Eurovinorelbin 10 Mg/Ml

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FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eurovinorelbin 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Vinorelbin (entsprechend 13,85 mg Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Jede 1 ml Durchstechflasche enthält 10 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Jede 5 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Vinorelbin (als Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat]).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Klare, farblose bis blassgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 3,3 bis 3,8 und einer Osmolarität von etwa 330 mOsm/l.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Zur Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Cisplatin zur Behandlung des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Bronchialkarzinoms (Stadium III oder IV) bei Patienten in gutem Allgemeinzustand.

- Zur Behandlung des fortgeschrittenen anthrazyklinresistenten Mammakarzinoms bei Patientinnen in gutem Allgemeinzustand.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Streng intravenös über ein Infusionssystem nach vorheriger Verdünnung. Eine intrathekale Gabe kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise für die Anwendung und Handhabung: siehe Abschnitt 6.6.

Verdünnungsvorschrift

Eurovinorelbin 10 mg/ml kann als langsamer Bolus (6 - 10 min) nach Verdünnung in 20 - 50 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glukoselösung oder als Kurzinfusion (20 - 30 min) nach Verdünnung mit 125 ml physiologischer Kochsalzlösung oder 50 mg/ml (5%ig) Glukoselösung gegeben werden. Im Anschluss an die Gabe sollte immer eine Infusion mit mindestens 250 ml physiologischer Kochsalzlösung durchgeführt werden, um die Vene zu spülen (siehe auch Abschnitt 6.6).

Erwachsene:

- Bei Monotherapie beträgt die normale Dosis 25 - 30 mg/m² Körperoberfläche (KOF) Vinorelbin einmal wöchentlich.

Bei Kombinationen mit anderen Zytostatika kann die übliche Dosis (25 - 30 mg/m² KOF) normalerweise beibehalten werden, während die Häufigkeit der Behandlung hingegen reduziert wird, z.B. Tag 1 und 5 jede dritte Woche oder Tag 1 und 8 jede dritte Woche entsprechend den Behandlungsprotokollen, die sich in der Therapie der Erkrankung als wirksam erwiesen haben.

Dosierungsänderungen

Die Behandlung ist unter engmaschiger hämatologischer Kontrolle durchzuführen. Gegebenenfalls kann eine toxizitätsbedingte Modifizierung der Dosis notwendig sein (siehe Abschnitt 4.4).

Dauer der Anwendung

Die Behandlungsdauer wird vom Arzt festgelegt und richtet sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem gewählten Therapieschema.

Anwendung bei älteren Patienten

Nach den klinischen Erfahrungen liegen keine Anhaltspunkte für signifikante Unterschiede bei älteren Patienten im Hinblick auf die Ansprechrate vor; bei manchen dieser Patienten kann allerdings eine höhere Empfindlichkeit nicht ausgeschlossen werden. Altersbedingte Änderungen der Pharmakokinetik von Vinorelbin sind nicht bekannt. Siehe auch Abschnitt 5.2.

Anwendung bei Patienten mit Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Vinorelbin ist bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberinsuffizienz unverändert. Dennoch wird als Vorsichtsmaßnahme bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² KOF sowie engmaschige hämatologische Kontrollen empfohlen.

Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2.

Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz

Aufgrund der lediglich geringfügigen renalen Ausscheidung besteht bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine pharmakokinetisch begründete Notwendigkeit für eine Reduktion der Eurovinorelbin-Dosis.

Anwendung bei Kindern:

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht belegt. Die Anwendung bei Kindern wird daher nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Eurovinorelbin darf nicht angewendet werden:

- bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Vinorelbin oder andere Vinca-Alkaloide oder sonstige Bestandteile

- Frauen im gebärfähigen Alter, die keine sicheren Verhütungsmaßnahmen verwenden (siehe 4.4 und 4.6)

- in der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

- bei schweren Infektionen (akut oder innerhalb der letzten 14 Tage)

- bei Neutropenie (< 1.500/mm³) oder Thrombozytopenie (< 100.000/mm³)

- in Kombination mit Gelbfieberimpfstoffen (siehe Abschnitt 4.5)

Eurovinorelbin kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Eurovinorelbin behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Ausschließlich zur intravenösen Anwendung. Eine intrathekale Anwendung ist kontraindiziert.

Eurovinorelbin sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der über Erfahrungen in der Chemotherapie verfügt.

Da die Knochenmarkdepression das mit der Gabe von Eurovinorelbin verbundene Hauptrisiko ist, sind bei der Behandlung engmaschige hämatologische Kontrollen notwendig (Bestimmung des Hämoglobingehaltes sowie der Anzahl von Leukozyten, Neutrophilen und Thrombozyten vor jeder neuen Verabreichung).

Der dosisbegrenzende toxische Effekt ist meistens eine Neutropenie. Dieser Effekt ist nicht kumulativ, hat seine stärkste Ausprägung zwischen dem 7. und 14. Tag nach Anwendung und ist schnell reversibel innerhalb von 5 - 7 Tagen.

Bei einer Neutropenie (< 1.500/mm ) und/oder Thrombozytopenie (< 100.000/mm ) ist mit der Behandlung bis zur Erholung zu warten (Anzahl der Neutrophilen > 1.500/mm³ und der Thrombozyten > 100.000/mm³).

Bei einer gleichzeitigen Radiatio des Beckens, der Wirbelsäule oder der Röhrenknochen bei Vinorelbin-Gabe ist mit erhöhter Myelotoxizität zu rechnen. Gleiches gilt auch für eine vorhergehende Bestrahlungsbehandlung (< 3 Wochen) der genannten Regionen.

Zeigt der Patient Zeichen einer Infektion, soll eine sofortige Untersuchung erfolgen.

Bei Japanischen Patienten wurde häufiger über interstitielle Lungenkrankheiten berichtet. Daher sollte diese Patientengruppe besonders aufmerksam überwacht werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen in der Vorgeschichte (siehe Abschnitt 4.8).

Zur Vermeidung des Risikos von Bronchospasmen und Dyspnoe ist, speziell bei der Kombinationsbehandlung mit Mitomycin C, eine entsprechende Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Ambulant therapierte Patienten müssen dahingehend unterrichtet werden, bei Atemnot einen Arzt zu rufen.

Bei Patienten mit einer mittelgradigen bis schweren Leberinsuffizienz ändert sich die Pharmakokinetik von Eurovinorelbin nicht. Für Dosisanpassungen bei diesen speziellen Patientengruppen siehe Abschnitt 4.2.

Eine Änderung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion ist aus pharmakokinetischer Sicht nicht erforderlich, da Eurovinorelbin nur zu einem geringen Teil über die Nieren ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eine Behandlung mit Eurovinorelbin soll nicht gleichzeitig mit einer Strahlentherapie durchgeführt werden, wenn die Leber im bestrahlten Feld liegt.

Dieses Präparat ist speziell bei gleichzeitiger Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung mit anderen attenuierten Lebendimpfstoffen wird nicht empfohlen.

Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Eurovinorelbin mit starken Hemmstoffen oder Induktoren von CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5, Wechselwirkungen spezifisch für Vinorelbin). Von der Kombination mit Phenytoin wird (wie bei allen Zytostatika) ebenso abgeraten wie von der Kombination mit Itraconazol (wie bei allen Vinca-Alkaloiden).

Jeglicher Augenkontakt ist unbedingt zu vermeiden: Wenn das Arzneimittel unter Druck versprüht wird, besteht die Gefahr schwerer Augenreizungen bis hin zu Hornhautulzerationen. Bei jeglichem Augenkontakt ist das betroffene Auge unverzüglich mit physiologischer Kochsalzlösung (0,9%iger NaCl-Lösung) auszuwaschen.

Neurologische Untersuchungen (ggf. auch EMG-Kontrollen) sind bei andauernder Behandlung mit Eurovinorelbin bzw. bei Patienten mit erhöhtem Risiko vorzunehmen.

Nach Normalisierung der Darmtätigkeit nach dem Auftreten eines paralytischen Ileus kann die Behandlung fortgesetzt werden.

Eine antiemetische Therapie wird aufgrund des sehr häufigen Auftretens von Übelkeit und Erbrechen empfohlen.

Informationen zu Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität siehe Abschnitt 4.6.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen, die bei allen zytotoxischen Arzneimitteln auftreten können:

Da das Thromboserisiko bei Tumorerkrankungen ansteigt, werden häufig Blutgerinnungshemmer zur Behandlung eingesetzt. Aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität der Blutgerinnung während des Krankheitsverlaufs und aufgrund einer möglichen Wechselwirkung von oralen Blutgerinnungshemmern mit der Chemotherapie muss, im Falle einer Behandlung des Patienten mit oralen Blutgerinnungshemmern, die Häufigkeit der Kontrolle des INR-Werts (International Normalised Ratio) erhöht werden.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:

Die gleichzeitige Anwendung von Gelbfieber-Impfstoff ist kontraindiziert, da das Risiko einer tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht (siehe Abschnitt 4.3).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Attenuierte Lebendimpfstoffe: Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen (für Gelbfieber-Impfstoff ist die gleichzeitige Anwendung kontraindiziert), da das Risiko einer möglicherweise tödlich verlaufenden Impfkrankheit besteht. Das Risiko ist bei Patienten erhöht, die aufgrund der Grunderkrankung immungeschwächt sind. Es wird empfohlen in diesem Fall, soweit vorhanden (Poliomyelitis), einen inaktivierten Impfstoff zu verwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Phenytoin: Es besteht das Risiko einer erneuten Verschlimmerung der Konvulsionen, da die Absorption des Phenytoins durch das zytotoxische Arzneimittel vermindert wird, oder eines Wirksamkeitsverlustes des zytotoxischen Arzneimittels, da der hepatische Metabolismus durch Phenytoin gesteigert wird.

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Die gleichzeitige Verwendung von Ciclosporin sowie Tacrolimus muss sorgfältig abgewogen werden, da es zu einer exzessiven Immundepression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation kommen kann.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinca-Alkaloiden auftreten können:

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:

Nicht empfehlenswert ist die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, da die Neurotoxizität der Vinca-Alkaloide aufgrund ihres verlangsamten hepatischen Metabolismus ansteigt.

Gleichzeitige Anwendung sorgfältig abwägen:

Mitomycin C: das Risiko des Auftretens von Dyspnoe und Bronchospasmen ist erhöht. In seltenen Fällen wurde das Auftreten einer interstitiellen Pneumonie beobachtet.

Vinca-Alkaloide sind Substrate des P-Glycoproteins. Da hierzu keine spezifischen Studien vorliegen, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Eurovinorelbin und starken Modulatoren dieses Membrantransporters (z.B. Ritonavir, Clarithromycin, Cyclosporin, Verapamil, Chinidin, oder die u.a. CYP3A4-Induktoren) Vorsicht geboten.

Wechselwirkungen, die spezifisch bei Vinorelbin auftreten können:

- Wird Eurovinorelbin mit anderen Substanzen mit bekannter Knochenmarkstoxizität kombiniert, muss mit einer Verstärkung der myelosuppressiven Wirkung gerechnet werden.

- CYP3A4 ist das wichtigste am Abbau von Vinorelbin beteiligte Enzym. Die Kombination mit einem starken Inhibitor dieses Iso-Enzyms (wie ltraconazol, Ketoconazol, HIV-Protease-lnhibitoren, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon) kann die Plasmaspiegel von Vinorelbin erhöhen. Die Kombination mit starken lnduktoren (wie Phenytoin, Phenobarbital, Rifampicin, Carbamazepin, Hypericum perforatum) kann die Plasmakonzentration von Vinorelbin verringern (siehe Abschnitt 4.4).

- Die Kombination von Eurovinorelbin mit Cisplatin über mehrere Behandlungszyklen zeigt keine gegenseitigen pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings ist die Inzidenz einer Granulozytopenie bei kombinierter Anwendung von Cisplatin und Eurovinorelbin höher als bei einer Monotherapie mit Eurovinorelbin.

- Es gibt Hinweise, dass die 5-Fluorouracil induzierte Mukosatoxizität durch Vinorelbin verstärkt werden kann; insbesondere, wenn 5-Fluorouracil in hohen Dosen und als Dauerinfusion in Kombination mit Folinsäure angewendet wird. Die Kombination von hochdosiertem Vinorelbin mit Mitomycin C scheint in Einzelfällen zu Zeichen einer erhöhten Lungentoxizität (Bronchospasmen, Dyspnoe) zu führen, wofür eine allergische Genese diskutiert wird. Da Mitomycin C auch die potentielle Lungentoxizität anderer Vinca-Alkaloide gelegentlich verstärkt, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Eurovinorelbin und Mitomycin C bei Patienten mit allergischer Prädisposition (Asthma bronchiale, bekannte Allergien) eine besondere Vorsicht geboten.

- Daten einer klinischen Phase I-Studie deuten auf eine erhöhte lnzidenz von Grad 3/4 Neutropenien bei intravenöser Gabe von Vinorelbin und Lapatinib hin. ln dieser Studie war die empfohlene Dosis von Vinorelbin 22,5 mg/m² intravenös an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen, kombiniert mit 1.000 mg Lapatinib täglich. Diese Art der Kombination sollte daher mit Vorsicht angewendet werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Vinorelbin bei Schwangeren vor. In Reproduktionsstudien an Tieren erwies sich Vinorelbin als embryo- und fetoletal sowie als teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Eurovinorelbin sollte daher nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung mit Eurovinorelbin eine Schwangerschaft ein, so sollte die Möglichkeit einer genetischen Beratung angeboten werden.

Vinorelbin ist genotoxisch, daher wird auch bei Kinderwunsch nach einer Therapie eine genetische Beratung empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter:

Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn sowie während der Therapie mit Eurovinorelbin und bis 3 Monate danach eine sichere Kontrazeption durchführen.

Stillzeit:

Es ist nicht bekannt, ob Eurovinorelbin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde der Übergang von Vinorelbin in die Muttermilch nicht untersucht. Da ein Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss vor Beginn der Behandlung mit Eurovinorelbin abgestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität:

Männern, die mit Eurovinorelbin behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn, wegen einer möglichen irreversiblen Infertilität durch die Therapie mit Vinorelbin, über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf dem pharmako-dynamischen Profil beeinflusst Vinorelbin nicht die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In Anbetracht des Nebenwirkungsprofils von Vinorelbin wird empfohlen, unter der Behandlung mit dieser Substanz entsprechende Vorsicht im Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen walten zu lassen.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufiger als in Einzelfällen berichteten Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zu Grunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Knochenmarkdepression mit Neutropenie, Anämie, neurologische Störungen, gastrointestinale Toxizität mit Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis und Obstipation, vorübergehende Anstiege von Leberwerten, Alopezie und lokale Phlebitis.

Weitere Nebenwirkungen aus den Postmarketing-Erfahrungen werden nach der MedDRA-Klassifikation mit der Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ zusätzlich aufgeführt.

Detaillierte Angaben zu den Nebenwirkungen:

Die Nebenwirkungen werden nach der WHO-Klassifikation eingestuft (Grad 1 = G1; Grad 2 = G2; Grad 3 = G3; Grad 4 = G4; Grad 1-4 = G1-4; Grad 1-2 = G1-2; Grad 3-4 = G3-4).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig: Virale, bakterielle, oder Pilz-Infektionen an unterschiedlichen Stellen (Respirations-, Harnwegs-, GI-Trakt u.a.) in leichter bis mäßiger Ausprägung und bei entsprechender Behandlung gewöhnlich reversibel.
	Gelegentlich: Schwere Sepsis mit sonstigem Organversagen und Septikämie.
	Sehr selten: Komplizierte Septikämie mit möglicherweise tödlichem Verlauf.
	Nicht bekannt: Neutropenische Sepsis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig: Knochenmarkdepression, die hauptsächlich zu einer Neutropenie führt (G3: 24,3 % und G4: 27,8 % bei Monotherapie) und welche innerhalb von 5 - 7 Tagen reversibel und nicht kumulativ ist. Anämie (G3-4: 7,4 % bei Monotherapie). Häufig: Thrombozytopenie (G3-4: 2,5 %) kann vorkommen, ist aber selten schwer ausgeprägt. Nicht bekannt: Febrile Neutropenie Panzytopenie.
Erkrankungen des Immunsystems	Selten: Angioödem. Nicht bekannt: Systemische allergische Reaktionen wie anaphylaktischer Schock, Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen.
Endokrine Erkrankungen	Nicht bekannt: Syndrom der gestörten ADH-Sekretion (SIADH).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Selten: Schwere Hyponatriämie. Nicht bekannt: Anorexie (G1-2: 14%, G3: 1%).
Erkrankungen des Nervensystems	Sehr häufig: Neurologische Störungen (G3-4: 2,7%), einschließlich Verlust der tiefen Sehnenreflexe. Schwäche in den unteren Extremitäten wurde nach längerer Anwendung berichtet. Gelegentlich: Schwere Parästhesien mit sensorischen und motorischen Symptomen, die jedoch meist reversibel sind.
Herzerkrankungen	Selten: Kardiale Ischämien (Angina pectoris, Myokardinfarkt mit teilweise tödlichem Verlauf), reversible Veränderungen des Elektrokardiogramms. Sehr selten: Palpitationen, Tachykardie, Herzrythmusstörungen.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:

Hypotonie, Hypertonie, Flush und Kälte der Extremitäten.

Selten:

Schwere Hypotonie, Kollaps.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:

Dyspnoe und Bronchospasmen, können in Verbindung mit der Eurovinorelbin-Behandlung, wie auch bei einer Therapie mit anderen Vinca-Alkaloiden auftreten.

Selten:

Interstitielle Lungenerkrankung, mit teilweise tödlichem Verlauf.

Nicht bekannt:

Respiratorische Insuffizienz mit Todesfolge bei vorausgegangener Bestrahlungstherapie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Stomatitis (G1-4: 15% bei Monotherapie).

Übelkeit und Erbrechen (G1-2: 30,4%, G3-4: 2,2% bei Monotherapie); eine antiemetische Therapie kann das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen reduzieren.

Obstipation (G3-4: 2,7% bei Monotherapie; G3-4: 4,1% bei Kombination mit anderen Chemotherapeutika), die sich selten zu einem paralytischen Ileus entwickelt.

Häufig:

Diarrhöe in gewöhnlich milder bis mäßiger Ausprägung.

Gelegentlich:

Schwere Diarrhöe.

Selten:

Paralytischer Ileus; nach Normalisierung der Darmtätigkeit kann die Behandlung fortgesetzt werden. Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr häufig: Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte (G1-2) ohne klinische Symptome (SGOT: 27,6%; SGPT: 29,3%).
Erkrankungen der Haut und	Sehr häufig:
des Unterhautzellgewebes	Alopezie, zumeist in leichter Ausprägung (G3-4: 4,1% bei Monotherapie). Selten: Generalisierte Hautreaktionen wie Ausschlag, Pruritus, Urtikaria. Nicht bekannt: Palmar-plantare Erythrodysästhesie.
Sklelettmuskulatur-,	Häufig:
Bindegewebs- und	Arthralgien einschließlich Kieferschmerzen und
Knochenerkrankungen	Myalgien.
Erkrankungen der Nieren	Häufig:
und Harnwege	Anstieg des Kreatinins. Nicht bekannt: Nierenversagen.
Allgemeine Erkrankungen	Sehr häufig:
und Beschwerden am	Venenreizung, Reaktionen an der Injektionsstelle wie
Verabreichungsort	Erytheme, brennende Schmerzen, Verfärbung der Vene, lokale Phlebitis (G3-4: 3,7% unter Monotherapie). Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Fieber, Schmerzen an verschiedenen Stellen einschließlich thorakaler und Tumorschmerzen. Selten: Lokale Nekrose. Durch exaktes Positionieren der Injektionsnadel und gute Nachspülung der Vene kann diese Wirkung begrenzt werden. Gelegentlich kann es erforderlich sein, einen zentral venösen Zugang zu legen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Überdosierungen können eine schwere Knochenmarksdepression mit Fieber und Infektionen hervorrufen, ebenso wurde über paralytischen Ileus berichtet.

Notfallbehandlung

Im Falle einer Überdosierung sind allgemeine symptomatische Maßnahmen notwendig. Zu diesen Maßnahmen zählen:

- Fortlaufende Kontrolle der Vitalzeichen und besonders sorgfältige Überwachung des Patienten.

- Tägliches Blutbild, um die Notwendigkeit von Transfusionen, der Gabe von Wachstumsfaktoren bzw. einer intensivmedizinischen Versorgung rechtzeitig erkennen und das Infektionsrisiko einschätzen zu können.

- Maßnahmen zur Vorbeugung eines paralytischen Ileus.

- Überwachung des Kreislaufsystems und der Leberfunktion.

Infektionsbedingte Komplikationen können mit Breitbandantibiotika behandelt werden, ein paralytischer Ileus durch Dekompression über eine Sonde.

Antidota

Es ist kein spezifisches Antidot bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Vinca-Alkaloide und Analoga ATC-Code: L01C A04

Vinorelbinbis[(R,R)-tartrat] bzw. Vinorelbin ist eine antineoplastische Substanz aus der Gruppe der Vinca-Alkaloide. Vinorelbin, der Wirkstoff von Eurovinorelbin, unterscheidet sich von den anderen Vertretern dieser Substanzgruppe durch einen strukturell veränderten Catharantin-Anteil im Molekül.

Vinorelbin wirkt auf das Tubulin-Mikrotubulussystem der Zelle. Es verhindert die Polymerisation von Tubulin, wobei es sich vorzugsweise an mitotische Mikrotubuli anlagert. Axonale Mikrotubuli werden nur bei hohen Wirkstoffkonzentrationen beeinflusst. Der zu einer Spiralisierung von Tubulin führende Effekt ist bei Vinorelbin geringer ausgeprägt als bei Vincristin. Vinorelbin führt zu einer Blockierung der Mitose in der G2- und M-Phase, wobei es in der Interphase oder der darauf folgenden Mitosephase zum Zelltod kommt.

Kinder:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eurovinorelbin bei pädiatrischen Patienten ist nicht belegt. Klinische Daten von zwei einarmigen Phase-II-Studien, in denen Vinorelbin in intravenöser Form bei 33 und 46 pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren, einschließlich Rhabdomyosarkomen, anderen Weichgewebesarkomen, Ewing Sarkomen, Liposarkomen, Synovialsarkomen, Fibrosarkomen, Tumoren des zentralen Nervensystems, Osteosarkomen und Neuroblastomen angewendet wurde, zeigten keine relevante klinische Aktivität. Als i.v. Dosierung wurden 30 bis 33,75 mg/m² KOF, verabreicht entweder an Tag 1 und Tag 8 im 3-wöchentlichen Zyklus oder einmal wöchentlich für 6 Wochen im 8-wöchentlichen Zyklus, eingesetzt. Das Toxizitätsprofil war mit dem erwachsener Patienten vergleichbar (siehe Abschitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Parameter wurden im Blut ermittelt.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen ist im Fließgleichgewicht mit durchschnittlich 21,2 l/kg (Bereich: 7,5 -39,7 l/kg) hoch und zeigt eine beträchtliche Gewebeverteilung an.

Die Bindung an Plasmaproteine ist schwach (13,5%). Allerdings bindet Vinorelbin stark an Blutzellen, insbesondere an Thrombozyten (78%).

Vinorelbin reichert sich im Lungengewebe an. In einer Untersuchung an bioptisch gewonnenem Material ist die Konzentration im Lungengewebe 300-mal höher als im Serum. Vinorelbin wird im zentralen Nervensystem nicht nachgewiesen.

Es zeigt sich, dass intravenös verabreichtes Vinorelbin bis zu Dosen von 45 mg/m² KOF eine lineare Pharmakokinetik aufweist.

Metabolismus

Mit Ausnahme des 4-O-Deacetylvinorelbins, das wahrscheinlich durch Carboxylesterasen entsteht, werden die Metabolite von Vinorelbin über CYP3A4, eine Isoform des Cytochrom P450, gebildet. Alle Metabolite wurden identifiziert und mit Ausnahme von 4-O-Deacetyl-vinorelbin, dem Hauptmetaboliten im Blut, sind alle inaktiv. Glukuronidierung und Sulfatierung sind an der Metabolisierung von Vinorelbin nicht beteiligt.

Elimination

Nach intravenöser Bolusinjektion oder Infusion beim Menschen wird Vinorelbin aus dem Blut triexponentiell eliminiert. Darauf folgt eine langsame Eliminationsphase mit einer langen terminalen Halbwertszeit.

Die terminale Halbwertszeit beträgt durchschnittlich etwa 40 Stunden. Die Blutclearance ist hoch, sie erreicht nahezu den Wert für die Leberdurchblutung und beträgt durchschnittlich 0,72 l/h/kg (Bereich: 0,32 - 1,26 l/h/kg).

Die renale Elimination von unverändertem Vinorelbin ist gering (< 20% der Dosis). Die biliäre Ausscheidung stellt sowohl für die Metaboliten als auch für unverändertes Vinorelbin (die hauptsächlich wiedergefundene Verbindung) den vorherrschenden Eliminationsweg dar.

Besondere Patientengruppen Nieren- und Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit Lebermetastasen traten Veränderungen der mittleren Vinorelbin-Clearance nur auf, wenn über 75% der Leber betroffen waren.

In einer ersten Studie wurde über die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin berichtet. Diese Studie wurde bei MammakarzinomPatientinnen mit Lebermetastasen durchgeführt und hat ergeben, dass es erst bei einer Beteiligung der Leber von über 75% zu einer Veränderung der durchschnittlichen Clearance von Vinorelbin kommt. Bei Tumor-Patienten mit hepatischer Dysfunktion wurde eine dosisangepasste Pharmakokinetik-Studie der Phase 1 durchgeführt: 6 Patienten mit mäßiger hepatischer Dysfunktion (Bilirubin < 2 x UNL und Transaminasen < 5 x UNL) wurden mit bis zu 25 mg/m² KOF behandelt und 8 Patienten mit schwerer hepatischer Dysfunktion (Bilirubin > 2 x UNL und/oder Transaminasen > 5 x UNL) erhielten bis zu 20 mg/m² KOF. In diesen beiden Patientenuntergruppen entsprach die mittlere Gesamtclearance derjenigen von Patienten mit normaler Leberfunktion. Daraus lässt sich schließen, dass die Pharmakokinetik von Vinorelbin bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht beeinträchtigt ist. Trotzdem wird im Fall einer schweren Leberfunktionsstörung, im Sinne einer Vorsichtsmaßnahme, eine reduzierte Dosis von 20 mg/m² KOF sowie eine engmaschige Überwachung der hämatologischen Parameter empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin wurden nicht untersucht. Aufgrund der geringen renalen Ausscheidung ist jedoch die Notwendigkeit einer Dosisreduzierung bei Niereninsuffizienz nicht gegeben.

Ältere Patienten

Eine Studie mit Eurovinorelbin bei älteren Patienten (> 70 Jahre) mit nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom ergab keinen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Vinorelbin. Aufgrund der allgemein höheren Sensibilität älterer Patienten ist bei der Erhöhung der Dosis von Eurovinorelbin jedoch Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Es wurde ein enger Zusammenhang zwischen der Konzentration im Blut und der Verminderung von Leukozyten bzw. Neutrophilen gezeigt.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute und chronische Toxizität

Studien zur akuten und chronischen Toxizität zeigten bei mehreren Tierspezies eine dosisabhängige Myelotoxizität. Diese kann alle Knochenmarkszellen beeinflussen. Gleichzeitig kann eine Atrophie der lymphatischen und der Milzfollikel auftreten. Als mögliches Zeichen einer Hepatotoxizität kann in Tierstudien nach Gaben von hohen Dosen ein Anstieg der Leberenzyme auftreten. Bei paravenöser Gabe tritt eine signifikante Histotoxizität auf. Ein bibliographischer Review zur Verträglichkeit von Vinca-Alkaloiden auf das kardiovaskuläre System zeigt eine niedrige lnzidenz kardialer Ereignisse wie Angina Pectoris und Myokardinfarkt. In EKG-Studien an Hunden wurden nach Gabe von Vinorelbin, wie bei anderen Vinca-Alkaloiden, leichte Störungen der Repolarisation im EKG beobachtet. In einer Studie an Primaten, die über 39 Wochen durchgeführt wurde und bei der Vinorelbin wiederholt angewendet worden war, wurden keine Effekte auf das kardiovaskuläre System beobachtet. Zeichen einer Überdosierung bei den Versuchstieren sind Piloerektion, Verhaltensanomalien (Erschöpfung, Benommenheit), pulmonale Schäden, Gewichtsverlust und unterschiedliche Grade von Rückenmarkshypoplasie.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Vinorelbin induzierte im Tierversuch Aneuploidien sowie Polyploidien. Es ist davon auszugehen, dass Vinorelbin auch im Menschen mutagene Wirkungen (Aneuploidien und Polyploidien) auslösen kann.

Die Ergebnisse von Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten waren negativ, es wurden jedoch nur niedrige Dosen getestet.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien an Tieren wurden bereits unterhalb therapeutischer Dosierungen Wirkungen festgestellt. Sowohl Embryo- als auch Fetotoxizität wurde beobachtet, wie z. B. intrauterine Wachstumsretardierung und verzögerte Ossifikation. Teratogenität (Fusion der Wirbelkörper, fehlende Rippen) wurden in maternal toxischen Dosen beobachtet. Darüber hinaus waren die Spermatogenese sowie die Sekretion von Prostata- und Samenvesikeln vermindert, die Fertilität bei Ratten war jedoch nicht verringert.

Sicherheitspharmakologie

Studien zur Sicherheitspharmakologie an Hunden und Affen zeigten keinerlei Nebenwirkungen auf das kardiovaskuläre System.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Eurovinorelbin darf nicht mit alkalischen Lösungen verdünnt werden (Gefahr der Ausfällung). Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Eurovinorelbin und Glasflaschen, PVC-Beuteln, Polyethylenflaschen oder Polypropylenspritzen bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Im unversehrten Behältnis 3 Jahre

Haltbarkeit nach Öffnen

Der Inhalt der Durchstechflasche muss unmittelbar nach Anbruch verbraucht werden. Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemisch-physikalische und mikrobiologische Stabilität des Arzneimittels nach Verdünnung mit den empfohlenen Lösungsmitteln wurde für 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C und bei 25 °C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten muss das Arzneimittel unmittelbar nach Verdünnung verbraucht werden.

Andere Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch liegen in der Verantwortung des Anwenders und sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden betragen und bei 2 °C -8 °C erfolgen, ausgenommen, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im unversehrten Behältnis

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

1 ml Durchstechflasche: Klare Glasflaschen (Glastyp I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metallkappe mit roter Polypropylenscheibe.

5 ml Durchstechflasche: Klare Glasflaschen (Glastyp I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metallkappe mit grüner Polypropylenscheibe.

Packungsgrößen:

1 x 1 ml Durchstechflasche 10 x 1 ml Durchstechflaschen 1 x 5 ml Durchstechflasche 10 x 5 ml Durchstechflaschen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.

Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile EinmalHandschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.

Spritzen und Infusionssets sollten sicher aufbewahrt werden, um ein Auslaufen zu vermeiden (die Verwendung eines Luer-Lock-Systems wird empfohlen).

Verschüttete oder ausgelaufene Flüssigkeit muss aufgewischt werden.

Vorsichtsmaßnahmen müssen ergriffen werden, um eine Exposition des Personals in der Schwangerschaft zu vermeiden.

Jeglicher Augenkontakt muss streng vermieden werden. Nach Augenkontakt ist sofort eine gründliche Spülung mit physiologischer Kochsalzlösung vorzunehmen. Im Falle von Reizungen sollte ein Augenarzt aufgesucht werden. Im Falle eines Hautkontaktes ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.

Nach der Fertigstellung muss jede exponierte Stelle gründlich gereinigt sowie Hände und Gesicht gewaschen werden.

Es besteht keine Inkompatibilität zwischen Eurovinorelbin 10 mg/ml, Glasflaschen, PVC-Beuteln, Polyethylenflaschen oder Polypropylenspritzen.

Eurovinorelbin 10 mg/ml muss strikt intravenös verabreicht werden. Es ist sehr wichtig sicherzustellen, dass die Kanüle sorgfältig in der Vene platziert ist, bevor die Infusion begonnen wird. Gelangt Eurovinorelbin 10 mg/ml während der Infusion in das umgebende Gewebe, kann es zu einer starken lokalen Reizung kommen. In diesem Fall ist die Infusion zu unterbrechen, die Vene mit Kochsalzlösung zu spülen und die verbleibende Dosis über eine andere Vene zu verabreichen. Im Falle einer Extravasation können Glucocorticoide intravenös gegeben werden, um das Risiko einer Phlebitis zu verringern.

Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht entsorgt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den örtlichen Vorschriften zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Lapharm GmbH - Pharmazeutische Produkte

Wittelsbacherstr. 9

83022 Rosenheim

Tel.: 08031 / 23455-0

Fax: 08031 / 23455-10

E-Mail: info@lapharm.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

73617.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

15.04.2009 / 27.10.2014

10. STAND DER INFORMATION

November 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig