Eurostrozol 1mg Filmtabletten

Document: 05.11.2010 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Eurostrozol 1 mg Filmtabletten

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstige Bestandteile: Lactose-Monohydrat 90,0 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Filmtablette

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung “A 1” auf der einen Seite und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen. Bei Patientinnen mit östrogenrezeptor-negativen Tumoren ist die Wirksamkeit von Anastrozol bisher nicht belegt, es sei denn, die Patientinnen haben zuvor bereits auf Tamoxifen angesprochen.

Adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptor-postivem, nicht-fortgeschrittenem, invasivem Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei hormonrezeptor-positiven, postmenopausalen Frauen, die bereits 2 bis 3 Jahre eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen erhalten haben.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene, einschließlich älterer Patientinnen:

Eine Filmtablette einmal täglich.

Kinder und Jugendliche:

Kinder und Jugendliche dürfen nicht mit Eurostrozol behandelt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Für Patientinnen mit leichten bis mäßigen Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patientinnen mit Leberfunktionseinschränkung:

Für Patientinnen mit leichten Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei der adjuvanten Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms wird eine Behandlungsdauer von 5 Jahren empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Eurostrozol 1 mg ist kontraindiziert bei:

- prämenopausalen Frauen

- schwangeren oder stillenden Frauen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Östrogenhaltige Arzneimittel dürfen gleichzeitig mit Eurostrozol angewendet werden, da sie die pharmakologische Wirkung von Eurostrozol aufheben würden.

Gleichzeitige Anwendung mit Tamoxifen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eurostrozol darf nicht bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, da Wirksamkeit und Sicherheit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen sind.

Bei Patientinnen, deren Hormonstatus nicht eindeutig ist, sollte die Menopause durch Hormonuntersuchungen bestätigt werden.

Für Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung, oder Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) liegen keine Daten vor, die eine sichere Anwendung von Eurostrozol belegen.

Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen hauptsächlich über die Leber eliminiert. Weniger als 10 % der verabreichten Menge werden in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Frauen mit Osteoporose oder einem Osteoporoserisiko sollte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen die Knochendichte, z. B. durch die DEXA-Scanmethode, bestimmt werden. Dementsprechend sollte eine Behandlung oder Prophylaxe der Osteoporose begonnen und sorgfältig überwacht werden.

Es stehen keine Daten über die gleichzeitige Anwendung von Anastrozol und LHRH-Analoga zur Verfügung. Diese Kombinationsbehandlung sollte außerhalb von klinischen Prüfungen nicht angewendet werden.

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen.

Hinreichende Daten zur Wirkung von Bisphosphonaten auf eine durch Anastrozol verursachte Verringerung der Knochendichte oder deren Nutzen bei der prophylaktischen Anwendung liegen derzeit nicht vor.

Die Anwendung des Arzneimittels Eurostrozol 1 mg kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Eurostrozol nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Anastrozol Cytochrom P 450 1A2, 2C8/9 und 3A4 hemmt. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt. Bis zum Vorliegen weiterer Daten ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die durch diese Enzyme verstoffwechselt werden, Vorsicht geboten. Dies gilt vor allem für Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite.

Es sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Bisphosphonaten bekannt.

Östrogenhaltige Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Anastrozol verabreicht werden, da sie dessen pharmakologische Wirkung aufheben.

Tamoxifen sollte nicht zusammen mit Anastrozol angewendet werden, da dessen pharmakologische Wirkung verringert werden kann (siehe Abschnitt 4.3).

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Anastrozol bei Schwangeren stehen keine Daten zur Verfügung. Tierversuche haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anastrozol ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Stillzeit

Zur Anwendung von Anastrozol während der Stillzeit stehen keine Daten zur Verfügung. Anastrozol ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es ist unwahrscheinlich, dass Eurostrozol die Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt. Während der Behandlung mit Anastrozol wurden jedoch Asthenie und Somnolenz beobachtet und solange diese Symptome bestehen, ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten ist.

4.8 Nebenwirkungen

Häufigkeit	Systemorganklasse	Nebenwirkung
Sehr häufig (1/10)	Gefäßerkrankungen	Hitzewallungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
Häufig (1/100 bis 1/10)	Allgemeine Erkrankungen	Asthenie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelenkschmerzen/-steifigkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Vaginale Trockenheit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Haarausfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Hautausschlag, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Durchfall, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Karpaltunnelsyndrom
	Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhung der alkalischen Phosphatase, ALT (Alaninaminotransferase) und AST (Aspartataminotransferase)
Gelegentlich (1/1.000 bis 1/100)	Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Vaginale Blutungen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt *
	Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Anorexie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt Hypercholesterinämie, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Erkrankungen des Nervensystems	Somnolenz, überwiegend leicht oder mäßig ausgeprägt
	Leber- und Gallenerkrankungen	Erhöhte gamma-GT und Bilirubin-Werte Hepatitis
Sehr selten (1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)	Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom, allergische Reaktionen, darunter Angioödem, Urtikaria und Anaphylaxie

*Gelegentlich wurden Vaginalblutungen berichtet und zwar vor allem bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom in den ersten Wochen, nachdem die Patientinnen von einer bestehenden Hormontherapie auf die Behandlung mit Anastrozol umgestellt wurden. Wenn solche Blutungen anhalten, sollte eine weitere Abklärung erfolgen.

Nebenwirkungen	Anastrozol (n=3092)	Tamoxifen (n=3094)
Hitzewallungen	1104 (35,7 %)	1264 (40,9 %)
Gelenkschmerzen/-steifigkeit	1100 (35,6 %)	911 (29,4 %)
Stimmungsschwankungen	597 (19,3 %)	554 (17,9 %)
Müdigkeit/Asthenie	575 (18,6 %)	544 (17,6 %)
Übelkeit und Erbrechen	393 (12,7 %)	384 (12,4 %)
Knochenbrüche	315 (10,2 %)	209 (6,8 %)
Knochenbrüche der Wirbelsäule, Hüfte oder Handgelenk-/Colles-Fraktur	133 (4,3 %)	91 (2,9 %)
Handgelenk-/Colles-Frakturen	67 (2,2 %)	50 (1,6 %)
Knochenbrüche der Wirbelsäule	43 (1,4 %)	22 (0,7 %)
Knochenbrüche der Hüft	28 (0,9 %)	26 (0,8 %)
Katarakte	182 (5,9 %)	213 (6,9 %)
Vaginalblutungen	167 (5,4 %)	317 (10,2 %)
Ischämische kardiovaskuläre Erkrankung	127 (4,1 %)	104 (3,4 %)
Angina pectoris	71 (2,3 %)	51 (1,6 %)
Myokardinfarkt	37 (1,2 %)	34 (1,1 %)
Koronare Herzkrankheit	25 (0,8 %)	23 (0,7 %)
Ischämie im Bereich des Myokards	22 (0,7 %)	14 (0,5 %)
Fluor vaginalis	109 (3,5 %)	408 (13,2 %)
Venöse Thromboembolien (gesamt)	87 (2,8 %)	140 (4,5 %)
Tiefe Venenthrombosen einschließlich Lungenembolie	48 (1,6 %)	74 (2,4 %)
Ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse	62 (2,0 %)	88 (2,8 %)
Endometriumkarzinome	4 (0,2 %)	13 (0,6 %)

Da Anastrozol die endogenen Östrogenspiegel senkt, kann es eine Reduktion der Knochendichte hervorrufen und für einige Patientinnen das Risiko für Knochenbrüche erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Tabelle (siehe oben) zeigt die Häufigkeit von vorher spezifizierten unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der ATAC-Studie auftraten, unabhängig davon, ob ein Kausalzusammenhang bestand. Diese unerwünschten Ereignisse wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studie berichtet.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten betrug die Frakturrate in der Anastrozolgruppe 22 pro 1.000 Patientinnenjahre und in der Tamoxifengruppe 15 pro 1.000 Patientinnenjahre. Die für Anastrozol beobachtete Frakturrate ist ähnlich wie der Referenzbereich für gleichaltrige postmenopausale Frauen. Es wurde nicht untersucht, ob die im Rahmen der ATAC-Studie bei den mit Anastrozol behandelten Patientinnen beobachtete Fraktur- und Osteoporoserate eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegelt.

Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen kaum klinische Erfahrungen mit versehentlicher Überdosierung vor. In Tierversuchen erwies sich die akute Toxizität von Anastrozol als gering.

In klinischen Studien mit Anastrozol in verschiedenen Dosierungen wurden gesunden männlichen Probanden Einzeldosen von bis zu 60 mg und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom von bis zu 10 mg täglich verabreicht; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Einzeldosis Anastrozol, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hat, ist nicht bekannt. Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen muss.

Bei der Behandlung einer Überdosierung muss die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass mehrere Arzneimittel eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, sollte Aktivkohle gegeben werden. Da Anastrozol keine hohe Proteinbindung besitzt, kann eine Dialyse von Nutzen sein. Darüber hinaus sind allgemein unterstützende Maßnahmen wie häufige Kontrolle der Vitalfunktionen und eine enge Überwachung der Patientin angezeigt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzym-Inhibitoren

ATC-Code: L02B G03

Anastrozol ist ein potenter, hoch selektiver, nichtsteroidaler Aromataseinhibitor. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol hauptsächlich im peripheren Gewebe durch eine von der Aromatase katalysierte enzymatische Umwandlung von Androstendion zu Östron gebildet. Anschließend wird Östron in Östradiol umgewandelt. Bei Frauen mit Brustkrebs ist der Nutzen einer Verringerung von zirkulierendem Östradiol im Plasma erwiesen. Mit Hilfe einer hoch empfindlichen Methode wurde nachgewiesen, dass die tägliche Gabe von 1 mg Anastrozol den Östradiolspiegel bei postmenopausalen Frauen um mehr als 80 % senkt.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Messungen vor und nach einem ACTH-Belastungstest zeigen, dass Dosen von bis zu 10 mg Anastrozol pro Tag keinerlei Einfluss auf die Bildung von Cortisol und Aldosteron haben. Eine Substitution von Kortikoiden ist daher nicht erforderlich

Adjuvante Erstbehandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms

In einer großen klinischen Phase-III-Studie mit 9366 postmenopausalen Patientinnen mit operablem Mammakarzinom, die über 5 Jahre behandelt worden waren, war Anastrozol gegenüber Tamoxifen in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben statistisch überlegen. Ein noch größerer Nutzen von Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens wurde für eine prospektiv definierte Population mit positivem Hormonrezeptorstatus beobachtet. Hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung war Anastrozol gegenüber Tamoxifen statistisch überlegen. Dieser Unterschied war sowohl in der Intention-to-Treat (ITT) Population als auch in der Population mit positivem Hormonrezeptorstatus deutlicher als für den Endpunkt krankheitsfreies Überleben. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen überlegen. Die Inzidenz kontralateraler Tumore war bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch reduziert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol bezüglich der Gesamtüberlebenszeit mindestens genauso wirksam wie Tamoxifen. Aufgrund der geringen Anzahl an Todesfällen sind jedoch weitere Nachbeobachtungen notwendig, um die Langzeitüberlebensrate für Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen genauer zu ermitteln. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten wurden die Patientinnen noch nicht lange genug im Anschluss an die 5-jährige Behandlungsdauer beobachtet, um einen Vergleich der Langzeitwirkung nach erfolgter Behandlung mit Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen zu ermöglichen.

ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger Behandlung
Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Intention-to-treat Population		hormonrezeptorpositiver Tumorstatus
	Anastrozol (n = 3125)	Tamoxifen (n = 3116)		Anastrozol (n = 2618)	Tamoxifen (n = 2598)
Krankheitsfreies Überleben ^a	575 (18,4)	651 (20,9)		424 (16,2)	497 (19,1)
Hazard Ratio	0,87		0,83
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,78 bis 0,97		0,73 bis 0,94
p-Wert	0,0127		0,0049
Metastasenfreies Überleben ^b	500 (16,0)	530 (17,0)		370 (14.1)	394 (15,2)
Hazard Ratio	0,94		0,93
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,83 bis 1,06		0,80 bis 1,07
p-Wert	0,2850		0,2838
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ^c	402 (12,9)	498 (16,0)		282 (10,8)	370 (14,2)
Hazard Ratio	0,79		0,74
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,70 bis 0,90		0,64 bis 0,87
p-Wert	0,0005		0,0002
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ^d	324 (10,4)	375 (12,0)		226 (8,6)	265 (10,2)
Hazard Ratio	0,86		0,84
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,74 bis 0,99		0,70 bis 1,00
p-Wert	0,0427		0,0559
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	35 (1,1)	59 (1,9)		26 (1,0)	54 (2,1)
Odds Ratio	0,59		0,47
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,39 bis 0,89		0,30 bis 0,76
p-Wert	0,0131		0,0018
Gesamtüberlebenszeit ^e	411 (13,2)	420 (13,5)		296 (11,3)	301 (11,6)
Hazard Ratio	0,97		0,97
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,85 bis 1,12		0,83 bis 1,14
p-Wert	0,7142		0,7339

a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Metastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache)

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Wie bei allen Entscheidungen bezüglich einer Behandlung, sollten die Ärzte mit den an Brustkrebs erkrankten Frauen den relativen Nutzen gegen das Risiko der Behandlung abwägen.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit waren, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus der Patientinnen, bei der gleichzeitigen Anwendung von Anastrozol und Tamoxifen ähnlich wie bei der alleinigen Gabe von Tamoxifen. Wie dies zustande kommt, ist noch nicht klar. Es wird nicht angenommen, dass eine Verringerung der östrogenunterdrückenden Wirkung von Anastrozol die Ursache ist

Adjuvante Behandlung des nicht-fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Patientinnen, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

In einer klinischen Phase-III-Studie (ABCSG 8) an 2579 postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorsensitivem, nicht-fortgeschrittenem Mammakarzinom, die einer Operation mit oder ohne anschließender Radiotherapie (aber keiner Chemotherapie) unterzogen wurden, wurde der Wechsel von Tamoxifen zu Anastrozol untersucht. Bei dieser Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten konnte gezeigt werden, dass der Wechsel zu Anastrozol nach 2 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen der Weiterbehandlung mit Tamoxifen statistisch überlegen war.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten einer Erkrankung, Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und Auftreten nur von Fernmetastasen bestätigte einen statistischen Vorteil für Anastrozol, wie bei den Ergebnissen zum krankheitsfreien Überleben.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Primärtumors in der kontralateralen Brust war in beiden Studiengruppen sehr gering, allerdings mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Das Gesamtüberleben war in beiden Studiengruppen gleich.

Es wurden zwei weitere ähnliche Studien (GABG/ARNO 95 und ITA) durchgeführt, wobei in einer dieser Studien die Patientinnen einer Operation und einer Chemotherapie unterzogen wurden. Außerdem unterstützt eine kombinierte Analyse der Studien ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil in diesen 3 Studien war übereinstimmend mit dem etablierten Sicherheitsprofil bei postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem nicht-fortgeschrittenem Mammakazinom.

ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse
Studienendpunkte bzgl. der Wirksamkeit	Anzahl der Ereignisse (Häufigkeit)
	Anastrozol (n = 1297)	Tamoxifen (n = 1282)
Krankheitsfreies Überleben	65 (5,0)	93 (7,3)
Hazard Ratio	0,67
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,49 bis 0,92
p-Wert	0,014
Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung	36 (2,8)	66 (5,1)
Hazard Ratio	0,53
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,79
p-Wert	0,002
Zeit bis zum Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder von Fernmetastasen	29 (2,2)	51 (4,0)
Hazard Ratio	0,55
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,35 bis 0,87
p-Wert	0,011
Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen	22 (1,7)	41 (3,2)
Hazard Ratio	0,52
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,31 bis 0,88
p-Wert	0,015
Auftreten eines Primärtumors in der kontralateralen Brust	7 (0,5)	15 (1,2)
Odds Ratio	0,46
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,19 bis 1,13
p-Wert	0,090
Gesamtüberlebenszeit	43(3,3)	45 (3,5)
Hazard Ratio	0,96
2-seitiges 95 %-Konfidenzintervall	0,63 bis 1,46
p-Wert	0,840

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Anastrozol wird nach oraler Gabe schnell resorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden (bei Nüchterneinnahme) erzielt. Anastrozol wird langsam eliminiert, wobei die Plasmaeliminationshalbwertszeit 40 bis 50 Stunden beträgt. Nahrungsaufnahme führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorption, beeinflusst jedoch nicht das Ausmaß. Diese geringfügige Verzögerung lässt bei einmal täglicher Einnahme von Anastrozol Filmtabletten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erwarten. Nach 7 Tagen werden ca. 90 bis 95 % der Anastrozol-Plasmakonzentration im Steady state erreicht. Es gibt keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Die Pharmakokinetik von Anastrozol der postmenopausalen Frauen ist unabhängig vom Alter.

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern bislang nicht untersucht.

Die Plasmaproteinbindung von Anastrozol beträgt nur 40 %.

Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Die orale Clearance von Anastrozol bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose oder eingeschränkter Nierenfunktion liegt im Bereich der bei gesunden Probanden beobachteten Werte.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen wurde nur bei hohen Dosen eine pharmakodynamisch bedingte Toxizität festgestellt.

Die orale Verabreichung von Anastrozol bei weiblichen Ratten führte bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Auftreten von Infertilität und bei einer Dosis von 0,02 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Präimplantationsverlust. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt auf den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirkstoffes und waren vollständig reversibel nach einer 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase.

Die orale Verabreichung von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Totalresorptionen bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.

Die Überlebensrate der Jungen von Ratten, denen Anastrozol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht worden war, war reduziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Geburtsvorgang im Zusammenhang.

Untersuchungen zur Genotoxizität von Anastrozol haben gezeigt, dass Anastrozol weder mutagen noch klastogen ist.

Karzinogenitätsstudien wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt.

Bei Ratten wurde bei der Gabe einer Dosis, die der 100fachen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht, eine erhöhte Inzidenz von Lebertumoren und Bindegewebspolypen des Uterus bei weiblichen Tieren, sowie Schilddrüsenadenomen bei männlichen Tieren beobachtet. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Bei Mäusen wurden die Bildung gutartiger Ovarialtumore und eine Veränderung in der Inzidenz lymphoretikulärer Tumore (weniger histiozytäre Sarkome bei weiblichen Tieren und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen) beobachtet. Diese Veränderungen werden bei der Maus als artspezifische Wirkungen der Aromatasehemmung angesehen und als klinisch nicht relevant eingestuft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat
Povidon (K30)
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Tablettenüberzug:

Hypromellose
Titandioxid (E171)
Macrogol 400

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/AL-Blisterpackung

Packungsgrößen: 30, 84, und 100 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Lapharm GmbH

Pharmazeutische Produkte

Wittelsbacherstr. 9

83022 Rosenheim

Deutschland

8. Zulassungsnummer

75126.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

07. Mai 2010

10. Stand der Information

November 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig