Fachinformation

Euphylong^®i.v. 200

Wirkstoff: Theophyllin 200 mg/Ampulle

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

10 ml Injektionslösung enthalten:

Theophyllin 200 mg

Sonstige Bestandteile: siehe Abschnitt 6.1

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

Bronchospasmolytikum/Antiasthmatikum

Zur Akutbehandlung von Atemnotzuständen aufgrund von Einengung der Atemwege (Bronchokonstriktion) bei Asthma bronchiale und chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden.

Euphylong i.v. 200 ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst nach Bestimmung der Theophyllin-Serumkonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich: 8-20 mg/l). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt.

Zur Bestimmung der Initialdosis ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisverminderung zu berücksichtigen. Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von Euphylong i.v. 200 zu vermindern, sollte eine Dosis von 16,5 mg pro Minute nicht überschritten werden (siehe “Art und Dauer der Anwendung”)

Für die Ermittlung der Dosis ist das Normalgewicht als Körpergewicht einzusetzen, da Theophyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird; dies ist insbesondere bei adipösen Patienten zu beachten.

Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theophyllin-Spiegels vorsichtig dosiert werden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza), sowie bei der Behandlung mit bestimmten an­deren Medikamenten (siehe unter 4.4 ”Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten”) ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt. Weiterhin ist über eine redu­zierte Theophyllin-Ausscheidung nach Influenza- und BCG-Impfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein könnte.

Patienten mit Leber und/oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.

Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Anhäufung (Kumulation) von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen.

Solche Patienten benötigen daher ge­ringere Dosen und Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Kinder

Kinder ab 6 Monate benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten und frühgeborenen Kindern die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) ist die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.

Die Anwendung von Euphylong i.v. 200 bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/ oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Empfohlenes Dosierungsschema:

In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleiter­krankungen ist folgendes Dosierungsschema für die intravenöse Gabe von Euphylong i.v. 200 zu empfehlen:

Initialdosis:	Dosis/kg Körpergewicht i.v.
ohne Vorbehandlung mit Theophyllin	4 - 5 mg innerhalb von 20-30 Minuten i.v.
wenn eine Vorbehandlung mit Theophyllin bekannt bzw. nicht sicher auszuschließen ist	2,0 - 2,5 mg innerhalb von 20-30 Minuten i.v.

Gewöhnlich wird der Inhalt einer Ampulle Euphylong i.v. 200 ein- bis dreimal täglich intravenös injiziert. Euphylong i.v. 200 kann in geeigneten Fällen auch in Form einer intravenösen Infusion oder – im Sonderfall – durch Einnahme der Ampullenlösung oral angewendet werden.

Bei akuter Atemnot wird der Inhalt von 1 – 2 Ampullen Euphylong i.v. 200 gegeben.

Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen 2 Einzeldosen ist einzuhalten.

Im Notfall bei unbekannter Vormedikation und nicht verfügbarem Theophyllin-Plasma­spiegel kann eine Initialdosis von 2,0-2,5mg Theophyllin pro kg Körper­ge­wicht innerhalb von 20-30 Minuten i.v. gegeben werden. Hierbei ist die Gefahr von Über­dosierungserscheinungen relativ gering.

Langsam über mindestens 6 Minuten in eine ausreichend große Vene injizieren. Diese Anwendung ist Notfällen vorbehalten und muß unbedingt langsam (s.0.) erfolgen, da sonst schwerwiegende Nebenwirkungen auftreten können. Todesfälle nach zu rascher Injektion sind beschrieben.

Erhaltungsdosis:	stündl. Dosis in mg/ kg Körpergewicht Theophyllin i.v.		tägl. Erhaltungsdosis in mg/kg Körpergewicht Theophyllin i.v.
	1.-12. Std.	ab 13. Std.
Kinder: 6 Mon. - 9 Jahre 9 Jahre - 16 Jahre Erwachsene: - Raucher - Nichtraucher - Alter über 60 Jahre o./u. Cor pulmonale - bei obstruktiver Kardiomyopathie oder schwerer Leberfunk­tions­stö- rung	1,00 0,80 0,80 0,55 0,50 0,40	0,80 0,65 0,65 0,40 0,25 0,10-0,15		19 15 15 9,5 5,5 2-4

Art und Dauer der Anwendung

Die intravenöse Injektion wird am liegenden Patienten bewußt langsam (ca. 6 Minuten) durchgeführt.

Euphylong i.v. 200 ist zur intravenösen Anwendung bestimmt und kann im Sonderfall oral verabreicht werden (siehe Dosierungsanleitung).

Im Notfall kann der Patient den Inhalt von 1 – 2 Ampullen verdünnt in Flüssigkeit oral einnehmen. Ein Mindestabstand von 8 Stunden zwischen zwei Einzeldosen ist einzuhalten.

Der Patient sollte nach erfolgter Injektion bzw. Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter oder zu ver­mutender vorheriger Gabe von methylxanthin-haltigen Arzneimitteln muss die Injektion bzw. Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden.

Bei der Infusionstherapie können die angegebenen Mengen an Ampullen zu einer kompatiblen Infusionslösung (vorzugsweise physiologische Kochsalzlösung) zugemischt und die der Dosierungsempfehlung entsprechende Menge innerhalb von 20 – 30 Minuten i.v. infundiert werden.

Um das Risiko unerwünschter Wirkungen bei der intravenösen Gabe von Euphylong i.v. 200 zu vermindern, sollte eine Dosis von 16,5 mg pro Minute, entsprechend 8,9 ml/Minute (bei einer Verdünnung mit 250 ml kompatibler Infusionslösung) bzw. 17,2 ml/Minute (bei einer Verdünnung mit 500 ml kompatibler Infusionslösung) nicht überschritten werden.

Die Infusionsdauer kann nach o.g. Dosierungsschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren.

Im Falle einer Infusionstherapie bei Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der infundierten Flüssigkeitsmenge zu beachten.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.

4.3 Gegenanzeigen

Euphylong i.v. 200 darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Theophyllin oder einem weiteren Bestandteil von Euphylong i.v. 200

• frischem Herzinfarkt,

• akuten tachykarden Arrhythmien.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Euphylong i.v. 200 sollte nur bei strengster Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:

• instabiler Angina pectoris,

• Neigung zu tachykarden Arrhythmien,

• schwerem Bluthochdruck,

• hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,

• Hyperthyreose,

• epileptischem Anfallsleiden,

• Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,

• Porphyrie,

• schweren Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Die Anwendung von Euphylong i.v. 200 bei alten, polymorbiden, schwerkranken und/oder intensivtherapierten Patienten ist mit einem erhöhten Intoxikationsrisiko verbunden und soll daher durch therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) kontrolliert werden (siehe auch 4.2 ”Dosierung, Art und Dauer der Anwendung”).

Eine Ampulle zu 10 ml enthält 1,71 mmol (39,42 mg) Natrium.

Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/ kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Euphylong i.v. 200 wirkt synergistisch mit anderen xanthinhaltigen Medikamen­ten, ß-Sympathikomimetika, Coffein und ähnlichen Stoffen.

Beschleunigter Theophyllin-Abbau und/oder verminderte Bioverfügbarkeit und verminder­te Wirksamkeit können sich finden bei Rauchern und gleichzeitiger Behandlung mit Barbi­turaten (besonders Pheno- oder Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon, Sulfinpyrazon, Johanniskraut (Hyperikum perforatum) und Aminoglutethimid. Eine Anhebung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.

Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Blutspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: orale Kontrazeptiva, Makrolid-Antibi­otika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Josamycin, Spiramycin), Chinolone (Gyrase-Hemmstoffe, s.u.), Isonicotinsäure­hydrazid, Tiabendazol, Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Propranolol, Propafenon, Mexiletin, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, -Interferon, Rofecoxib, Pentoxifyllin, Fluvoxamin, Viloxazin, Disulfiram, Influenza- und BCG-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisverminderung von Theophyllin angezeigt sein.

Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin, Aciclovir oder Zafirlukast Über­dosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Wechselwirkung nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behand­lung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis besonders sorgfältig ermittelt werden.

Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Theophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% und bei Anwendung von Grepafloxacin oder Clinafloxacin auf 50% der empfohlenen Dosis zu reduzieren. Auch andere Chinolone (z.B. Pefloxacin, Pipemidsäure) können die Wirkung von Theo­phyllin-Arzneimitteln verstärken. Es wird daher dringend empfohlen, bei gleichzeitiger Behandlung mit Chinolonen therapiebegleitend engmaschige Theophyllin-Konzentrati­onsbestimmungen durchzuführen.

Die Wirkung von Lithiumcarbonat, -Rezeptorenblockern, Adenosin und Benzodiazepinen kann durch gleichzeitige Gabe von Euphylong i.v. 200 abge­schwächt werden.

Theophyllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.

Es liegen Hinweise vor, dass eine Senkung der Krampfschwelle des Gehirns bei gleichzeitiger Gabe von bestimmten Fluorochinolonen oder Imipenem auftreten kann.

Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Theophyllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.

4.6. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Zu einer Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine aus­reichenden Erfahrungen vor, daher sollte eine Anwendung von Euphylong i.v. 200 in dieser Zeit vermieden werden.

Während des zweiten und dritten Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann die Plasmaproteinbindung sowie die Clearance von Theo­phyllin abnehmen, so dass eine Dosisreduktion zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig werden kann.

Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.

Theophyllin geht in die Muttermilch über, es können therapeutische Serumkonzentratio­nen beim Kind erreicht werden. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen.

Das gestillte Kind muss sorgfältig auf ein mögliches Auftreten von Theophyllin-Wirkungen hin überwacht werden. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abge­stillt werden (siehe Pkt. 5.3. “Präklinische Daten zur Sicherheit”).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit, das Bedienen von Maschinen und Arbeiten ohne sicheren Halt

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktions­vermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen sowie zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol oder Medikamenten, die ihrerseits das Reaktionsvermögen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Stoffwechsel, Elektrolyte:

Veränderungen der Serumelektrolyte, insbesondere Hypokali­ämie, Anstieg von Serum-Calcium- und –Kreatinin sowie Hyper­glykämie und Hyperurikämie.

Immunsystem

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Theophyllin.

Nervensystem

Kopfschmerzen, Erregungszustände, Gliederzittern, Unruhe, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle

Herz-Kreislauf-System

Tachykardie, Arrhythmie, Palpitationen, Blutdruckabfall.

Magen-Darm-Trakt

Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Stimulation der Magensäuresekretion.

Infolge der Tonusminderung im unteren Ösophagussphinkter kann ein bestehender gastroösophagealer Reflux in der Nacht verstärkt werden.

Urogenitaltrakt

Verstärkte Diurese.

Verstärkte Nebenwirkungen können bei individueller Überempfindlichkeit oder einer Über­dosierung (Theophyllin-Blutspiegel über 20 mg/l) auftreten (siehe 4.9.).

4.9 Intoxikation

Symptome der Intoxikation

Bei Theophyllin-Serumspiegeln zwischen 20 und 25 mg/l finden sich in der Regel die bekannten Theophyllinnebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) mit gesteigerter Intensität. Vor allem bei Theophyllin-Blutspiegeln von mehr als 25 mg/l können toxische Wirkungen wie Krampfanfälle, plötzlicher Blutdruckabfall, ventrikuläre Arrhythmien, Herz-Kreislaufversagen, Rhabdomyolyse und schwere Magen-Darmerscheinungen (u. a. gastrointestinale Blutungen) auftreten.

Solche Reaktionen können auch ohne die Vorboten leichterer Nebenwirkungen auftreten. Insbesondere Kinder reagieren empfindlich auf Theophyllin-Überdosierungen.

Bei erhöhter individueller Theophyllin-Empfindlichkeit sind schwerere Überdosierungser­scheinungen auch schon unterhalb der genannten Serumkonzentrationen möglich.

Todesfälle im Zusammenhang mit schweren Theophyllin-Intoxikationen wurden berichtet.

Therapie bei Intoxikationen

Bei leichten Überdosierungserscheinungen:

Das entsprechende Präparat sollte abgesetzt und der Theophyllin-Serumspiegel be­stimmt werden. Bei Wiederaufnahme der Behandlung sollte die Dosis entsprechend ver­mindert werden.

Bei zentralnervösen Reaktionen (z. B. Unruhe und Krämpfen):

Diazepam i.v. , 0,1-0, 3 mg/kg KG, bis zu 15 mg oder Phenobarbital, dosiert nach Herstellerangaben

Bei vitaler Bedrohung:

• Überwachung lebenswichtiger Funktionen,

• Freihalten der Atemwege (Intubation),

• Zufuhr von Sauerstoff,

• Magenspülung,

• wiederholte Gabe von Aktivkohle,

• bei Bedarf i.v. Volumensubstitution mit Plasmaexpandern,

• Kontrolle und evtl. Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts,

• Hämoperfusion (s.u.).

Bei bedrohlichen Herzrhythmustörungen:

i.v. Gabe eines ß-Blockers titrierend nach Herstellerangaben bei Nicht-Asthmatikern.

Vorsicht:

ß-Blocker können bei Asthmatikern schwere Bronchospasmen auslösen. Bei Asthma-Pa­tienten Gabe von Verapamil.

Bei besonders schweren Intoxikationen, die auf die genannten Maßnahmen nicht ausrei­chend ansprechen, sowie bei sehr hohem Theophyllin-Serumspiegel kann durch Hämo­perfusion oder Hämodialyse eine schnelle und vollständige Entgiftung erreicht werden.

Im Allgemeinen kann hiervon jedoch abgesehen werden, da Theophyllin ausreichend rasch metabolisiert wird.

Die weiteren Möglichkeiten zur Behandlung einer Vergiftung mit Theophyllin rich­ten sich nach dem Ausmaß und Verlauf sowie den Krankheitszeichen.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Theophyllin gehört zur Gruppe der Methylxanthine (Purin-Derivate).

ATC-Code: R03DA04.

Das breite pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:

Wirkungen auf das respiratorische System:

• Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefäße,

• Besserung der mukoziliären Clearance,

• Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungs­zellen,

• Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion,

• Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion,

• Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.

Extrapulmonale Wirkungen:

• Minderung des Dyspnoeempfindens,

• Gefäßdilatation,

• Relaxation der glatten Muskulatur (z. B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt),

• Inhibierung der Kontraktilität des Uterus,

• positive Ino- und Chronotropie am Herzen,

• Stimulation der Skelettmuskulatur,

• Steigerung der Diurese,

• Stimulation von Sekretions- und Inkretionsorganen (z. B. vermehrte Salzsäure-Sekreti­on im Magen, verstärkte Freisetzung von Katecholaminen aus der Nebenniere).

Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutz­ten Bereich liegen. Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, (Prostaglandin-Antagonismus) Hemmung der Synthese von Entzündungsmediatioren, Induktion von Apoptose sowie eine Translokation von intra­zellulärem Kalzium.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die bronchodilatatorische Wirkung von Theophyllin korreliert mit der Serumkonzentration, ein optimaler therapeutischer Effekt bei kalkulierbarem Nebenwirkungsrisiko wird mit Serumspiegeln von 8-20 mg/l erzielt.

Die Wirkung tritt innerhalb von Minuten ein, sobald ein Theophyllin-Serumspiegel von ca. 5 mg/l erreicht ist.

Die Plasmaproteinbindung von Theophyllin beträgt im therapeutischen Konzentrationsbe­reich etwa 60% (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberzirrhose ca. 40%). Aus der Blutbahn verteilt sich die Substanz in alle Kompartimente des Körpers mit Ausnahme des Fettgewebes.

Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber durch das Cytochrom P450 Enzymsystem und durch renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 7-13% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden. Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebli­che Teile in Form von Coffein eliminiert.

Die Hauptmetaboliten sind 1,3-Dimethyl-Harnsäure (ca. 40%), 3-Methyl-Xanthin (ca. 36%) und 1-Methyl-Harnsäure (ca. 17%). Davon ist noch das 3-Methyl-Xanthin pharmakolo­gisch aktiv, jedoch schwächer als Theophyllin.

Die hepatische Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentrationen und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.

Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind (siehe auch Ziffer 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):

• Lebensalter,

• Körpergewicht,

• Ernährung,

• Rauchgewohnheiten (bei Rauchern wird Theophyllin bedeutend schneller metabolisiert

• Einnahme von bestimmten Medikamenten (siehe Ziffer 4.5 ”Wechselwirkungen mit an­deren Mitteln”),

• Erkrankungen und/oder Funktionsstörungen von Herz, Lunge, Leber,

• Virusinfektionen.

Bei Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von z. T. pharmakologisch akti­ven Theophyllin-Metaboliten kommen. Die Clearance ist außerdem bei körperlicher Belas­tung und ausgeprägter Hypothyreose vermindert und bei schwerer Psoriasis erhöht.

Die Eliminationsgeschwindigkeit ist zunächst konzentrationsabhängig, jedoch tritt bei Se­rumkonzentrationen im oberen therapeutischen Bereich ein Sättigungseffekt der Clea­rance auf, so dass schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Serumspiegels verursachen.

Auch die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt große Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, erwachsenen Asthmatikern ohne sonstige Begleiterkrankungen 7-9 Stunden, bei Rauchern 4-5 Stunden, bei Kindern 3-5 Stunden, und sie kann bei Frühge­borenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsuffizienz oder Lebererkrankun­gen mehr als 24 Stunden betragen.

Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theo­phyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Do­sisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.

Theophyllin wird diaplazentar übertragen und geht in die Muttermilch über. Untersuchun­gen zeigten einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach kindlicher Clea­rance-Rate und mütterlichem Serumspiegel für eine Akkumulation beim gestillten Säug­ling ausreichen kann.

5.3.Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

S. unter Ziffer 4.9 Intoxikationen

Chronische Toxizität

Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hin­weise auf substanzbedingte toxische Effekte.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und bei in vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säu­germetabolismus nicht mutagen. Positive in vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Ein­beziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter in vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese in vitro-Ergebnisse für den Men­schen von geringer Relevanz.

Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugen­des Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr die gleiche Konzentration wie im maternalen Serum. Untersuchungen zeigen einen Milch/Plasma-Quotienten von 0,6-0,89, was je nach mütterlichem Plasmaspiegel und kindlicher Clearancerate zu einer Akkumulation beim gestillten Säugling führen kann.

An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen. Es gibt weiterhin Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibili­tät kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Hilfsstoffe

Natriumacetat; Natriumhydroxid; Wasser für Injektionszwecke

Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Euphylong i.v. 200-Infusionen vorzugsweise mit isotonischer Natriumchloridlösung (physiologische Kochsalz­lösung) und ohne Zusatz weiterer Substanzen vorgenommen werden.

Die Haltbarkeit von Euphylong i.v. 200 beträgt 5 Jahre. Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden.

Nach Öffnen des Behältnisses sofort verwenden.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung (nach Mischung mit Infusionslösungen) wurde für 24 Stunden bei 15-25°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden.

6.4. Besondere Lagerungshinweise

Keine

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Ampulle aus farblosem Röhrenglas, Glasart 1, gemäß Ph.Eur.

Packungen mit 5 Ampullen (N1) zu 10 ml Injektionslösung

ALTANA Pharma Deutschland GmbH

Moltkestr. 4

78467 Konstanz

Tel.: (0800) 295-66 66

Fax.: (0800) 295-55 55

E-mail: customerservice@altanapharma.de

8. Zulassungsnummer

21810.00.01

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

21.01.1993 / 24.11.2004

10. Stand der Information

September 2005

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig