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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben_

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1.    BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Eusaprim® forte Tabletten 800 mg + 160 mg

Eusaprim K® Suspension für Kinder

200 mg + 40 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen

Eusaprim E® Suspension für Erwachsene

400 mg + 80 mg/5 ml Suspension zum Einnehmen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Fixe Kombination von 2 Folsäure-Antagonisten.

Eusaprim forte Tabletten

I    Tablette enthält 800 mg Sulfamethoxazol und 160 mg Trimethoprim.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Natriumsalz

Eusaprim K Suspension für Kinder

5 ml (= 1 großer Messlöffel) Suspension für Kinder enthalten 200 mg Sulfamethoxazol und 40 mg Trimethoprim.

2,5 ml (= 1 kleiner Messlöffel) Suspension für Kinder enthalten 100 mg Sulfamethoxazol und 20 mg Trimethoprim.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

II    mg Ethanol, Glycerol, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218), Natriumbenzoat, 2,275 g Sorbitol, Natrium.

Eusaprim E Suspension für Erwachsene

5 ml (= 1 großer Messlöffel) Suspension für Erwachsene enthalten 400 mg Sulfamethoxazol und 80 mg Trimethoprim.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

14 mg Ethanol, Glycerol, Methyl(4-hydroxybenzoat) (E218), 2,5 g Sucrose, Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORMEN

Eusaprim forte Tabletten Tabletten

Eusaprim K Suspension für Kinder Suspension zum Einnehmen

Eusaprim E Suspension für Erwachsene

Suspension zum Einnehmen

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Zur Therapie von Infektionen, die durch Trimethoprim/Sulfamethoxazol-empfindliche Infektionserreger verursacht werden und einer oralen Therapie zugänglich sind:

-    Otitis media; Eusaprim ist nicht indiziert zur prophylaktischen oder längeren Anwendung bei Otitis media,

-    akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis,

-    Pneumocystis jirovecii (P. carinii)-Pneumonie,

-    akute unkomplizierte Infektionen der ableitenden Harnwege,

-    Granuloma venereum (Granuloma inguinale),

-    Shigellose,

-    Reisediarrhö,

-    Brucellose,

-    Nokardiose.

Hinweis:

National und international anerkannte Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind bei der Anwendung zu berücksichtigen.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Eusaprim forte Tabletten

Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren nehmen 2-mal täglich 1 Tablette Eusaprim forte.

Einmaltherapie der unkomplizierten Zystitis der Frau:

Einmal 3 Tabletten Eusaprim forte.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Granuloma venereum (Granuloma inguinale):

2- mal täglich 1 Tablette Eusaprim forte in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Nokardiose:

3- mal täglich 1 Tablette Eusaprim forte für die Dauer von 8 bis 10 Wochen.

Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene

Der Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene liegt zur Dosierung ein Doppellöffel bei: 1 großer Messlöffel fasst 5 ml, 1 kleiner Messlöffel fasst 2,5 ml.

Eusaprim K Suspension für Kinder

Standarddosierung

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren erhalten 2-mal täglich 2 große Messlöffel Eusaprim K Suspension für Kinder.

Kinder im Alter von 6 Monaten bis 5 Jahren erhalten 2-mal täglich 1 großen Messlöffel Eusaprim K

Suspension für Kinder.

Säuglinge im Alter von 6 Wochen bis 5 Monaten erhalten 2-mal täglich 1 kleinen Messlöffel Eusaprim K Suspension für Kinder.

Eusaprim E Suspension für Erwachsene

Standarddosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren erhalten 2-mal täglich 2 große Messlöffel Eusaprim E Suspension für Erwachsene.

Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren erhalten 2-mal täglich 1 großen Messlöffel Eusaprim E Suspension für Erwachsene.

Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Granuloma venereum (Granuloma inguinale):

2- mal täglich 4 große Messlöffel Eusaprim K Suspension für Kinder bzw. 2 große Messlöffel Eusaprim E Suspension für Erwachsene in der Regel über einen Zeitraum von 2 Wochen.

Nokardiose:

3- mal täglich 4 große Messlöffel Eusaprim K Suspension für Kinder bzw. 2 große Messlöffel Eusaprim E Suspension für Erwachsene für die Dauer von 8 bis 10 Wochen.

Eusaprim forte Tabletten/Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 5 bis 7 Tage, die intravenöse Applikation der oben genannten Tagesdosis mit 2.400 mg Sulfamethoxazol und 480 mg Trimethoprim gewählt werden.

Pneumocystis jirovecii (P. carinii)-Pneumonie:

Es wird bis zur 5fachen Standarddosis dosiert (täglich 100 mg Sulfamethoxazol/kg Körpergewicht [KG] und 20 mg Trimethoprim/kg KG). Zu Beginn der Therapie sollte, zumindest für die ersten 48 Stunden, die intravenöse Applikation gewählt werden.

Hinweise zur Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Kreatinin-Clearance	Dosis
über 30 ml/min	Standarddosis
15 bis 30 ml/min	Hälfte der Standarddosis
unter 15 ml/min	Anwendung kontraindiziert

Bei eingeschränkter Nierenfunktion sind Bestimmungen der Plasmakonzentrationen von Sulfamethoxazol erforderlich. Die Abnahme erfolgt 12 Stunden nach der letzten Dosis jedes dritten Therapietages. Die Therapie ist abzubrechen, wenn die Plasmakonzentration des GesamtSulfamethoxazols über 150 pg/ml ansteigt. Fällt, z. B. nach Hämodialyse, die Plasmakonzentration an Gesamt-Sulfamethoxazol unter 120 pg/ml, kann die Therapie fortgesetzt werden.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Anwendung ist abhängig von der Grunderkrankung und vom Krankheitsverlauf. Als Richtwerte dienen folgende Angaben:

Bei bakteriellen Infektionskrankheiten richtet sich die Therapiedauer nach dem Verlauf der

Erkrankung. Normalerweise ist eine Therapiedauer von 5 bis 8 Tagen ausreichend. Im Interesse eines nachhaltigen Therapieerfolges sollte Eusaprim auch nach Abklingen der Krankheitserscheinungen noch 2 bis 3 Tage länger eingenommen werden.

Bei der Therapie einer durch Pneumocystis jirovecii (P. carinii), hervorgerufgenen Lunenentzündung ist im Interesse des Therapieerfolges eine Mindesttherapiedauer von 14 Tagen angezeigt.

Akute unkomplizierte Infektionen der ableitenden Harnwege:

Es wird empfohlen, dass die Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen besser mit einem antibakteriellen Wirkstoff als mit einer Kombination von Wirkstoffen begonnen werden sollte.

Shigellose:

Die Anwendbarkeit von Eusaprim kann bei dieser Indikation durch mögliche regionale Wirksamkeitsunterschiede aufgrund der Resistenzentwicklung von Bakterien begrenzt sein.

Die behandelnden Ärzte sollten beachten, dass die Behandlung von Patienten mit Diarrhoe in erster Linie in der Aufrechterhaltung einer adäquaten Hydratation besteht.

Art der Anwendung

Oral

Eusaprim forte Tabletten

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen.

Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene

Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene sollte in Verbindung mit Mahlzeiten und mit einer ausreichenden Menge Flüssigkeit eingenommen werden, um mögliche gastrointestinale Beschwerden zu vermeiden.

Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene ist vor Gebrauch zu schütteln.

Bei schweren Krankheitsverläufen ist der parenteralen Applikation und hier insbesondere der intravenösen Applikation der Vorzug zu geben.

4.3 Gegenanzeigen

Eusaprim darf nicht angewendet werden bei:

-    Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonamiden, Trimethoprim, Trimethoprim/Sulfamethoxazol und verwandten Stoffen (Trimethoprim-Analoga, z. B. Tetroxoprim) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

-    Erythema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese),

-    angeborenem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten, Hämoglobinanomalien wie Hb-Köln und Hb-Zürich,

-    Nierenschäden oder hochgradiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min), bei denen eine Überwachung der Wirkstoffkonzentrationen im Plasma durch wiederholte Messungen nicht möglich ist,

-    Schwere Leberparenchymschäden. (z. B. akute Hepatitis),

-    akuter Porphyrie,

-    Frühgeborenen,

-    Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie oder Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel    der

Erythrozyten,

-    durch Staphylokokken verursachter Osteomyelitis, gegen die Eusaprim oft nicht ausreichend wirksam ist. Deshalb darf Eusaprim bei dieser Erkrankung nicht eingesetzt werden,

-    arzneimittelinduzierter Immunthrombozytopenie, die in der Anamnese unter der Anwendung

von Trimethoprim und/oder Sulfonamiden aufgetreten ist.

Eusaprim sollte nicht angewendet werden bei

-    leichteren Nieren- und Leberfunktionsstörungen,

-    Schilddrüsenfunktionsstörungen,

-    Überempfindlichkeit gegen Sulfonylharnstoff-Antidiabetika und Diuretika auf Sulfonamidbasis,

-    möglichem Folsäuremangel,

-    Syndrom des fragilen X-Chromosoms in Kombination mit geistiger Retardierung bei Kindern,

-    sowie bei Neugeborenen bis zum Alter von 5 Wochen.

Trimethoprim (ein Bestandteil von Eusaprim) beeinträchtigt die Verstoffwechselung von Phenylalanin. Eusaprim kann dennoch Patienten verabreicht werden, die unter Phenylketonurie leiden, vorausgesetzt, diese Patienten ernähren sich streng phenylalaninarm.

Zusätzlich für Eusaprim K Suspension für Kinder/Eusaprim E Suspension für Erwachsene: Überempfindlichkeit gegenüber Methyl(4-hydroxybenzoat).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überwachung

Bei eingeschränkter Nieren- und Leberfünktion (siehe Abschnitt 4.2), Funktionsstörungen der Schilddrüse, möglichem Folsäuremangel und älteren Patienten bedarf die Anwendung von Eusaprim einer konsequenten ärztlichen Überwachung.

Nierentransplantierten Patienten

Bei nierentransplantierten Patienten, die Cyclosporin erhalten, besteht eine erhöhte Nephrotoxizität bei Therapie mit Eusaprim, da die Substanzen synergistisch wirken. Deshalb sollte Eusaprim bei nierentransplantierten Patienten als primäres Therapeutikum bei Harnwegsinfektionen nicht eingesetzt werden.

Blutbildkontrollen

Bei Auftreten von grippeartigen Symptomen, Halsentzündungen oder Fieber müssen sofort Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

Aseptischer Meningitis

Fälle von aseptischer Meningitis waren nach Absetzen von Eusaprim schnell reversibel, sie traten aber bei erneuter Einnahme von Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder Trimethoprim alleine in einigen Fällen wieder auf.

Pseudomembranöser Colitis oder schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen Das sehr seltene Auftreten von pseudomembranöser Colitis oder schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) kann unter Umständen akut lebensbedrohlich sein.

Im Falle von pseudomembranöser Colitis muss eine Beendigung der Therapie mit Eusaprim in Abhängigkeit von der Indikation erwogen und gegebenenfalls sofort eine angemessene Therapie eingeleitet (z. B. Einnahme von speziellen Antibiotika/Chemotherapeutika, deren Wirksamkeit klinisch erwiesen ist) werden. Arzneimittel, die die Darmperistaltik hemmen, dürfen nicht eingenommen werden.

Im Falle von schweren akuten Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Anaphylaxie) muss die Therapie mit Eusaprim sofort abgebrochen werden und die entsprechenden Notfallmaßnahmen (z. B. Antihistaminika, Kortikosteroide, Sympathomimetika und gegebenenfalls Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, die in Zusammenhang mit den hohen Dosierungen bei der Behandlung der PJP auftraten, erforderten ein Ende der Therapie. Bei Anzeichen einer

Knochenmarkdepression sollte der Patient eine ergänzende Therapie mit Calcium-Folinat erhalten, die jedoch aufgrund einer möglichen Beeinträchtigung der antimikrobiellen Wirksamkeit mit Vorsicht eingeleitet werden sollte (siehe Abschnitt 4.5). Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei Patienten, die eine erneute Trimethoprim/Sulfamethoxazol-Therapie zur Behandlung einer PJP erhielten, manchmal nach einem Dosierungsintervall von ein paar Tagen, berichtet. Eine begleitende Verabreichung von intravenösem Diphenhydramin könnte eine fortgesetzte Infusion ermöglichen.

Patienten mit einer HIV-Infektion

Rhabdomyolyse wurde berichtet bei Patienten mit einer HIV-Infektion, die Trimethoprim/Sulfamethoxazol zur Prophylaxe oder Behandlung von PJP erhielten.

Lebensbedrohliche Nebenwirkungen

Todesfälle sind zwar sehr selten, aber infolge von schweren Reaktionen wie Stevens-JohnsonSyndrom, toxisch epidermaler Nekrolyse, fulminanter Leberzellnekrose, Agranulozytose, aplastischer Anämie, anderen Blutdyskrasien und einer Überempfindlichkeit der Atemwege vorgekommen.

•    Die lebensbedrohlichen Hautreaktionen Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol berichtet.

•    Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS und TEN besteht in den ersten Behandlungswochen.

•    Wenn Symptome oder Anzeichen für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol beendet werden.

•    Die besten Behandlungsergebnisse bei SJS und TEN gelingen bei frühzeitiger Diagnosestellung und sofortigem Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel. Ein frühzeitiges Absetzen ist mit einer besseren Prognose verbunden.

•    Wenn bei einem Patienten SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Trimethoprim-Sulfamethoxazol aufgetreten ist, darf dieser Patient niemals wieder mit Trimethoprim-Sulfamethoxazol behandelt werden.

AIDS-Patienten

Bei AIDS-Patienten ist die Häufigkeit von Nebenwirkungen (insbesondere allergische Reaktionen der Haut unterschiedlichen Schweregrades) außergewöhnlich hoch, bedingt durch die erforderliche hohe Dosierung bei der Therapie der Pneumocystis jirovecii (P. carinii)-Pneumonie. Bei diesen Patienten können Serumspiegelbestimmungen notwendig sein, da trotz normaler Kreatinin-Clearance die renale Clearance der Wirkstoffe von Eusaprim, bedingt durch Kristallurie, stark eingeschränkt sein kann. Es sind gelegentlich auch bedrohliche Hyperkaliämien in Verbindung mit schweren Hyponatriämien aufgetreten, weshalb einige Tage nach Therapiebeginn engmaschige Serum-Kalium- und SerumNatrium-Bestimmungen durchzuführen sind.

Hyperkaliämie und Hypokaliämien

Bei Gabe der Standarddosis kann es ebenfalls zu einer Hyperkaliämie kommen, insbesondere aber im Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Auch Hypokaliämien wurden im Zusammenhang mit einer Eusaprim-Therapie beobachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Auch bei mit einer Normaldosis von Eusaprim behandelten Patienten und besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion sollte also eine regelmäßige Kontrolle der Serum-Kalium- und SerumNatriumspiegel erfolgen, da diese Patienten anfälliger für eine Hyperkaliämie und eine Hyponatriämie sind.

Nierenfunktion

Während der Therapie mit Eusaprim ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten (bei Erwachsenen mindestens 1.200 ml Harnausscheidung pro Tag). Das Auftreten einer Kristallurie ist in vivo selten, obwohl eine Kristallbildung des Sulfonamids im kalten Urin mit Eusaprim behandelter

Patienten beobachtet wurde. Insbesondere bei Patienten mit Hypoalbuminämie kann ein erhöhtes Risiko einer Kristallurie bestehen.

UV-Licht-Exposition

Unter der Einnahme von Eusaprim kann es zu Photosensibilisierung kommen. Dies ist vor allem bei starker Sonnenexposition und UV-Licht-Exposition zu beachten.

Schwangeren

Bei Schwangeren sollte ebenfalls eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet sein.

Patienten mit schwerer Atopie oder Asthma bronchiale

Trimethoprim/Sulfamethoxazol sollte bei Patienten mit schwerer Atopie oder Bronchialasthma nur mit Vorsicht angewendet werden.

Phenylalaninmetabolismus

Bei Trimethoprim wurde eine Beeinträchtigung des Phenylalanin-Metabolismus beobachtet. Dies ist jedoch bei Patienten mit Phenylketonurie, die auf eine adäquate Diät eingestellt sind, nicht relevant.

Patienten mit Porphyrie oder mit einem Risiko für Porphyrie

Die Verabreichung von Eusaprim an Patienten mit bekanntem oder vermutetem Porphyrie-Risiko ist zu vermeiden. Sowohl Trimethoprim als auch Sulfonamide (wenn auch nicht konkret Sulfamethoxazol) wurden mit einer klinischen Exazerbation der Porphyrie in Verbindung gebracht.

Metabolische Azidose

Eusaprim wurde mit metabolischer Azidose assoziiert, wenn andere mögliche Ursachen ausgeschlossen waren. Eine engmaschige Überwachung ist bei Verdacht auf metabolische Azidose stets ratsam.

Langzeitanwendung oder Verwendung hoher Dosen:

Bei einer mehr als 14 Tage andauernden Gabe von Eusaprim oder bei Patienten mit einem Folsäuremangel oder bei älteren Patienten sind regelmäßige monatliche Blutbildkontrollen erforderlich, da die Möglichkeit asymptomatischer Veränderungen der hämatologischen Laborparameter aufgrund eines Mangels an verfügbarer Folsäure besteht. Eine Supplementierung mit Folinsäure kann während der Behandlung in Betracht gezogen werden; sie sollte jedoch aufgrund einer möglichen Beeinträchtigung der antimikrobiellen Wirksamkeit mit Vorsicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Trimethoprim/Sulfamethoxazol soll Patienten mit schwerwiegenden Blutbildveränderungen ausschließlich unter sorgfältiger Überwachung verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Trimethoprim/Sulfamethoxazol ist Patienten unter gleichzeitiger zytotoxischer Therapie verabreicht worden, wobei sich nur eine geringe oder keine zusätzliche Wirkung auf das Knochenmark oder das periphere Blut (Durchblutung der Extremitäten) ergeben hat.

Eine längerfristige und/oder wiederholte Anwendung von Eusaprim kann zu einer Neu- oder Sekundärinfektion mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol-resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf Zeichen einer möglichen Sekundärinfektion mit solchen Erregern ist zu achten. Sekundärinfektionen müssen entsprechend behandelt werden.

Weitere Vorsichtshinweise:

Jede Anwendung von Antibiotika kann zur Vermehrung von Erregern führen, die gegen das eingesetzte Arzneimittel resistent sind.

Bei Auftreten von schweren, anhaltenden, manchmal blutig-schleimigen Durchfällen und krampfartigen Bauchschmerzen während oder nach der Therapie mit Eusaprim kann es sich um eine emstzunehmende schwere pseudomembranöse Enterokolitis (meist verursacht durch Clostridium difficile) handeln, die sofort behandelt werden muss. Diese durch Therapie mit bestimmten Antibiotika ausgelöste Darmerkrankung kann lebensbedrohlich sein (siehe Abschnitt 4.8).

Eusaprim sollte nicht zur Behandlung einer Streptokokken-Pharyngitis (verursacht durch betahämolytische Streptokokken der Gruppe A) angewendet werden, da eine Eradikation dieser Organismen aus dem Oropharynx weniger wirksam ist als mit Penicillin.

Bei Syphilis (Lues) ist Eusaprim weder in der Inkubationszeit noch nach Manifestation der Erkrankung wirksam.

Pyodermie, Furunkel, Abszesse und Wundinfektionen werden in den meisten Fällen verursacht durch Streptokokken und Staphylokokken, gegen die Eusaprim oft nicht ausreichend wirksam ist. Eusaprim ist zur Therapie derartiger Infektionen nicht geeignet.

Bei angeborenem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel der Erythrozyten oder bei Hämoglobinanomalien wie Hb-Köln und Hb-Zürich kann eine Zyanose aufgrund von Sulf- oder Methämoglobinämie auftreten. Bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kann bei empfindlichen Patienten unabhängig von der Dosis Hämolyse eintreten.

Warnhinweise:

Eusaprim K Suspension für Kinder

•    Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Abschnitt 2).

•    Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise auch verzögert).

•    Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), d.h. weniger als 100 mg pro 5 ml.

•    Dieses Arzneimittel enthält je Dosis weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) und ist daher praktisch natriumfrei.

Eusaprim E Suspension für Erwachsene

•    Patienten mit seltener hereditärer Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrose-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen (siehe Abschnitt 2).

•    Dieses Arzneimittel enthält Methylhydroxybenzoat, das allergische Reaktionen hervorrufen kann (möglicherweise auch verzögert).

•    Dieses Arzneimittel enthält geringe Mengen Ethanol (Alkohol), d.h. weniger als 100 mg pro 5 ml.

•    Dieses Arzneimittel enthält je Dosis weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) und ist daher praktisch natriumfrei.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneistoffe auf Eusaprim:

-    Die gleichzeitige Anwendung von Lokalanästhetika (Abkömmlinge der Paraaminobenzoesäure), z. B. Benzocain, Procain, Butacain oder Tetracain, sowie des Antiarrhythmikums Procainamid ist zu vermeiden, da durch diese Arzneistoffe die Wirkung von Eusaprim vermindert wird.

-    Es kann eine verminderte Wirkung von Eusaprim durch mineralische Antazida und Paraldehyd auftreten.

-    Verstärkte Wirkung von Eusaprim durch Probenecid und Sulfinpyrazon, Indometacin, Phenylbutazon und Salicylate sowie erhöhte Toxizität von Eusaprim bei Gabe von p-Aminosalicylsäure, Barbituraten oder Primidon.

-    Außerdem besteht ein erhöhtes Kristallurie-Risiko bei Methenamin-Therapie oder durch Ansäuern des Urins, z. B. mit Methenaminmandelat.

-    Blutbildveränderungen durch Pyrimethamin-haltige Arzneimittel in einer Dosis von mehr als 25 mg pro Woche.

-    Eine erhöhte Inzidenz von Folsäuremangelzuständen durch andere Folsäureantagonisten (z. B. Methotrexat) kann ebenfalls auftreten.

-    Die gleichzeitige Behandlung mit Rifampicin und Eusaprim führt nach einem Zeitraum von etwa einer Woche zu einer Verkürzung der Plasmahalbwertszeit des Trimethoprims. Diese Interaktion wird jedoch als nicht klinisch signifikant eingeschätzt.

-    Bei einer Supplementierung mit Folinsäure kam es zu einer Beeinträchtigung der antimikrobiellen Wirksamkeit von Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Dies wurde bei Prophylaxe und Therapie der Pneumocystis jirovecii-Pneumonie beobachtet.

Wirkung von Eusaprim auf andere Arzneistoffe:

-    Bei Arzneimitteln, die Kationen mit einem physiologischen pH-Wert bilden und ebenfalls durch aktive renale Sekretion ausgeschieden werden (z. B. Procainamid, Amantadin), besteht die Möglichkeit einer kompetitiven Hemmung, was zum Anstieg der Plasmakonzentration eines oder beider Wirkstoffe führen kann.

-    Reversible Verschlechterung der Nierenfunktion durch Cyclosporin.

-    Störung der 6-Mercaptopurin-Resorption mit Einschränkung der antileukämischen Wirkung von 6-Mercaptopurin.

-    Verstärkte Wirkung von oralen Antidiabetika aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe.

-    Verlängerung der Halbwertszeit von Diphenylhydantoin (Phenytoin); bei gleichzeitiger Gabe sollte der verordnende Arzt genau auf eine überschießende Phenytoinwirkung achten. Eine engmaschige Überwachung des Zustands und der Serum-Phenytoinkonzentrationen des Patienten ist ratsam.

-    Eine Erhöhung der Methotrexatkonzentration im freien Plasma ist möglich. Sofern Trimethoprim-Sulfamethoxazol als geeignete Therapie bei Patienten angesehen wird, die andere Folsäureantagonisten wie Methotrexat erhalten, ist eine Folatsupplementierung in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

-    Verstärkte Wirkung von kurz wirksamen, intravenös zu verabreichenden Barbituraten (z. B. Thiopental).

-    Erhöhter Digoxinspiegel bei älteren Patienten.

-    Die Wirksamkeit von Folsäure bei der Therapie einer megaloblastischen Anämie kann durch die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol vermindert oder aufgehoben werden.

-    In seltenen Fällen kann während der Therapie mit Eusaprim die Sicherheit der empfängnisverhütenden Wirkung von hormonellen Kontrazeptiva in Frage gestellt sein. Es empfiehlt sich deshalb zusätzlich nicht-hormonelle empfängnisverhütende Maßnahmen anzuwenden.

-    In bestimmten Situationen kann die gleichzeitige Behandlung mit Eusaprim und Zidovudin das Risiko des Auftretens von Erkrankungen des Blutes (siehe Abschnitt 4.8) erhöhen. Sollte eine gleichzeitige Behandlung notwendig sein, sollten regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

-    Die Gabe von 160 mg Trimethoprim/800 mg Sulfamethoxazol führt zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Lamivudin um 40 % durch eine Interaktion mit Trimethoprim. Lamivudin beeinflusst die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol nicht.

-    Eusaprim verstärkt durch stereo-selektive Hemmung des Metabolismus von Warfarin dessen antikoagulative Aktivität.

-    Sulfamethoxazol kann in vitro Warfarin von dessen Plasmaprotein-Bindungsstelle verdrängen. Eine sorgsame Kontrolle der antikoagulativen Therapie wird daher empfohlen.

-    Trimethoprim kann die Repaglinid-Exposition erhöhen; dies kann zur Hypoglykämie führen.

Bei älteren Patienten scheint bei der gleichzeitigen Anwendung mit Diuretika, vornehmlich mit

Thiaziden, ein erhöhtes Risiko des Auftretens von Thrombopenie mit oder ohne Purpura vorzuliegen.

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Therapie mit weiteren Arzneimitteln, die zu einer

Hypokaliämie führen.

Hyperkaliämie: Vorsicht ist bei Patienten geboten, die andere Arzneimittel einnehmen, welche Hyperkaliämie verursachen können. Trimethoprim verstärkt die Verringerung der renalen Clearance durch ACE-Hemmer und kaliumsparende Diuretika, wodurch das Risiko für Hyperkaliämie zunimmt.

Azathioprim: Die gleichzeitige Anwendung von Azathioprim und Trimethoprim/Sulfamethoxazol erhöht das Risiko für Myelosuppression.

Wechselwirkungen mit Labortests

Trimethoprim beeinflusst Bestimmungen der Konzentration von Methotrexat im Serum, wenn bei der Untersuchung Dihydrofolat-Reduktase von Lactobacillus casei verwendet wird. Bei der radioimmunologischen Bestimmung von Methotrexat tritt keine Beeinflussung auf.

Sollte der alkalische Pikrat-Assay zur Bestimmung des Kreatinins im Serum/Plasma verwendet werden, so kann Trimethoprim die Kreatinin-Bestimmung beeinflussen und erhöhte Kreatinin-Werte in der Größenordnung von 10 % vortäuschen.

Die funktionale Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin in den Nieren kann bei Bestimmung der Kreatinin-Clearance deren Abnahme vortäuschen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Trimethoprim und Sulfamethoxazol passieren die Plazenta. Die Sicherheit bei Anwendung in der Schwangerschaft ist nicht belegt. In experimentellen Studien zeigte sich bei beiden Substanzen Anomalien in tierischen Föten (siehe Abschnitt 5.3). Fall-Kontroll-Studien zeigen, dass beim Menschen ein Zusammenhang zwischen der Exposition mit Folsäure-Antagonisten und Geburtsfehlern bestehen kann. Die Anwendung von Eusaprim sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, vermieden werden, sofern nicht der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt. Aufgrund der Wirkung auf den Folsäurestoffwechsel könnte ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen vorhanden sein. Bei Schwangeren sollte eine ausreichende Folsäureversorgung gewährleistet werden.

Sulfamethoxazol konkurriert mit Bilirubin um die Bindung an Plasmaalbumin. Wenn Eusaprim zeitnah zur Geburt eingesetzt wird, kann ein signifikanter Wirkstoffgehalt im Körper der Mutter für mehrere Tage auch im Neugeborenen bestehen bleiben. In diesem Fall kann das Risiko einer Hyperbilirubinämie bestehen, welche mit dem Risiko eines Kernikterus assoziiert ist. Dieses theoretische Risiko besteht insbesondere für Neugeborene mit erhöhtem Risiko einer Hyperbilirubinämie (besonders für Frühgeborene und Neugeborene mit einem Mangel an Glucose-6-Phosphatdehydrogenase).

Stillzeit

Trimethoprim und Sulfamethoxazol werden in die Muttermilch ausgeschieden. Die Gabe von Eusaprim sollte in der späten Schwangerschaft sowie bei stillenden Müttern, wenn bei Mutter oder Säugling eine Hyperbilirubinämie vorliegt oder ein besonderes Risiko für Hyperbilirubinämie besteht, vermieden werden. Zudem sollte in Anbetracht der Prädisposition junger Säuglinge für Hyperbilirubinämie die Gabe von Eusaprim bei Säuglingen im Alter von unter 8 Wochen vermieden werden.

Allerdings sollten Neugeborene und ebenso Säuglinge, die unter einem Glucose-6-Phosphatdehydrogenase-Mangel leiden, vorsichtshalber nicht gestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Sehr selten kommt es unter der Therapie mit Eusaprim zur vorübergehenden Myopie oder akuter Psychose, wodurch die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen beeinflusst werden kann.

4.8 Nebenwirkungen

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit (alle berichteten Ereignisse) aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeit, mit der Nebenwirkungen auftreten, kann zusätzlich abhängig sein vom jeweiligen Anwendungsgebiet.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Proliferation von Pilzinfektionen
	Sehr selten	pseudomembranöse Kolitis,
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr selten	Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose, megaloblastische Anämie, aplastische Anämie, hämolytische Anämie ,
	Nicht bekannt	Neutropenie, Methämoglobinämie, Eosinophilie, Hämolyse bei bestimmten Patienten mit Anfälligkeit für G-6-PD-Mangel
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr selten	Anaphylaktische Reaktion , , schwere Überempfindlichkeitsreaktionen
	Nicht bekannt	Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Sehr häufig	Hyperkaliämie
	Gelegentlich	Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.4)
	Sehr selten	Hypoglykämie, metabolische Azidose, Oral: Hyperkaliämie, Hyponatriämie
	Nicht bekannt	Verringerter Appetit, Hyponatriämie (siehe Abschnitt 4.4)
Psychiatrische Erkrankungen	Sehr selten	Akute Psychosen, Halluzinationen
	Nicht bekannt	Depression
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Sehr selten	Aseptische Meningitis, Krampfanfälle periphere Neuropathie, Ataxie,
		Benommenheit
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Sehr selten	Schwindel
	Nicht bekannt	Tinnitus
Augenerkrankungen	Sehr selten	Transitorische Myopie, Uveitis
Herzerkrankungen	Sehr selten	Allergische Myokarditis QT-Zeit-Verlängerung Torsade de pointes
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr selten	Husten, Dyspnoe, Lungeninfiltrate (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Übelkeit, Diarrhoe Gingivitis, abnormer Geschmack, epigastrische Schmerzen
	Gelegentlich	Erbrechen
	Nicht bekannt	Glossitis, Stomatitis, Pankreatitis,
Leber- und Gallenerkrankungen	Sehr selten	Fokale oder diffuse Leberzellnekrose, Syndrom mit Schwund der Gallengänge
	Nicht bekannt	Cholestatischer Ikterus, Leberzellnekrose.

		Bei Risiko-Patienten wurde von Leberschädigungen und Todesfällen berichtet. Cholestatischer Ikterus und die Leberzellnekrose können tödlich verlaufen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Hautausschlag, allergische Reaktionen unterschiedlichen Schweregrades wie Exanthem (urtikariell, erythematös, makulös, makulopapulös, morbilliform), erythema nodosum
	Sehr selten	erythema multiforme. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (siehe Abschnitt 4.4), Angioödem Petechiale Hautblutungen Allergische Gefäßentzündungen (Schoenlein-Henoch-Syndrom)
	Nicht bekannt	Photodermatose, Photosensibilität, fixes Arzneimittelexanthem, Purpura, exfoliative Dermatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Sehr selten	Arthralgie, Myalgie, systemischer Lupus erythematodes, Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten	Tubulointerstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen Kristallurie*, Anstieg bestimmter Blutwerte, tubulointerstitielle Nephritis und Uveitis-Syndrom, renale tubuläre Azidose
	Nicht bekannt	Nierenfunktionsstörung (manchmal als Nierenversagen berichtet)
Gefäßerkrankungen	Sehr selten	Purpura, Periarteritis nodosa
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr selten	Fieber
Untersuchungen	Sehr selten	Erhöhte Leberenzymwerte
		Oral: Anstieg der Transaminasen, Bilirubinspiegel im Blut erhöht

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankunsen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie und Thrombozytopenie, die in Zusammenhang mit der Behandlung von Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP) stehen.

Erkrankungen des Immunsystems

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, die in Zusammenhang mit der Behandlung von Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP) stehen.

Bei den hohen Dosierungen, die bei der PJP-Behandlung verwendet werden, wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gemeldet, die eine Beendigung der Therapie erforderten. Bei PJP-Patienten wurden bei erneuter Exposition gegen Trimethoprim-Sulfamethoxazol, manchmal schon nach Verabreichungsintervallen von wenigen Tagen, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Die aseptische Meningitis war nach Absetzen des Arzneimittels rasch reversibel, trat aber in einigen Fällen bei neuerlicher Gabe von Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Trimethoprim alleine wieder auf (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems

Aseptische Meningitis war nach Absetzen des Arzneimittels schnell reversibel, trat aber in einigen Fällen nach erneuter Exposition gegen Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Trimethoprim allein, wieder auf.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen: Husten, Atemnot und Lungeninfiltrate können frühe Indikatoren der Überempfindlichkeit im Atemtrakt sein, die in sehr seltenen Fällen tödlich verlief.

Pulmonale Überempfindlichkeitsreaktionen

Husten, Dyspnoe und Lungeninfiltrate können frühe Indikatoren einer respiratorischen Überempfindlichkeit sein, die zwar sehr selten, aber auch schon tödlich verlaufen ist. Diese Reaktionen treten mit größerer Häufigkeit bei AIDS-Patienten auf.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Schwere Hautreaktionen: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Angioödem und die Henoch-Schönlein ähnelnde Hypersensitivitätsvaskulitis stehen in Zusammenhang mit Überempfindlichkeit.

Sehr selten: Hautausschlag, der in Zusammenhang mit der Behandlung von Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP) steht.

Leber und Gallenerkrankungen

Cholestatischer Ikterus und Lebernekrose, die tödlich verlaufen kann.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Systemischer Lupus erythematodes steht in Zusammenhang mit Überempfindlichkeit.

Rhabdomyolyse wurde bei HIV positiven Patienten beschrieben, die Trimethoprim-Sulfamethoxazol zur Prophylaxe oder zur Behandlung von PJP erhalten.

Gefäßerkrankungen

Periarteritis nodosa in Zusammenhang mit Überempfindlichkeit

Herzerkrankungen

Allergische Myokarditis in Zusammenhang mit Überempfindlichkeit

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Pyrexie kann in Zusammenhang mit Überempfindlichkeit stehen. Pyrexie kann in Zusammenhang mit der Behandlung von Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (Carinii) (PJP) stehen.

Untersuchungen

Anstiege der Leberenzyme können in Zusammenhang mit der Behandlung von Pneumonien durch Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP) stehen.

Intravenöse Infusion:

Die gleichzeitige intravenöse Verabreichung von Diphenhydramin kann eine kontinuierliche Infusion ermöglichen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung der folgenden Behörde anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm. de

4.9 Überdosierung Symptome und Anzeichen

Symptome einer Überdosierung sind Kristallurie, Oligurie, Anurie, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel. Bei akuter Trimethoprim-Überdosierung wurde auch Knochenmarkdepression berichtet.

Therapie

Je nach Schwere der Überdosierungserscheinungen müssen Maßnahmen folgender Art ergriffen werden: Magenspülung, auch wenn die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt üblicherweise sehr schnell erfolgt und nach etwa zwei Stunden abgeschlossen ist; dies kann bei massiver Überdosierung jedoch anders sein. Bei nicht bewusstseinsgetrübten Patienten kann zudem eine sofortige Entleerung des Magens (durch induziertes Erbrechen) herbeigeführt werden. Beschleunigung der renalen Ausscheidung mit forcierter Diurese durch vermehrte Flüssigkeitszufuhr, Hämodialyse und Folsäuregabe. Sowohl Trimethoprim als auch aktives Sulfamethoxazol sind mittels Hämodialyse dialysierbar. Peritonealdialyse ist hingegen nicht wirksam. Außerdem müssen Blutbildkontrollen durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ANTIINFEKTIVA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG -ANTIBIOTIKA ZUR SYSTEMISCHEN ANWENDUNG - Sulfonamiden und TrimethoprimKombinationen von Sulfonamiden und Trimethoprim, einschl. Derivaten, ATC-Code: J01EE01

Cotrimoxazol besteht aus einer Kombination des Diaminobenzylpyrimidins Trimethoprim mit dem Sulfonamid Sulfamethoxazol im Mengenverhältnis von 1 zu 5.

Wirkmechanismus

Sulfamethoxazol inhibiert die Aufnahme von Paraaminobenzoesäure bei der Synthese von Dihydrofolat durch die Bakterienzelle kompetitiv, was zu einer Bakteriostase führt. Trimethoprim inhibiert die Dehydrofolatreduktase (DHFR) des Bakteriums reversibel; dieses Enzym ist aktiv an der Verstoffwechselung von Folat beteiligt und wandelt Dihydrofolat in Tetrahydrofolat um. Abhängig von den Bedingungen kann die Wirkung bakterizid sein. Auf diese Weise blockieren Trimethoprim und Sulfamethoxazol zwei aufeinander folgende Schritte in der Biosynthese von Purinen und somit Nukleinsäuren, die für viele Bakterien essentiell sind. Diese Wirkung erzeugt eine deutliche Potenzierung der Aktivität zwischen den beiden Wirkstoffen in vitro.

Trimethoprim bindet an plasmoidale DHFR, wobei diese Bindung weniger stabil als die Bindung an das Bakterienenzym ist. Seine Affinität für Säugetier-DHFR ist etwa 50.000-mal geringer als für das entsprechende Bakterienenzym.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der die Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegen.

Resistenz

Eine Resistenz gegenüber Eusaprim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:

-    Der wichtigste Resistenzmechanismus besteht in der Bildung von veränderten Zielstrukturen mit jeweils verminderter Affinität zu beiden Wirkstoffen in Folge unterschiedlicher Mutationen.

-    Auch eine Überproduktion der beiden unveränderten Enzyme kann zur Resistenz führen.

-    Gelegentlich wurde eine verminderte Penetration der beiden Wirkstoffe in die Bakterienzelle beschrieben.

Es besteht eine weitgehende Kreuzresistenz zwischen Sulfamethoxazol und anderen Sulfonamiden. Breakpoints für Empfindlichkeitstests

Die Testung von Eusaprim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Grenzwerte

Erreger	Sensibel	Resistent
Enterobacteriaceae	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Stenotrophomonas maltophilia	< 4 mg/l	> 4 mg/l
Acinetobacter spp.	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Staphylococcus spp.	< 2 mg/l	> 4 mg/l
Enterococcus spp.	< 0,03 mg/l	> 1 mg/l
Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus pneumoniae	< 1 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	< 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Moraxella catarrhalis	< 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Listeria monocytogenes	< 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l

Die für die Bewertungsstufen angegebenen Hemmkonzentrationen beziehen sich auf den Trimethoprim-Anteil in der Wirkstoffkombination, wobei auf Trimethoprim ein Teil und auf Sulfamethoxazol 19 Teile entfallen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Andere Mikroorganismen_

Mycoplasma spp._

Rickettsia spp._

Treponema pallidum_

° Bei Veröffentlichung der Tabellen lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.

$ Die natürliche Empfindlichkeit der meisten Isolate liegt im intermediären Bereich.

+ In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50 %.

“ Keine aktuellen Daten vorhanden; in Studien (älter als 5 Jahre) wird der Anteil resistenter Stämme mit >10% angegeben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die Wirkstoffkombination wird nach oraler Gabe rasch und vollständig im oberen Magen-Darm-Trakt resorbiert. Das Vorhandensein von Nahrung scheint die Resorption nicht zu verzögern. Spitzenwerte im Blut treten nach einer bis vier Stunden nach Einnahme auf; der erreichte Wert ist dosisabhängig. Die Spitzenwerte entsprechen nahezu den Serumspiegeln nach intravenöser und intramuskulärer Applikation. Nach Gabe der therapeutischen Dosis bleiben wirksame Konzentrationen bis zu 24 Std. im Blut erhalten. Steady-State-Konzentrationen werden bei Erwachsenen nach einer Einnahme über zwei bis drei Tage erreicht. Keine der Komponenten hat relevante Auswirkungen auf die Serumkonzentrationen der anderen Komponente.

Verteilung

Trimethoprim ist im Plasma zu etwa 50 % proteingebunden.

Die Gewebekonzentrationen von Trimethoprim sind in der Regel höher als die zugehörigen Plasmaspiegel, wobei die Konzentrationen in Lunge und Nieren besonders hoch sind. Die Trimethoprim-Konzentrationen in Galle, Prostataflüssigkeit und -gewebe, Speichel, Sputum und Vaginalsekret übersteigen die Konzentrationen im Plasma. Die Konzentrationen in Kammerwasser, Muttermilch, Liquor, Flüssigkeit im Mittelohr, Synovialflüssigkeit und Gewebeflüssigkeit (Interzellularflüssigkeit) sind für eine antibakterielle Wirkung ausreichend. Trimethoprim geht ins Fruchtwasser und Fötalgewebe über, wo es Konzentrationen erreicht, die nahezu den Serumkonzentrationen der Mutter entsprechen.

Sulfamethoxazol ist im Plasma zu etwa 66 % proteingebunden.

Die Konzentration von aktivem Sulfamethoxazol in Fruchtwasser, Kammerwasser, Galle, Liquor, Sputum, Synovialflüssigkeit, Gewebeflüssigkeit (Interzellularflüssigkeit) und in der Flüssigkeit im Mittelohr liegt im Bereich von 20 % bis 50 % der Plasmakonzentration.

Plasma- oder Serumkonzentrationen von Sulfamethoxazol und Trimethoprim können mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie ermittelt werden.

Biotransformation

Die Metabolisierung beider Substanzen erfolgt in der Leber: Sulfamethoxazol wird hauptsächlich acetyliert und glukuronidiert, Trimethoprim wird durch oxidative Veränderungen metabolisiert (z. B. O-Demethylierungen, N-Oxidation und Hydroxylierungen). Der Metabolisierungsgrad beträgt für Sulfamethoxazol ca. 80 %. Nur 15 % bis 20 % des Sulfamethoxazols werden in unveränderter, aktiver Form ausgeschieden. Der wichtigste Metabolit, nämlich das N4-Acetyl-Sulfamethoxazol, wird zu 61 % in Bezug auf das gesamte Sulfamethoxazol ausgeschieden, 15 % des Sulfamethoxazols werden durch N1-Glukuronidierung metabolisiert. Der Metabolisierungsgrad von Trimethoprim beträgt ca.

20 %. Sowohl der metabolisierte als auch der proteingebundene Anteil sind antibakteriell unwirksam.

Eine Dosisanpassung von Eusaprim bei Niereninsuffizienz ist zwar möglich, führt aber immer zu einer Anreicherung von aktivem Trimethoprim gegenüber aktivem Sulfamethoxazol, ohne jedoch dabei eine toxische Grenze zu erreichen. Dagegen reichern sich die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol (im Wesentlichen das N-Acetyl-Derivat) trotz Dosisanpassung aufgrund der langen Halbwertszeit relativ schnell an und führen zu unerwünscht hohen Konzentrationen an Gesamtsulfamethoxazol.

Die Acetylderivate von Sulfamethoxazol sind schlechter wasserlöslich als die nicht metabolisierte Substanz. Alkalisierung erhöht die Löslichkeit.

Elimination

Die Ausscheidung beider Substanzen erfolgt hauptsächlich renal, in geringem Umfang auch hepatobiliär.

Die Halbwertszeit von Trimethoprim beim Menschen liegt bei normaler Nierenfunktion im Bereich von 8,6 bis 17 Std. Bei einer Kreatinin-Clearance von unter 10 ml/Minute steigt sie um das 1,5- bis 3,0fache an. Ein signifikanter Unterschied zwischen älteren und jüngeren Patienten scheint nicht vorzuliegen.

Die Ausscheidung von Trimethoprim erfolgt hauptsächlich renal; etwa 50 % der Dosis werden innerhalb von 24 Std. in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Es wurden mehrere Metaboliten im Urin festgestellt. Die Urinkonzentrationen von Trimethoprim variieren stark.

Die Halbwertszeit von Sulfamethoxazol beim Menschen liegt bei normaler Nierenfunktion bei etwa 9 bis 11 Std. Bei einer Nierenfunktionsstörung ändert sich die Halbwertszeit von aktivem Sulfamethoxazol nicht; jedoch verlängert sich die Halbwertszeit des wichtigsten acetylierten Metaboliten, wenn die Kreatinin-Clearance unter 25 ml/Minute liegt.

Die Ausscheidung von Sulfamethoxazol erfolgt hauptsächlich renal; zwischen 15 % und 30 % der im Urin nachgewiesenen Dosis liegen in aktiver Form vor. Bei älteren Patienten ist die renale Clearance von Sulfamethoxazol herabgesetzt.

Bei terminaler Niereninsuffizienz werden die aktiven Wirkstoffe mit deutlich verlängerter Eliminationshalbwertszeit über extrarenale Mechanismen eliminiert. Die Metabolisierungsprodukte von Sulfamethoxazol werden jedoch weder renal noch extrarenal ausgeschieden.

Sulfamethoxazol ist gut dialysierbar (Hämo- und Peritonealdialyse), Trimethoprim ist mittels Hämodialyse gut dialysierbar, Peritonealdialyse ist wirkungslos.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Eliminationshalbwertszeit von Trimethoprim nimmt um den Faktor 1,5 - 3 ,0 zu, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 10 ml/Minute beträgt. Wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Minute fällt, muss die Septrin-Dosis verringert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei der Behandlung von Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, da die Resorption und Biotransformation von Trimethoprim und Sulfamethoxazol verändert sein kann

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde eine leichte Verringerung der renalen Clearance von Sulfamethoxazol aber nicht von Trimethoprim beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Für besondere Hinweise zur Dosierung siehe Abschnitt 4.2.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität (LD50) bei der Maus:

Trimethoprim    2.000 mg/kg    (oral)

Sulfamethoxazol    5.000 mg/kg    (oral)

Trimethoprim/Sulfamethoxazol (1:5):    4.200 mg/kg    (oral)

500 mg/kg (intravenös)

Chronische Toxizität/Subchronische Toxizität

Trimethoprim

Zur chronischen Toxizität wurden Studien an Ratten und Affen durchgeführt über 3 Monate mit bis zu 50-fachen therapeutischen Dosierungen und über 1 Jahr mit Dosierungen, die das 12- bzw. 24-fache der höchsten therapeutischen Dosis betrugen. Es wurden keine signifikanten Trimethoprimabhängigen toxischen Symptome beobachtet.

Der Hund reagierte hingegen empfindlicher. Nach oraler Gabe einer ca. 25-fachen therapeutischen Dosis über 3 Monate traten ernsthafte toxische Erscheinungen auf wie Gewichtsverlust und anschließender Tod, Hemmung der Hämatopoese und (bei einem Hund) Leberzerfall.

Sulfamethoxazol

Ratten reagieren auf Mengen bis zu 600 mg/kg KG mit keinerlei präparatebedingten Veränderungen. An Affen erweist sich Sulfamethoxazol in der Dosis von 200 mg/kg KG (7-fache Human-Tagesdosis) als sehr gut verträglich.

Trimethoprim/Sulfamethoxazol

In einem 90-Tage-Versuch bekamen junge Ratten 258 mg Sulfamethoxazol und 129 mg Trimethoprim pro kg KG als Tagesdosis. Im Vergleich zu den Kontrolltieren verzögerte sich die Gewichtsentwicklung. Hämatologie und blutchemische Werte blieben unverändert. Histologisch fand sich eine verstärkte Mikrofollikelbildung in der Thyreoidea sowie eine Hypoplasie des hämatopoetischen Gewebes im Knochenmark. Die gewählte Dosis entspricht ca. dem 15-fachen einer Tagesdosis von Trimethoprim/Sulfamethoxazol beim Menschen.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial

Trimethoprim

Für Trimethoprim liegen in der Fachliteratur neben negativen Befunden auch Hinweise auf mutagene Wirkungen vor. Trimethoprim ist grundsätzlich in die verdächtige Stoffklasse der Folsäureantagonisten einzuordnen; In vivo-Untersuchungen zur Abklärung der Bedeutung der in hohen Konzentrationen in vitro beobachteten klastogenen Wirkung fehlen bisher.

Da keine Langzeitstudien am Tier vorliegen, müssen nicht abgeklärte Hinweise auf eine mutagene Wirkung auch als mögliche Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung angesehen werden.

Sulfamethoxazol

Zu Sulfamethoxazol wurden keine Untersuchungen auf ein mutagenes Potenzial durchgeführt. Sulfamethoxazol erzeugt bei Ratten Schilddrüsenkarzinome. Dieses Ergebnis scheint speziesspezifisch zu sein und ist wahrscheinlich beim Menschen nicht von klinischer Bedeutung.

Reproduktionstoxizität

Bei Dosen, die die für den Menschen empfohlene therapeutische Dosis übersteigen, liegen Berichte vor, wonach Trimethoprim und Sulfamethoxazol bei Ratten Gaumenspalten und andere fetale Anomalien hervorrufen; diese Ergebnisse sind typisch für Folsäure-Antagonisten. Wirkungen von Trimethoprim konnten durch begleitende Gabe von Nahrungsfolat verhindert werden. Bei weiblichen und männlichen Ratten sind keine Fertilitätsstörungen beschrieben worden, jedoch liegen Hinweise auf Spermatogenesestörungen bei Männern nach einer einmonatigen Dauertherapie vor. Bei Kaninchen wurde bei Trimethoprim-Dosen oberhalb der therapeutischen Dosen für den Menschen ein Verlust des Fötus beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Eusaprim forte Tabletten

Povidon K30, Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Docusat-Natrium.

1 Tablette Eusaprim forte enthält Kohlenhydrate, entsprechend weniger als 0,01 BE.

Eusaprim K Suspension für Kinder

5 ml (= 1 großer Messlöffel) Suspension für Kinder enthalten: 11 mg Ethanol (entsprechend 0,27 Vol.-% Alkohol), Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218), Natriumbenzoat, Glycerol, Croscarmellose-Natrium, Carmellose-Natrium, Polysorbat 80, Saccharin-Natrium, gereinigtes Wasser, Sorbitol-Lösung 70 % (Ph. Eur.) (nicht-kristallisierend), Bananen-Aroma, Vanille-Aroma.

Hinweis für Diabetiker: 5 ml (= 1 großer Messlöffel) Suspension für Kinder enthalten 2,275 g Sorbitol, entsprechend 0,19 BE. Eusaprim E Suspension für Erwachsene

5 ml (= 1 großer Messlöffel) Suspension für Erwachsene enthalten: 14 mg Ethanol (entsprechend 0,36 Vol.-% Alkohol), Methyl(4-hydroxybenzoat) (E 218), Glycerol, Croscarmellose-Natrium, Carmellose-Natrium, Polysorbat 80, Saccharin-Natrium, gereinigtes Wasser, Sucrose, Ammoniumdihydrogenglycyrrhizinat, Sternanisöl, Vanille-Aroma.

Hinweis für Diabetiker: 5 ml (1 großer Messlöffel) Suspension für Erwachsene enthalten 2,5 g Sucrose, entsprechend 0,2 BE.

6.2    Inkompatibilitäten Bisher keine bekannt.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

Eusaprim forte Tabletten 5 Jahre

Eusaprim K Suspension für Kinder Bei ungeöffnetem Behältnis: 3 Jahre Nach Anbruch: 6 Wochen

Eusaprim E Suspension für Erwachsene Bei ungeöffnetem Behältnis: 4 Jahre Nach Anbruch: 6 Wochen

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Diese Arzneimittel sollen nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Eusaprim forte Tabletten OP mit 10 Tabletten [N1]

OP mit 20 Tabletten [N2]

KP mit 10 und 50 Tabletten (Tabletten-Code: S3)

Eusaprim K Suspension für Kinder

OP mit 100 ml Suspension zum Einnehmen [N1]

KP mit 5 x 100 ml Suspension zum Einnehmen

Eusaprim E Suspension für Erwachsene OP mit 100 ml Suspension zum Einnehmen [N1]

KP mit 5 x 100 ml Suspension zum Einnehmen

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24, Irland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Eusaprim forte Tabletten Zul.-Nr.: 6102143.00.00

Eusaprim K Suspension für Kinder Zul.-Nr.: 6104254.00.00

Eusaprim E Suspension für Erwachsene Zul.-Nr.: 6104219.00.00

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNG

05.06.2000/11.12.2008/09.04.2013

10. STAND DER INFORMATION

Juni 2016

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig.