Euroxaliplatin 5 Mg/Ml
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EUROXALIPLATIN 5 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml der rekonstituierten Infusionslösung enthält 5 mg Oxaliplatin.
500 mg Durchstechflasche:
Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 10 ml Lösungsmittel. 1000 mg Durchstechflasche:
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Oxaliplatin zur Rekonstitution in 20 ml Lösungsmittel. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung Weißes oder gebrochen weißes Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Oxaliplatin wird in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure angewendet
- zur adjuvanten Behandlung eines Kolonkarzinoms des Stadiums III (Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors,
- zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals in Übereinstimmung mit den Bestimmungen des Krankenhauses gewährleistet.
Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.
Dosierung
Nur für Erwachsene.
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der adjuvanten Behandlung beträgt 85 mg/m intravenös alle 2 Wochen über 12 Zyklen (6 Monate).
Die empfohlene Dosierung für Oxaliplatin bei der Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms beträgt 85 mg/m2 intravenös alle 2 Wochen.
Die Dosierung sollte entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Oxaliplatin ist immer vor Fluoropyrimidinen - d. h. 5-Fluorouracil (5 FU) zu verabreichen.
Oxaliplatin wird als intravenöse Infusion über 2 bis 6 Stunden in 250 bis 500 ml einer 5%igen (50 mg/ml) Glukoselösung verabreicht, so dass Konzentrationen zwischen 0,2 mg/ml und 0,70 mg/ml erreicht werden; 0,70 mg/ml ist die höchste Konzentration bei klinischer Anwendung einer Oxaliplatindosis von 85 mg/m2.
Oxaliplatin wurde hauptsächlich in Kombination mit auf kontinuierlicher 5-Fluorouracil-Infusion basierenden Behandlungsschemata verwendet. Für die Behandlungen, die alle 2 Wochen gegeben wurden, wurde 5-Fluorouracil als Kombination von Bolusgabe mit kontinuierlicher Infusion angewandt.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurde Oxaliplatin nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen kann die Behandlung mit der üblichen empfohlenen Dosierung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen braucht die Dosierung nicht angepasst zu werden. Leberfunktionsstörungen
In einer Phase I Studie mit Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlichen Schweregrades erschienen Häufigkeit und Schwere hepatobiliärer Störungen mit dem Fortschreiten der Erkrankung und pathologischen Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn in Zusammenhang zu stehen. In der klinischen Entwicklung wurden bei Patienten mit pathologischen Leberwerten keine besonderen Dosierungsanpassungen vorgenommen.
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre, bei denen Oxaliplatin als Monotherapeutikum oder in Kombination mit 5-Fluorouracil eingesetzt wurde, wurde keine Zunahme schwerer Toxizitäten beobachtet. Daher ist für ältere Patienten keine besondere Dosierungsanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Oxaliplatin wird durch intravenöse Infusion verabreicht.
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 bis 500 ml einer 5%igen (50 mg/ml) Glukoselösung, um keine geringere Konzentration als 0,2 mg/ml zu geben, muss über einen zentral- oder_peripher-venösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert werden. Die Oxaliplatin-Infusion muss immer vor der 5-Fluorouracil-Infusion gegeben werden.
Im Falle einer Extravasation ist die Infusion sofort abzubrechen.
Hinweise für die Anwendung
Oxaliplatin muss vor dem Gebrauch rekonstituiert und weiterverdünnt werden. Zur Rekonstitution und weiteren Verdünnung des gefriergetrockneten medizinischen Produktes dürfen nur die empfohlenen Lösungsmittel verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).
4.3 Gegenanzeigen
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
- Stillzeit.
- Myelosuppression vor Beginn der ersten Anwendung, belegt durch Neutrophilenzahlen < 2 x 109/l und/oder Thrombozytenzahlen < 100 x 109/l.
- Periphere sensorische Neuropathie mit Funktionseinschränkung vor Beginn der ersten Anwendung.
- Schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Die Anwendung von Oxaliplatin sollte auf spezialisierte onkologischeEinrichtungen beschränkt bleiben und nur unter Aufsicht eines erfahrenen Onkologen erfolgen.
Da nicht ausreichend viele Informationen zur Sicherheit bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion vorliegen, darf die Anwendung bei dieser Patientengruppe nur nach entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung in Betracht gezogen werden.
In diesem Fall muss die Nierenfunktion engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend der Toxizität angepasst werden.
Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Platinverbindungen müssen bezüglich allergischer Symptome überwacht werden. Bei Auftreten anaphylaktoider Reaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen, und geeignete symptomatische Maßnahmen sind einzuleiten. Eine erneute Exposition mit Oxaliplatin ist kontraindiziert.
Im Falle einer Extravasation von Oxaliplatin ist die Infusion sofort abzubrechen und eine übliche lokale symptomatische Behandlung einzuleiten.
Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin ist sorgfältig zu überwachen, vor allem wenn Oxaliplatin in Kombination mit anderen Mitteln eingesetzt wird, die eine besondere Neurotoxizität aufweisen. Eine neurologische Untersuchung ist vor jeder Verabreichung durchzuführen und danach in regelmäßigen Abständen zu wiederholen.
Bei Patienten, die während oder in den ersten Stunden nach einer zweistündigen Infusion laryngopharyngeale Dysästhesien entwickeln (siehe Abschnitt 4.8), muss die nächste Infusion über eine Dauer von 6 Stunden erfolgen.
Treten neurologische Symptome auf (Parästhesie, Dysästhesie), ist eine Anpassung der Oxaliplatin-Dosierung in Abhängigkeit von Dauer und Intensität der Beschwerden durchzuführen:
- Wenn die Beschwerden länger als 7 Tage andauern und für den Patienten belastend sind, muss die Oxaliplatin-Dosierung bei der nächsten Anwendung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
- Wenn Parästhesien ohne Funktionseinschränkungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus fortbestehen, muss die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. auf 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) verringert werden.
- Wenn Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum nachfolgenden Behandlungszyklus andauern, ist die Oxaliplatin-Behandlung zu unterbrechen.
- Bei Besserung dieser Beschwerden nach Unterbrechung der Oxaliplatin-Behandlung kann eine Wiederaufnahme der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Symptome einer peripheren sensorischen Neuropathie auch noch nach dem Ende der Behandlung persistieren können. Lokal begrenzte, mäßige Parästhesien oder Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen können bis zu 3 Jahren nach Beendigung der adjuvanten Therapie fortbestehen.
Fälle eines reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS, auch bekannt als PRES, Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom) sind bei Patienten unter einer Chemotherapie in Kombination mit Oxaliplatin berichtet worden. RPLS ist eine seltene, reversible, sich schnell entwickelnde neurologische Störung, die mit Krampfanfällen,Bluthochdruck, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Blindheit und anderen Sehstörungen oder neurologischen Störungen einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Diagnose des RPLS kann durch Darstellung des Gehirns mittels bildgebender Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie) bestätigt werden.
Die gastrointestinale Toxizität von Oxaliplatin, die sich in Übelkeit und Erbrechen äußert, erfordert die prophylaktische und/oder therapeutische Anwendung von Antiemetika (siehe Abschnitt 4.8).
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird.
Bei Auftreten einer hämatologischen Toxizität (Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss die Aufnahme des nächsten Behandlungszyklus verschoben werden, bis die Blutwerte wieder im akzeptablen Bereich sind. Vor Aufnahme der Oxaliplatin-Behandlung sowie vor jedem neuen Behandlungszyklus muss eine große Blutbilduntersuchung mit Differenzialblutbild der weißen Blutkörperchen durchgeführt werden.
Die Patienten müssen adäquat über die Risiken von Durchfall/Erbrechen, Mukositis/Stomatitis und Neutropenie nach Gabe von Oxaliplatin/5-Fluorouracil informiert werden, so dass sie sich unverzüglich wegen einer geeigneten Behandlung mit ihrem behandelnden Arzt in Verbindung setzen können.
Wenn eine Mukositis/Stomatitis mit oder ohne Neutropenie auftritt, sollte die nächste Behandlung so lange verschoben werden, bis die Mukositis/Stomatitis bis zum Grad 1 oder weniger bessert und/oder die Neutrophilenzahl > 1,5 x 109/l beträgt.
Bei Verabreichung von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) gelten die üblichen Dosisanpassungen für 5-FU-assoziierte Toxizitäten.
Bei Auftreten von Diarrhö vom Schweregrad 4 (WHO), einer Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Neutrophilenzahl < 1.0 x 109/l) oder einer Thrombopenie vom Schweregrad 3 oder 4 (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) muss neben einer etwaigen Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung die Oxaliplatin-Dosierung von 85 auf 65 mg/m2 (Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms) bzw. 75 mg/m2 (adjuvante Behandlung) herabgesetzt werden.
In Fällen von nicht erklärbaren respiratorischen Symptomen, wie nichtproduktivem Husten, Dyspnoe, Rasselgeräuschen oder radiologisch nachgewiesenen Lungeninfiltraten, muss die Gabe von Oxaliplatin so lange unterbrochen werden, bis durch weitere Untersuchungen eine interstitielle Lungenerkrankung ausgeschlossen wurde (siehe Abschnitt 4.8).
Es wurden Fälle von durch Oxaliplatin ausgelöster interstitieller Pneumonitis und pulmonaler Fibrose mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Im Falle ungewöhnlicher Ergebnisse bei Leberfunktionsuntersuchungen oder bei Pfortaderhochdruck, die nicht offensichtlich von Lebermetastasen verursacht werden, müssen sehr seltene Fälle von Arzneimittel-induzierten Lebergefäßstörungen in Betracht gezogen werden.
Zur Anwendung in der Schwangerschaft siehe Abschnitt 4.6.
In präklinischen Studien wurden genotoxische Wirkungen von Oxaliplatin festgestellt. Männliche, mit Oxaliplatin behandelte Patienten sollten daher angewiesen werden, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen und sich vor Behandlungsbeginn über eine Spermienkonservierung beraten zu lassen, da Oxaliplatin zu irreversibler Infertilität führen kann.
Frauen dürfen während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und müssen eine wirksame Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei Patienten, die unmittelbar vor der Verabreichung von 5-Fluorouracil eine Einmalgabe von 85 mg/m2 Oxaliplatin erhalten hatten, wurden keine Änderungen der 5-Fluorouracil-Plasmaspiegel beobachtet.
In vitro wurde keine wesentliche Verdrängung von Oxaliplatin aus der Proteinbindung beobachtet, wenn gleichzeitig eines der im Folgenden aufgeführten Mittel verwendet wurden: Erythromycin, Salicylate, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter /Kontrazeption bei Männern und Frauen
In Studien an Tieren wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt. Daher wird eine Anwendung von Oxaliplatin bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Verwendung zuverlässiger Verhütungsmaßnahmen nicht empfohlen.
Während und bis zu 4 Monate bei Frauen bzw. 6 Monate bei Männern nach der Behandlung müssen geeignete schwangerschaftsverhütende Maßnahmen ergriffen werden.
Schwangerschaft
Es liegen bisher keine Erkenntnisse hinsichtlich der Sicherheit einer Oxaliplatin-Verabreichung während der Schwangerschaft vor. In Studien an Tieren wurde eine Reproduktionstoxizität festgestellt. Daher wird eine Anwendung von Oxaliplatin während der Schwangerschaft nicht empfohlen.
Eine Anwendung sollte nur nach geeigneter Aufklärung der Patientin über das Risiko für den Fötus und mit ihrer Einwilligung in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Der Übergang in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Während der Oxaliplatin-Therapie darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Oxaliplatin kann Infertilität verursachen (siehe Abschnitt 4.4).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zur Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch besteht bei Behandlung mit Oxaliplatin ein erhöhtes Risiko, dass Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und andere neurologische Symptome, die Gangsicherheit und Gleichgewicht betreffen, auftreten und einen geringen oder mäßigen Einfluss auf Fähigkeit zur Teilnahme am Straßenverkehr und das Bedienen von Maschinen haben können.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure waren gastrointestinale (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologische (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologische (akute und dosisabhängige, kumulative peripher-sensorische Neuropathie). Insgesamt waren diese Nebenwirkungen häufiger und schwerer bei der Gabe der Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure als mit 5-FU/Folinsäure alleine.
Die nachfolgend aufgeführten Daten zu den Häufigkeiten der Nebenwirkungen stammen aus klinischen Studien zur Behandlung des metastasierenden kolorektalen Karzinoms und zur adjuvanten Behandlung (eingeschlossene Patienten 416 und 1108 im FOLFOX-Arm) sowie aus Anwendungserfahrungen nach Markteinführung.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Weitere Einzelheiten im Anschluss an die Tabelle.
|
MedDRA- Organsystemklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
|
Infektionen und parasitäre Erkrankungen* |
Infektionen |
Rhinitis, Infektionen der oberen Atemwege, neutropenische Sepsis | |||
|
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems* |
Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Lymphopenie |
Febrile Neutropenie |
Immunoallergische Thrombozytopenie, hämolytische Anämie | ||
|
Erkrankungen des Immunsystems* |
Allergie/allergische Reaktion+ | ||||
|
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Anorexie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie |
Dehydratation |
Metabolische Azidose | ||
|
Psychiatrische Erkrankungen |
Depression, Insomnie |
Nervosität | |||
|
Erkrankungen des Nervensystems* |
Periphere sensorische Neuropathie, sensorische Störungen, Geschmacks störungen, Kopfschmerzen |
Schwindel, motorische Neuritis, Meningitis |
Dysarthrie |
Reversibles posteriores Leukoenze-phalopathie-Syndrom (RPLS bzw. PRES) |
|
MedDRA- Organsystemklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
|
Augenerkrankungen |
Konjunktivitis, Sehstörungen |
Vorübergehende Verminderung der Sehkraft, Störungen des Sehfeldes, Optikusneuritis | |||
|
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths |
Ototoxizität |
Taubheit | |||
|
Leber- und Gallenerkrankungen |
Sinusoidales Obstruktionssyndrom der Leber | ||||
|
Gefäßerkrankungen |
Hypertonie, Hämorrhagie, Flush, tiefe Venenthrombosen | ||||
|
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnö, Husten, Epistaxis |
Schluckauf, pulmonale Embolien |
Interstitielle Lungenerkrankungen, pulmonale Fibrose** | ||
|
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts* |
Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Stomatitis/Mukositis, Bauchschmerzen, Obstipation |
Dyspepsie, gastro-ösophagealer Reflux, rektale Blutungen |
Ileus, intestinale Obstruktion |
Colitis einschließlich Clostridium difficile-Diarrhö |
Pankreatitis |
|
MedDRA- Organsystemklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
|
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Hauterkrankungen, Alopezie |
Hautabschälung (z. B. an den Händen und Füßen), Erythem, Hautausschlag, gesteigertes Schwitzen, Nagelerkrankungen | |||
|
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Rückenschmerzen |
Arthralgie, Knochenschmerzen | |||
|
Erkrankungen der Nieren und Harnwege |
Hämaturie, Dysurie, anormale Miktionshäufigkeit |
Akute tubulointerstitielle Nephropathie | |||
|
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Müdigkeit, Fieber++, Asthenie, Schmerzen, Reaktionen an der Injektionsstelle+++ |
Brustschmerzen |
|
MedDRA- Organsystemklasse |
Sehr häufig |
Häufig |
Gelegentlich |
Selten |
Sehr selten |
|
Untersuchungen |
Erhöhte Leberenzyme, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut, Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung) |
Erhöhte Kreatininspiegel im Blut, Gewichtsabnahme (metastasierte Erkrankung) |
* Siehe genaue Angaben im unteren Abschnitt.
** Siehe Abschnitt 4.4.
+ Häufig allergische Reaktionen wie Hautausschlag (besonders Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.
Häufig anaphylaktische Reaktionen, einschließlich Bronchospasmus, Gefühl von Brustschmerzen, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
++ Sehr häufig Fieber, Rigor (Tremor), entweder durch Infektionen (mit oder ohne febrile Neutropenie) oder isoliertes Fieber möglicherweise durch immunologische Mechanismen.
+++ Reaktionen an der Injektionsstelle einschließlich lokaler Schmerzen, Rötung, Schwellungen und Thrombosen wurden berichtet. Extravasation kann lokal Schmerzen und Entzündungen hervorrufen, die schwerwiegend sein können und zu Komplikationen einschließlich Nekrose führen können, insbesondere wenn Oxaliplatin durch eine periphere Vene infundiert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten (<1/10.000):
Sinusoidales Obstruktions-Syndrom der Leber, auch als veno-okklusive Erkrankung der Leber bekannt, oder pathologische Erscheinungen mit Bezug zu derartigen Lebererkrankungen -einschließlich Peliosis hepatis, nodularer regenerativer Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose, Splenomegalie. Klinische Anzeichen können portale Hypertonie und/oder erhöhte Transaminasen sein.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr selten (<1/10.000):
Akute tubulo-intestinale Nephropathie, die zu akutem Nierenversagen führt.
Hämatologische Toxizität
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
|
Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen |
Metastasierte Erkrankung |
Adjuvante Behandlung | ||||
|
Alle Schwere grade |
Grad 3 |
Grad 4 |
Alle Schwere grade |
Grad 3 |
Grad 4 | |
|
Anämie |
82,2 |
3 |
< 1 |
75.6 |
0.7 |
0,1 |
|
Neutropenie |
71,4 |
28 |
14 |
78.9 |
28,8 |
12,3 |
|
Thrombozytopenie |
71,6 |
4 |
< 1 |
77.4 |
1.5 |
0,2 |
|
Febrile Neutropenie |
5,0 |
3,6 |
1,4 |
0,7 |
0,7 |
0,0 |
|
Neutropenische Sepsis |
1,1 |
0,7 |
0,4 |
1,1 |
0,6 |
0,4 |
Gastrointestinale Toxizität
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
|
Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen |
Metastasierte Erkrankung |
Adjuvante Behandlung | ||||
|
Alle Schwere grade |
Grad 3 |
Grad 4 |
Alle Schwere grade |
Grad 3 |
Grad 4 | |
|
Übelkeit |
69,9 |
8 |
< 1 |
73,7 |
4,8 |
0,3 |
|
Diarrhö |
60,8 |
9 |
2 |
56,3 |
8,3 |
2,5 |
|
Erbrechen |
49.0 |
6 |
1 |
47,2 |
5,3 |
0,5 |
|
Mukositis/Stomatitis |
39.9 |
4 |
< 1 |
42,1 |
2,8 |
0,1 |
Die Prophylaxe und/oder Behandlung mit stark wirksamen Antiemetika ist angezeigt.
Durch schweren Durchfall/Erbrechen können Dehydratation, paralytischer Ileus, intestinale Obstruktion, Hypokaliämie, metabolische Azidose und Nierenfunktionsstörungen hervorgerufen werden, insbesondere wenn Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil kombiniert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Nervensystem
Oxaliplatin hat eine dosislimitierende Neurotoxizität. Dabei handelt es sich um eine periphere sensorische Neuropathie, welche durch Dysästhesien und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe charakterisiert ist und oft durch Kälteeinwirkung ausgelöst wird.
Diese Symptome traten bei bis zu 95 % aller behandelten Patienten auf. Die Dauer dieser Beschwerden, die sich normalerweise zwischen den Behandlungszyklen zurückbilden, nimmt mit zunehmender Anzahl von Behandlungszyklen zu.
Treten Schmerzen und/oder funktionelle Beschwerden auf, ist in Abhängigkeit von der Dauer der Symptome eine Dosisanpassung oder Behandlungsunterbrechung indiziert (siehe Abschnitt 4.4).
Die funktionellen Beschwerden beinhalten Schwierigkeiten bei der Ausübung feinmotorischer Bewegungen und sind eine mögliche Konsequenz einer sensorischen Beeinträchtigung. Das Risiko für das Auftreten anhaltender Symptome bei einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 (10 Zyklen) beträgt ungefähr 10 % und 20 % bei einer kumulativen Dosis von 1.020 mg/m2 (12 Zyklen).
Bei der Mehrheit der Fälle besserten sich die neurologischen Anzeichen und Symptome oder verschwanden nach Therapieunterbrechung. Im Rahmen einer adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms hatten 87% der Patienten 6 Monate nach Beendigung der Behandlung keine oder leichte Symptome. In der Nachbeobachtung bis zu 3 Jahren hatten ungefähr 3 % der Patienten entweder anhaltende lokale Parästhesien von mäßiger Intensität (2,3 %) oder Parästhesien mit funktioneller Beeinträchtigung (0,5 %).
Akute neurosensorische Manifestationen (siehe Abschnitt 5.3) sind berichtet worden. Sie beginnen innerhalb von Stunden nach der Anwendung und treten oft im Zusammenhang mit Kälteexposition auf. Sie können als Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie oder als akutes laryngopharyngeales Dysästhesie-Syndrom in Erscheinung treten. Dieses akute laryngopharyngeale Dysästhesie-Syndrom mit einer Inzidenz zwischen 1 und 2 % ist charakterisiert durch subjektives Empfinden von Dysphagie und Dyspnoe/einem Erstickungsgefühl, ohne dass objektiv respiratorische Beschwerden (keine Zyanose oder Hypoxie) oder ein Laryngospasmus oder Bronchospasmus (kein Stridor oder Keuchen) nachweisbar wären. Obwohl Antihistaminika und Bronchodilatatoren in diesen Fällen verabreicht wurden, sind die Symptome auch ohne Behandlung schnell reversibel. Eine Verlängerung der Infusionsdauer trägt dazu bei, die Inzidenz dieses Syndroms zu verringern (siehe Abschnitt 4.4). Gelegentlich wurden andere Symptome beobachtet, einschließlich Kieferspasmen, Muskelspasmen, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Muskelzucken, Myoklonus, Koordinationsstörungen, Gangstörungen, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Engegefühl/Druckgefühl/Unwohlsein/Schmerzen im Halsbereich oder Brustraum. Zusätzlich können Funktionsstörungen der Hirnnerven assoziiert sein oder als isolierte Ereignisse auftreten, wie z. B. Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie, Heiserkeit, manchmal beschrieben als Paralyse der Stimmbänder, Missempfindungen der Zunge oder Dysarthrie, manchmal beschrieben als Aphasie, Trigeminusneuralgie/Schmerzen im Gesicht/Schmerzen der Augen, Verminderung der Sehkraft, Gesichtsfeldstörungen.
Andere neurologische Symptome wie Dysarthrie, der Verlust des tiefen Sehnenreflexes und das Auftreten des Lhermitte-Zeichens sind während der Behandlung mit Oxaliplatin berichtet worden. Vereinzelte Fälle einer Sehnervenentzündung sind berichtet worden.
Allergische Reaktionen
Inzidenz, bezogen auf Patienten (%) und nach Schweregrad
|
Oxaliplatin und 5-FU/FA 85 mg/m2 alle 2 Wochen |
Metastasierte Erkrankung |
Adjuvante Behandlung | ||||
|
Alle Schwere grade |
Grad 3 |
Grad 4 |
Alle Schwere grade |
Grad 3 |
Grad 4 | |
|
Allergische Reaktionen/ Allergie |
9,1 |
1,0 |
<1 |
10,3 |
2,3 |
0,6 |
4.9 Uberdosierung
Ein Antidot gegen Oxaliplatin ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist mit einer Verstärkung der Nebenwirkungen zu rechnen. Eine Überwachung der hämatologischen Parameter sowie eine symptomatische Behandlung sollten eingeleitet werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen ATC-Code: L01XA03
Oxaliplatin ist eine antineoplastische Substanz und gehört zu einer neuen Klasse von Platinderivaten, bei denen das Platinatom mit 1,2-Diaminocyclohexan („DACH”) und einer Oxalatgruppe komplexiert ist.
Oxaliplatin ist ein reines Enantiomer, das Cis-[oxalato(trans-l-1,2-DACH)platin].
Oxaliplatin zeigt in verschiedenen Tumormodellsystemen, einschließlich humaner kolorektaler Krebsmodelle, ein breites Spektrum zytotoxischer Aktivitäten (in vitro) und antitumoraler Wirkungen (in vivo). Oxaliplatin weist auch in vitro und in vivo Aktivität in verschiedenen Cisplatin-resistenten Modellen auf.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung in Kombination mit 5-Fluorouracil wurde in vivo und in vitro beobachtet.
Aus Studien zum Wirkungsmechanismus, obwohl dieser noch nicht restlos geklärt ist, geht hervor, dass Aquo-Derivate, die im Rahmen der Biotransformation von Oxaliplatin entstehen, mit DNA interagieren und Intra- und Interstrang-Quervernetzungen bilden, die einen Abbruch der DNA-Synthese bewirken, was zu Zytotoxizität und antitumoraler Wirkung führt.
Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom wurde die Wirksamkeit von Oxaliplatin (85 mg/m2 alle 2 Wochen wiederholt), kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure (5-FU/FA), in drei klinischen Studien berichtet:
- First-Line-Therapie: Eine 2-armige vergleichende randomisierte Phase-III-Studie (EFC2962) mit 420 Patienten, die entweder 5-FU/FA allein (LV5 FU2, N = 210) oder eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA (FOLFOX4,
N = 210) erhielten.
- Vorbehandelte Patienten: In der 3armigen vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie EFC4584 waren 821 Patienten eingeschlossen, die refraktär auf Irinotecan (CPT-11) und 5-FU/Folinsäure waren und entweder mit
5-FU/Folinsäure allein (LV5FU2, N = 275), mit Oxaliplatin als Monotherapie
(N = 275) oder einer Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, 271 Patienten)
behandelt wurden.
- Schließlich eine nicht kontrollierte Phase-II-Studie (EFC2964), die Patienten einschloss, die nicht auf eine Behandlung mit 5-FU/FA allein ansprachen und die eine Kombination von Oxaliplatin mit 5-FU/FA (FOLFOX4, N = 57) erhielten.
Die 2 randomisierten klinischen Studien, EFC2962 bei der First-Line-Behandlung und EFC4584 bei vorbehandelten Patienten, zeigten eine signifikant höhere Ansprechrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS)/Dauer bis zur Progression (TTP), verglichen mit einer Behandlung mit 5-FU/FA allein. In der Studie EFC4584, in die refraktäre vorbehandelte Patienten eingeschlossen wurden, war die Differenz des medianen Gesamtüberlebens (OS) zwischen der Kombination mit Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure statistisch nicht signifikant.
Ansprechrate unter FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Ansprechrate (%) (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit intent-to-treat-Analyse (ITT) |
LV5FU2 |
FOLFOX 4 |
Oxaliplatin- Monotherapie |
|
Erstbehandlung EFC2962 |
22 (16 - 27) |
49 (42 - 46) |
NA* |
|
Bewertung des Ansprechens alle 8 Wochen |
P-Wert = 0, 0001 | ||
|
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/FA) |
0,7 (0,0 - 2,7) |
11,1 (7,6 - 15,5) |
1,1 (0,2 - 3,2) |
|
Bewertung des Ansprechens alle 6 Wochen |
P-Wert < 0,0001 | ||
|
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/FA) Bewertung des Ansprechens alle 12 Wochen |
NA* |
23 (13 - 36) |
NA* |
NA* = nicht zutreffend.
Medianes progessionsfreies Überleben(PFS)/mediane Dauer bis zur Progression (TTP) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Medianes PFS/ TTP, Monate (95 % CI) unabhängige radiologische Untersuchung mit Intent-to-treat-Analyse (ITT) |
LV5FU2 |
FOLFOX 4 |
Oxaliplatin- Monotherapie |
|
Erstbehandlung EFC2962 (PFS) |
6,0 (5,5 - 6,5) |
8,2 (7,2 - 8,8) |
NA* |
|
Log-rank P-Wert = 0,0003 | |||
|
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/LV |
2,6 (1,8 - 2,9) |
5,3 (4,7 - 6,1) |
2,1 (1,6 - 2,7) |
|
Log-rank P-Wert < 0,0001 | |||
|
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/Folinsäure |
NA* |
5,1 (3,1 - 5,7) |
NA* |
*NA = nicht zutreffend
Medianes Gesamtüberleben (OS) unter FOLFOX4 versus LV5FU2
|
Medianes OS, Monate (95 % CI) mit ITT (Intent-to-treat)-Analyse |
LV5FU2 |
FOLFOX 4 |
Oxaliplatin- Monotherapie |
|
Erstbehandlung EFC2962 |
14,7 (13,0-18,2) |
16,2 (14,7-18,2) |
NA* |
|
Log-rank P-Wert = 0,12 | |||
|
Vorbehandelte Patienten EFC4584 (TTP) (refraktär gegen CPT-11 + 5-FU/Folinsäure) |
8,8 (7,3-9,3) |
9,9 (9,1-10,5) |
8,1 (7,2-8,7) |
|
Log-rank P-Wert = 0,09 | |||
|
Vorbehandelte Patienten EFC2964 (refraktär gegen 5-FU/Folinsäure) |
NA* |
10,8 (9,3-12,8) |
NA* |
*NA = nicht zutreffend
Bei vorbehandelten Patienten (EFC 4584), die zum Zeitpunkt des Therapiebeginns symptomatisch waren, verbesserten sich bei einem höheren Anteil der Patienten, die mit Oxaliplatin/5-FU/FA behandelt wurden, die krankheitsabhängigen Symptome signifikant verglichen mit den Patienten, welche nur mit 5-FU/FA allein behandelt wurden (27,7 % vs. 14,6 %; P = 0,0033).
Bei nicht vorbehandelten Patienten (EFC 2962) zeigten sich bezüglich jeglicher Lebensqualitätsparameter keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Jedoch waren die Lebensqualitätsdaten im Kontrollarm im Allgemeinen besser für das Allgemeinbefinden und Schmerz und schlechter für den Behandlungsarm mit Oxaliplatin bei Übelkeit und Erbrechen.
Bei der adjuvanten Therapie wurden in der vergleichenden randomisierten Phase-III-Studie MOSAIC (EFC3313) 2.246 Patienten (899 im Stadium II/Dukes B2 und 1.347 Im Stadium III/Dukes C) nach vollständiger Entfernung des primären Tumors des Kolonkarzinoms eingeschlossen, die mit 5-FU/Folinsäure allein
(LV/5-FU, 1123 Patienten; B2/C = 448/675) oder mit einer Kombination von Oxaliplatin und 5-FU/Folinsäure (FOLFOX4, 1.123 Patienten; B2/C = 451/672) behandelt wurden.
Studie EFC 3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Uberlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse)*
|
Behandlungsgruppe |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (95 % CI) |
73,3 (70,6 - 75,9) |
78,7 (76,2 - 81,1) |
|
Risikoverhältnis (95 % CI) |
0,76 (0,64 - 0,89) | |
|
P-Wert (log rank test) |
P = 0,0008 | |
*Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre).
Die Studie zeigte, dass ein signifikanter Vorteil beim krankheitsfreien 3-Jahres-Überlebensintervall für die Kombination von Oxaliplatin und 5FU/Folinsäure (FOLFOX4) gegenüber 5FU/Folinsäure alleine (LV5FU2) besteht.
EFC3313 krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (Intent-to-treat-Analyse) bezogen auf die Erkrankungsstadien
|
Erkrankungsstadium |
Stadium II (Dukes B2) |
Stadium III (Dukes C) | ||
|
Behandlungsgruppe |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
LV5FU2 |
FOLFOX4 |
|
Prozent krankheitsfreies 3-Jahres-Überlebensintervall (95 % CI) |
84,3 (80,9 - 87,7) |
87,4 (84,3 - 90,5) |
65,8 (62,2 - 69,5) |
72,8 (69,4 - 76,2) |
|
Risikoverhältnis (95% CI) |
0,79 (0,57 - 1,09) |
0,75 (0,62 - 0,90) | ||
|
Log-Rank-Test |
P = 0,151 |
P = 0,002 | ||
*Medianer Follow-up über 44,2 Monate (alle Patienten für wenigstens 3 Jahre)
Gesamtüberleben (Intent-to-treat-Analyse):
Zum Zeitpunkt der Analyse des erkrankungsfreien 3-Jahres-Intervalls, welches der primäre Endpunkt der MOSAIC-Studie war, hatten 85,1 % der Patienten im FOLFOX4-Arm überlebt gegenüber 83,8 % im LV5FU2-Arm. Übertragen auf eine Gesamtreduktion des Mortalitätsrisikos von 10 %, wurde für FOLFOX4 keine statistische Signifikanz erreicht (Risikoverhältnis = 0,90).
Die Daten waren 92,2 % versus 92,4 % in der Subpopulation des Stadiums II (Dukes B2; Risikoverhältnis = 1,01) und 80,4 % versus 78,1 % der Subpopulation des Stadiums III (Dukes C; Risikoverhältnis = 0,87) für FOLFOX 4 bzw. LV5FU2.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Die Pharmakokinetik der einzelnen aktiven Platinspezies wurde nicht bestimmt. Die Pharmakokinetik des ultrafiltrierbaren Platins, bestehend aus einer Mischung aller ungebundenen aktiven und inaktiven Platinspezies, ist nach einer 2-Stunden-Infusion von Oxaliplatin 130 mg/m2 alle 3 Wochen über 1 - 5 Zyklen und Oxaliplatin 85 mg/m2 alle 2 Wochen über 1 - 3 Zyklen wie folgt:
Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter im Ultrafiltrat nach Dosen von Oxaliplatin von 85 mg/m2 alle 2 Wochen oder 130 mg/m2 alle 3 Wochen
|
Dosis |
Cmax |
AUC0-48 |
AUC |
ty2a |
t*ß |
ty2Y |
Vss |
Cl |
|
(pg/ml) |
(pgh/ml) |
(pgh/ml) |
(h) |
(h) |
(h) |
(l) |
(l/h) | |
|
2 85 mg/m Mittelwert |
0,814 |
4,19 |
4,68 |
0,43 |
16,8 |
391 |
440 |
17,4 |
|
SD |
0,193 |
0,647 |
1,40 |
0,35 |
5,74 |
406 |
199 |
6,35 |
|
130 mg/m2 Mittelwert |
1,21 |
8,20 |
11,9 |
0,28 |
16,3 |
273 |
582 |
10,1 |
|
SD |
0,10 |
2,40 |
4,60 |
0,06 |
2,90 |
19,0 |
261 |
3,07 |
22
Mittelwerte von AUC0-48 und Cmax wurden für Zyklus 3 (85 mg/m ) oder für Zyklus 5 (130 mg/m ) berechnet.
Mittelwerte von AUC, Vss und ClR0-48 wurden für Zyklus 1 berechnet.
Cend, Cmax, AUC, AUC0-48, Vss und CL wurden durch Nicht-Kompartimentanalyse berechnet. ty2a, ty2ß und ty2Y wurden durch Kompartimentanalyse berechnet (Zyklen 1 - 3 kombiniert).
Nach einer zweistündigen Infusion werden 15 % des verabreichten Platins in der Zirkulation wieder gefunden, die restlichen 85 % werden rasch in die Gewebe verteilt oder im Urin ausgeschieden. Irreversible Bindung an Erythrozyten und im Plasma führt in diesen Verteilungsräumen zu Halbwertszeiten, die von der natürlichen Erneuerungszeit von Erythrozyten und Serumalbumin bestimmt werden. Im ultrafiltrierten Plasma wurde weder nach 85mg/m2 alle 2 Wochen noch nach 130mg/m2 alle 3 Wochen eine Kumulation von Platin beobachtet. Das Gleichgewicht war in diesem Verteilungsraum im 1. Zyklus erreicht.
Die inter- und intraindividuelle Streuung ist in der Regel gering.
Die Biotransformation in vitro scheint das Ergebnis eines nicht enzymatischen Abbaus zu sein, und es gibt keine Anzeichen eines Cytochrom-P450-vermittelten Abbaus des Diaminocyclohexan-(DACH)-Ringes.
Im Patienten wird Oxaliplatin weitestgehend biotransformiert, und nach Ende einer zweistündigen Infusion ist die Ausgangssubstanz in ultrafiltriertem Plasma nicht nachweisbar. Mehrere zytotoxische Biotransformationsprodukte, wie die Monochlor-, Dichlor- und Diaquo-DACH-Platinkomplexe wurden im Blutkreislauf gefunden; zu späteren Zeitpunkten auch zusammen mit einigen inaktiven Verbindungen.
Das Platin wird vorwiegend renal eliminiert. Die Clearance erfolgt im Wesentlichen innerhalb von 48 Stunden nach Verabreichung.
Am fünften Tag konnten etwa 54 % der Gesamtdosis im Urin und weniger als 3 % in den Fäzes wieder gefunden werden.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine signifikante Abnahme der Clearance von 17,6 ±
2,18 l/Std. auf 9,95 ± 1,91 l/Std. zusammen mit einer statistisch signifikanten Einschränkung des Verteilungsvolumens von 330 ± 40,9 auf 241 ± 36,1 l beobachtet. Der Einfluss einer schwerer Nierenfunktionsstörung auf die Clearance von Platin wurde nicht untersucht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Zielorgane, die in präklinischen Tiermodellen (Mäuse, Ratten, Hunde und/oder Affen) bei Einmal- und Mehrfachgabe identifiziert wurden, umfassten das Knochenmark, das Verdauungssystem, die Niere, die Hoden, das Nervensystem und das Herz. Die Toxizitäten in diesen Organen bei Tieren entsprachen denen anderer Platinverbindungen und DNA-schädigender zytotoxischer Arzneimittel, die bei der Behandlung humaner Krebserkrankungen verwendet werden, mit Ausnahme der Auswirkungen auf das Herz. Wirkungen auf das Herz wurden ausschließlich bei Hunden beobachtet und schlossen elektrophysiologische Störungen mit tödlichem Kammerflimmern ein. Die Kardiotoxizität wird als spezifisch für den Hund erachtet, nicht nur, weil sie nur beim Hund vorkam, sondern auch weil Dosen, vergleichbar denen, die beim Hund tödliche Kardiotoxizität hervorrufen (150 mg/m2 ) vom Menschen gut toleriert wurden. Präklinische Studien an sensorischen Rattenneuronen weisen darauf hin, dass die in Verbindung mit Oxaliplatin auftretenden akuten neurosensorischen Symptome auf einer Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen beruhen.
Oxaliplatin war in Säugetier-Testsystemen mutagen und klastogen und führte zu embryofetaler Toxizität bei Ratten. Obwohl bisher keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt wurden, wird Oxaliplatin als wahrscheinliches Karzinogen angesehen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Lactose-Monohydrat
6.2 Inkompatibilitäten
Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen als den in Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden. Oxaliplatin kann zusammen mit Folinsäure (FA) über einen Y-Zugang verabreicht werden.
Nicht mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen (insbesondere 5-Fluorouracil, Folinsäurezubereitungen, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten oder Trometamolsalze anderer Wirkstoffe) mischen. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen verringern die Stabilität von Oxaliplatin (siehe Abschnitt 6.6).
Zur Infusion nicht mit Kochsalzlösung oder anderen Chloridionen-haltigen Lösungen (einschließlich Calcium, Kalium oder Natriumchlorid) rekonstituieren oder verdünnen.
Nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel oder in der gleichen Infusionsleitung mischen (siehe Abschnitt 6.6).
Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Originalpackung:
4 Jahre
Rekonstituierte Lösung in der Original-Durchstechflasche:
Vom mikrobiologischen und chemischen Standpunkt aus betrachtet, sollte die rekonstituierte Lösung sofort weiterverdünnt werden.
Zubereitete Infusionslösung:
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung konnte bei 2 - 8 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden gezeigt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort nach Herstellung verwendet werden.. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortlichkeit für die Aufbewahrung beim Anwender. Die Aufbewahrungsdauer sollte nicht länger als 24 Stunden bei 2 - 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Originalpackung:
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Lagerungsbedingungen der rekonstituierten und verdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Bromobutyl-Gummiverschluss und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylenscheibe.
Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Plastikschutzhülle verpackt.
Packungsgrößen:
Durchstechflasche mit 500 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)
Durchstechflasche mit 1000 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (N1)
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen muss die Handhabung und Zubereitung von Oxaliplatin-Lösungen mit Vorsicht durchgeführt werden.
Handhabungshinweise
Die Handhabung dieses zytotoxischen Agens durch das ärztliche oder Pflegepersonal erfordert jede Vorsichtsmaßnahme, die den Schutz des Anwenders und seiner Umgebung gewährleistet.
Die Zubereitung von Injektionslösungen zytotoxischer Arzneimittel muss durch speziell ausgebildetes Personal mit Kenntnis der verwendeten Arzneimittel erfolgen, unter Bedingungen, die die Integrität des Produktes, den Schutz der Umgebung und insbesondere den Schutz des damit befassten Personals gewährleistet in Übereinstimmung mit den Klinikgrundsätzen. Dies erfordert das Vorhandensein eines für diese Zwecke vorgesehenen Arbeitsplatzes. Es ist verboten, in diesem Bereich zu rauchen, zu essen oder zu trinken.
Dem Personal muss geeignetes Arbeitsmaterial zur Verfügung gestellt werden, insbesondere langärmelige Kittel, Schutzmasken, Kopfbedeckungen, Schutzbrillen, sterile Einmal-Handschuhe, Schutzabdeckung für den Arbeitsplatz, Behälter und Sammelbehältnisse für Abfall.
Exkremente und Erbrochenes müssen mit Vorsicht behandelt werden.
Schwangere müssen vor dem Umgang mit zytotoxischen Substanzen gewarnt werden und diesen vermeiden.
Jedes zerbrochene Behältnis muss mit derselben Sorgfalt behandelt werden und ist als kontaminierter Abfall zu betrachten. Kontaminierter Abfall sollte in geeignet gekennzeichneten festen Behältnissen verbrannt werden. Siehe unten: Abschnitt „Entsorgung”.
Sollte Oxaliplatin-Pulver, rekonstituierte Lösung oder Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Sollte Oxaliplatin-Pulver, rekonstituierte Lösung oder Infusionslösung mit der Schleimhaut in Kontakt kommen, ist sofort sorgfältig mit Wasser zu spülen.
Besondere Vorsichtshinweise für die Anwendung
- Darf nicht mit aluminiumhaltigen Injektionsmaterialien verwandt werden.
- Darf nicht unverdünnt verabreicht werden.
- Darf nur mit 5%iger Glucose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Darf zur Infusion nicht mit Kochsalzlösung oder chloridhaltigen Lösungen rekonstituiert oder verdünnt werden.
- Darf nicht mit anderen Arzneimitteln im gleichen Infusionsbeutel gemischt oder gleichzeitig über dieselbe Infusionsleitung verabreicht werden
- Darf nicht mit alkalischen Arzneimitteln oder Lösungen, insbesondere 5-Fluorouracil, Folinsäurezubereitungen, die Trometamol als sonstigen Bestandteil enthalten oder Trometamolsalze anderer Wirkstoffe enthalten, gemischt werden. Alkalische Arzneimittel oder Lösungen verringern die Stabilität von Oxaliplatin.
Hinweise zur Anwendung zusammen mit Folinsäure (FA) (als Calciumfolinat oder Dinatriumfolinat)
85 mg/m Oxaliplatin als intravenöse Infusion in 250 - 500 ml 5%iger Glucoselösung (50 mg/ml) wird gleichzeitig mit der intravenösen Folinsäure-Infusion in 5 %iger Glucose-Lösung über 2 - 6 Stunden unter Verwendung eines Y-Zugangs, der unmittelbar am Infusionsort liegt, gegeben.
Diese Arzneimittel dürfen nicht im gleichen Infusionsbeutel gemischt werden. Die Folinsäure (FA) darf kein Trometamol als Bestandteil enthalten und darf ausschließlich mit isotonischer 5%iger Glucoselösung verdünnt werden, aber niemals mit alkalischen Lösungen sowie Kochsalzlösung oder anderen chloridhaltigen Lösungen.
Hinweise zur Anwendung zusammen mit 5-Fluorouracil (5-FU)
Oxaliplatin muss immer vor Fluoropyrimidinen, d. h. 5-Fluorouracil (5-FU), verabreicht werden.
Der Zugang ist nach der Verabreichung von Oxaliplatin durchzuspülen, danach wird 5-Fluorouracil (5-FU) verabreicht.
Für weitere Informationen zur Kombinationen von Arzneimitteln mit Oxaliplatin, siehe die entsprechenden Fachinformationen der jeweiligen Hersteller.
Rekonstituierte Lösungen, die Anzeichen von Ausfällungen zeigen, sollten nicht verwendet werden und sollten unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.
Rekonstitution der Lösung
zur Rekonstitution der Lösung sollte Wasser für Injektionszwecke oder 5%ige Glukoselösung verwendet werden:
- Für eine Durchstechflasche mit 50 mg: mit 10 ml Lösungsmittel versetzen um eine Oxaliplatinkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.
- Für eine Durchstechflasche mit 100 mg: mit 20 ml Lösungsmittel versetzen, um eine Oxaliplatinkonzentration von 5 mg/ml zu erhalten.
Nur zur Verwendung mit den empfohlenen Lösungsmitteln.
Rekonstituierte Lösungen sollten sofort mit 5%iger Glukoselösung weiterverdünnt werden.
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.
Verdünnung vor intravenöser Infusion
Die erforderliche Menge der rekonstituierten Lösung wird aus der Durchstechflasche entnommen und mit 250 - 500 ml einer 5%igen Glukoselösung verdünnt, um eine Oxaliplatin-Konzentration zwischen nicht weniger als 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml zu erhalten. Die physiko-chemische Stabilität von Oxaliplatin wurde bei Konzentrationen zwischen 0,2 mg/ml und 0,7 mg/ml nachgewiesen.
Zur intravenösen Infusion.
Die chemische und physikalische Stabilität konnte bei 2 - 8 °C über einen Zeitraum von 24 Stunden gezeigt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusion sofort verwendet werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortlichkeit für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung beim Anwender.
Die Lösung ist vor Gebrauch visuell zu prüfen. Nur klare Lösungen ohne Partikel dürfen verwendet werden.
Das Arzneimittel ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchte Lösungen sind zu verwerfen.
Niemals mit Kochsalzlösung oder chloridhaltigen Lösungen rekonstituieren oder verdünnen.
Die Kompatibilität der Oxaliplatin Infusionslösung wurde mit repräsentativen Infusionsbestecken aus PVC untersucht.
Infusion
Bei der Applikation von Oxaliplatin ist keine Hyperhydratation erforderlich.
Oxaliplatin, verdünnt in 250 - 500 ml einer 5%igen Glukoselösung, um eine Konzentration von nicht weniger als 0,2 mg/ml zu erhalten, wird über einen peripher- oder zentralvenösen Zugang über 2 bis 6 Stunden infundiert. Wird Oxaliplatin zusammen mit 5-Fluorouracil gegeben, muss die Oxaliplatin-Infusion vor der 5-Fluorouracil-Infusion erfolgen.
Entsorgung von Abfällen
Reste des Arzneimittels sowie sämtliche Materialien, die bei der Rekonstitution, Verdünnung und Applikation verwendet wurden, müssen entsprechend krankenhausüblicher Standardverfahren für zytotoxische Stoffe unter Beachtung der gesetzlichen Vorschriften für die Entsorgung überwachungsbedürftiger Abfälle vernichtet werden.
INHABER DER ZULASSUNG
7.
Lapharm GmbH Pharmazeutische Produkte Wittelsbacherstr. 9 D-83022 Rosenheim Tel.: 08031 / 23455-0 Fax: 08031 / 23455-10 E-Mail: info@lapharm.de
8. ZULASSUNGSNUMMER
79591.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
16.04.2010
10. STAND DER INFORMATION
Februar 2014
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig
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