahren und Euphylong 375mg / 500 mg bei Kindern unter 16 Jahren geeignet.

Kinder ab 6 Monaten benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis, da bei dieser Patientengruppe die Eliminationsrate höher ist. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab dem 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg bei alten, polymorbiden, schwerkranken und / oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (s. Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).

Empfohlenes Dosierungsschema

Je nach Lebensalter sind folgende Erhaltungsdosen zu empfehlen:

¹: bei adipösen Patienten ist hier das Normalgewicht einzusetzen.

Die Tagesdosis soll auf eine morgendliche und eine abendliche Dosis verteilt werden.

Die Wirkstärke richtet sich nach Alter, Gewicht und Clearance-Rate der Patienten.

Wird von einem nicht retardierten auf ein retardiertes Theophyllin-Präparat gewechselt, so ist zu beachten, dass die angegebene Tagesdosis evtl. reduziert werden kann. Bei der Umstellung von einem retardierten Theophyllin-Präparat auf ein anderes sollte der Theophyllin-Serumspiegel kontrolliert werden, da sich die Präparate in ihrer Bioverfügbarkeit unterscheiden können. Dies ist ebenfalls bei der Verabreichung von hohen Dosen empfehlenswert.

Sollte es zu Überdosierungserscheinungen kommen, sollte je nach Schweregrad die nächste Dosis ausgelassen oder um 50 % vermindert werden. Eine notwendige Dosiskorrektur sollte möglichst anhand des Theophyllin-Spiegels im Serum (TDM) ermittelt werden.

Art und Dauer der Anwendung

Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg soll unzerkaut nach den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Patienten, die beim Schlucken der Hartkapsel Schwierigkeiten haben, können die Hartkapseln öffnen und den Inhalt unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einnehmen.

Zu Beginn der Behandlung sollte die Einnahme möglichst am Abend kurz vor dem Schlafengehen erfolgen und langsam über 2-3 Tage gesteigert werden.

Anschließend wird die Tagesdosis aufgeteilt auf morgens zum Frühstück und abends vor dem Schlafengehen eingenommen.

Patienten mit zentralen Atemregulationsstörungen (bei Einnahme von Euphylong 250 mg und 375 mg): Patienten mit zentralen Atemregulationsstörungen wie z. B. Schlafapnoe können die Tagesdosis (maximal 2 Hartkapseln) auch abends als Einmalgabe einnehmen.

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder einen der sonstigen Bestandteile von Euphylong (s. Abschnitt 6.1 „Liste der sonstigen Bestandteile“),

• frischem Herzinfarkt,

• akuten tachykarden Arrhythmien.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris,

• Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

• schwerem Bluthochdruck,

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

• Hyperthyreose,

• epileptischem Anfallsleiden,

• Magen- und / oder Zwölffingerdarmgeschwür,

• Porphyrie,

• schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen.

Die Anwendung von Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg bei alten, polymorbiden, schwerkranken und / oder intensiv-medizinisch therapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (s. Abschnitt 4.2„Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“).

Bei Patienten, die eine Elektrokrampftherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da Theophyllin die Anfälle verlängern kann. Das Auftreten eines Status epilepticus ist möglich.

Hinweis

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Theophyllin wird in der Leber u. a. über das Enzym CYP1A2 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die dieses Enzym beeinflussen, kann zu Änderungen des Theophyllin-Abbaus führen.

Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg wirkt synergistisch mit:

• anderen xanthinhaltigen Arzneimitteln,

• ß-Sympathomimetika,

• Coffein und ähnlichen Stoffen.

Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und / oder eine verminderte Bioverfügbarkeit sowie eine verminderte Wirksamkeit können bei gleichzeitiger Einnahme von folgenden Arzneimitteln auftreten:

• Barbituraten wie z.B. Phenobarbital, Pentobarbital und Primidon,

• Carbamazepin,

• Phenytoin und Phosphenytoin,

• Rifampicin und Rifapentin,

• Sulfinpyrazon,

• Ritonavir,

• Aminoglutethimid,

• Hypericin-haltigen Arzneimitteln (Johanniskraut (Hypericum perforatum)).

Beschleunigter Abbau und / oder verminderte Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit von Theophyllin kann auch bei Rauchern auftreten.

Eine Anhebung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel sollte der Theophyllin-Spiegel kontrolliert und gegebenenfalls eine Dosisanpassung durchgeführt werden. Dies gilt auch nach dem Absetzen eines dieser Medikamente.

Ein verzögerter Abbau und / oder eine Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten:

• orale Kontrazeptiva,

• Makrolid-Antibiotika (besonders Erythromycin und Troleandomycin; Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin),

• Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, besonders Ciprofloxacin, Enoxacin, Pefloxacin, s.u.*),

• Imipenem und Fluorochinolonen (besonders Nebenwirkungen des Zentralen Nervensystems wie Krämpfe sind zu erwarten: Senkung der Krampfschwelle des Gehirns),

• Isonicotinsäurehydrazid,

• Thiabendazol,

• Calcium-Antagonisten (z. B. Verapamil, Diltiazem),

• Propranolol,

• Mexiletin,

• Propafenon,

• Ticlopidin,

• Cimetidin, Ranitidin,

• Allopurinol, Febuxostat,

• Fluvoxamin,

• -Interferon, Peginteferon ,

• Rofecoxib,

• Pentoxifyllin,

• Viloxazin,

• Disulfiram,

• Phenylpropanolamin,

• Zafirlukast,

• Influenza- und BCG-Vakzine,

• Etintidin,

• Idrocilamid,

• Zileuton,

• Aciclovir.

In diesen Fällen kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

* Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60 %, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30 % und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50 % der empfohlenen Dosis zu reduzieren.

Auch andere Chinolone (z. B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theophyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitende engmaschige Theophyllin-Konzentrationsbestimmungen durchzuführen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Isoniazid kann der Theophyllin-Spiegel steigen oder auch abfallen. Theophyllin-Spiegelkontrollen sind angezeigt.

Die Wirkung folgender Arzneimittel kann durch die gleichzeitige Gabe von Theophyllin abgeschwächt werden:

• Lithiumcarbonat,

• -Rezeptorenblocker,

• Adenosin,

• Benzodiazepin.

Die Wirkung und das Nebenwirkungsrisiko kann bei der gleichzeitigen Einnahme folgender Arzneimittel erhöht werden:

• Diuretika (z. B. Furosemid, die senkende Wirkung von Theophyllin und Furosemid auf Kaliumspiegel wird gegenseitig verstärkt.)

• Halothan (kann bei Patienten, die Theophllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.)

Aufgrund der vielfältigen Wechselwirkungen von Theophyllin sind Serumspiegelkontrollen bei längerfristiger Einnahme von Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mgmit anderen Arzneimitteln allgemein ratsam.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher sollte eine Anwendung von Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathikomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer einer Schwangerschaft können die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theophyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden.

Stillzeit

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentrationen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten.

Das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden (s. Abschnitt 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten in größerer Höhe oder ohne festen Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.

Gastrointestinaltrakt

Sehr häufig: Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall.

Nicht bekannt: Stimulation der Magensäuresekretion.

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Immunsystem

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin (u. a. Hautauschlag, Juckreiz, Urticaria, Bronchospasmen) einschließlich anaphylaktischer Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokaliämie, Anstieg von Serum-Calcium, Hyperglykämie, Hyperurikämie.

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Erregungszustände, Tremor, Unruhe, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Nicht bekannt: Krampfanfälle.

Urogenitaltrakt

Sehr häufig: Verstärkte Diurese, Anstieg von Serum-Kreatinin.

Ausgeprägtere Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Überdosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 µg / ml) auftreten (s. Abschnitt 4.9 „Überdosierung“).

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln bis zu 20 µg / ml finden sich in der Regel die bekannten Theophyllin-Nebenwirkungen (Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall, s. Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“) mit gesteigerter Intensität.

Vor allem bei Theophyllin-Plasmapiegeln von mehr als 25 µg / ml können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin-Überdosierungen. Bei einer Vergiftung mit retardierten Theophyllin-Präparaten können die Symptome verzögert auftreten.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungserscheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Todesfälle in Zusammenhang mit schweren Theophyllin-Intoxikationen wurden berichtet.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Plasmaspiegel bestimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend vermindert werden.

Therapie aller Theophyllinintoxikationen

Bis zu 2 Stunden nach Einnahme kann eine Magenspülung sinnvoll sein. Zur weiteren Giftentfernung sollte wiederholt Aktivkohle, ggf. in Kombination mit einem schnell wirksamen Laxans (z. B. Glaubersalz) verabreicht werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen)

Diazepam i.v., 0,1 - 0,3 mg / kg KG, bis zu 15 mg.

Bei vitaler Bedrohung

• Überwachung lebenswichtiger Funktionen,

• Freihalten der Atemwege (Intubation),

• Zufuhr von Sauerstoff,

• bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

• Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

• Hämoperfusion (s.u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmusstörungen

i.v. Gabe von Propranolol bei Nicht-Asthmatikern (1 mg bei Erwachsenen, 0,02 mg / kg KG bei Kindern, diese Dosis kann alle 5-10 Minuten bis zur Rhythmus-Normalisierung oder bis zur Höchstdosis von 0,1 mg / kg wiederholt werden).

Vorsicht

Propranolol kann bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Patienten sollte deshalb Verapamil verabreicht werden.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausreichend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Plasmaspiegel kann durch Hämoperfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden. Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weitere Behandlung einer Vergiftung mit Theophyllin richtet sich nach dem Ausmaß, dem Verlauf sowie den vorliegenden Symptomen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,

• Besserung der mukoziliären Clearance,

• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen,

• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,

• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,

• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.

Extrapulmonale Wirkungen

• Minderung des Dyspnoeempfindens,

• Gefäßdilatation,

• Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),

• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,

• positive Ino- und Chronotropie am Herzen,

• Stimulation der Skelettmuskulatur,

• Steigerung der Diurese,

• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte Salzsäure-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die am oberen Ende des therapeutisch genutzten Bereichs liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren (Prostaglandin-Antagonismus), Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatoren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intrazellulärem Kalzium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Theophyllin wird nach oraler Gabe vollständig resorbiert.

In einer im Jahre 2000 durchgeführten Crossover-Studie an n = 18 Probanden konnte gezeigt werden, dass keine Abhängigkeit der Bioverfügbarkeit von der Nahrungsaufnahme bestand. Die Konzentrations-Zeit-Profile mit und ohne Nahrung waren bioäquivalent.

Verteilung

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Plasmakonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei niedrigem Nebenwirkungsrisiko wird mit Plasmaspiegeln von 8 - 20 µg / ml erzielt.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich ca. 60 % (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40 %).

Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Metabolismus

Die Hauptmetabolite sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40 %), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36 %) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17 %). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakologisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Elimination

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem (u. a. CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4) und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden ca. 7 - 13 % der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50 % unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (s. Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung“):

• Lebensalter,

• Körpergewicht,

• Ernährung,

• Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert),

• Einnahme von bestimmten Medikamenten (s. Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen“),

• Erkrankungen und / oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

• Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch aktiven Theophyllin-Metaboliten kommen.

Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belastung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig. Bei Serumkonzentrationen am oberen Ende des therapeutischen Bereich tritt ein Sättigungseffekt der Clearance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Pharmakokinetische Eigenschaften in besonderen Patientengruppen

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7 - 9 Stunden, bei Rauchern 4 - 5 Stunden, bei Kindern 3 - 5 Stunden, und sie kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer einer Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen zeigten einen Milch / Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89. Es kann also je nach kindlicher Clearance-Rate und mütterlichem Serumspiegel zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling kommen.

Bioverfügbarkeit

Eine im Jahr 1985 durchgeführte Bioverfügbarkeitsuntersuchung an 12 Probanden ergab im Vergleich zum Referenzpräparat:

Testpräparat Referenzpräparat

Max. Plasmakonzentration

(c_max) (µg/ml) 13,4 ± 2,8 17,8 ± 4,3

Zeitpunkt der maximalen Plasmakon-

zentration (t_max) (h) 7,9 ± 3,1 7,1 ± 2,9

Fläche unter der Konzentrations-

Zeit-Kurve (AUC) (µg x h/ml) 234,5 ± 59,4 258,3 ± 92,7

Angabe der Werte als Mittelwert und Streubreite (Standardabweichung)

Mittlere Serumspiegelverläufe im Vergleich zu einem Referenzpräparat in einem Konzentrations-Zeit-Diagramm:

Mittlere (●, ) und individuelle Serumkonzentration nach Euphylong (Abb.1) und einem Referenzpräparat (Abb.2) bei wiederholter Gabe von täglich 800 mg Theophyllin ohne Anpassung an die individuelle Clearance bei gesunden Probanden.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

S. Abschnitt 4.9 „Überdosierung“.

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei in-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive in-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter in-vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese in-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6 - 0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearance-Rate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen.

Es gibt Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Talkum; Methylcellulose E(461); mikrokristalline Cellulose; Carmellose-Natrium; Celluloseacetat; Triethylcitrat; Lactose-Monohydrat; Gelatine; gereinigtes Wasser; Titan(IV)-oxid (E 171); Schellack; schwarzes Eisenoxid (E 172); Propylenglycol, konzentrierte Ammoniaklösung.

Zusätzlich Euphylong 125 mg / 250 mg / 375 mg / 500 mg: Indigocarmin (E 132).

Hinweis für Diabetiker:

1 Euphylong 125 mg Hartkapsel, retardiert enthält 8,4 mg Lactose-Monohydrat ( 0,0007 BE).

1 Euphylong 200 mg Hartkapsel, retardiert enthält 13,5 mg Lactose-Monohydrat ( 0,001 BE).

1 Euphylong 250 mg Hartkapsel, retardiert enthält 16,8 mg Lactose-Monohydrat ( 0,001 BE).

1 Euphylong 300 mg Hartkapsel, retardiert enthält 20,2 mg Lactose-Monohydrat ( 0,001 BE).

1 Euphylong 375 mg Hartkapsel, retardiert enthält 25,2 mg Lactose-Monohydrat ( 0,002 BE).

1 Euphylong 500 mg Hartkapsel, retardiert enthält 33,6 mg Lactose-Monohydrat ( 0,003 BE).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Die Haltbarkeit von Euphylong 125 mg / 200 mg / 250 mg / 300 mg / 375 mg / 500 mg beträgt 5 Jahre.

Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Tiefziehfolie: Hart-PVC-Folie 250 µm, 40 g / m², PVDC beschichtet, farblos

Deckfolie: Hart-Aluminiumfolie 20 µm, heißsiegelfähig gegen PVC, PVDC

Packungsgrößen:

Packungen mit 20, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert

Klinikpackungen mit 500 (10 x 50) Hartkapseln, retardiert

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Nycomed GmbH

Byk-Gulden-Straße 2

78467 Konstanz

Tel.: 0800/2 95-66 66

Fax: 0800/2 95-55 55

E-mail: servicecenter@nycomed.de

8. Zulassungsnummern

Euphylong 125 mg: 24676.02.00

Euphylong 200 mg: 3003022.01.00

Euphylong 250 mg: 9689.00.00

Euphylong 300 mg: 3003022.00.00

Euphylong 375 mg: 9689.01.00

Euphylong 500 mg: 24676.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

Euphylong 125 mg: 20.11.1996 / 24.11.2004

Euphylong 200 mg: 03.09.2004 /03.09.2004

Euphylong 250 mg: 02.08.1988 / 24.11.2004

Euphylong 300 mg: 03.09.2004 / 03.09.2004

Euphylong 375 mg: 02.08.1988 / 24.11.2004

Euphylong 500 mg: 20.11.1996 / 24.11.2004

10. Stand der Information

Dezember 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig.