Document: 23.02.2006   Fachinformation (deutsch) change

• 12.04.2011   Fachinformation (deutsch)
• 23.02.2006   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

Eve 30

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Eve 30

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Durchdrückpackung Eve 30 enthält 21 Filmtabletten mit je 0,03 mg Ethinylestradiol und 0,5 mg Norethisteron.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Kontrazeption für Frauen

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

4.2.1 Dosierung und Art der Anwendung

1 Filmtablette täglich an 21 aufeinander folgenden Tagen einnehmen. Die Einnahme sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, am besten vor dem Schlafengehen, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, erfolgen.

Die erste Filmtablette wird an einer Stelle der Packung herausgedrückt, die mit dem ent­sprechenden Wochentag gekennzeichnet ist (z.B. "So" für Sonntag) und unzerkaut geschluckt. In Pfeilrichtung wird nun täglich eine weitere Filmtablette entnommen und möglichst zur selben Tageszeit - am besten abends - eingenommen. Durch den Aufdruck der Wochentage auf der Packung kann jeden Tag kontrolliert werden, ob die Filmtablette für diesen Tag bereits eingenommen wurde. Die Regelmäßigkeit der Einnahme ist Voraussetzung für die schwangerschaftsverhütende Sicherheit von Eve 30. Der Abstand zwischen der Einnahme von 2 Filmtabletten soll möglichst regelmäßig 24 Stunden betragen.

Nach Einnahme der letzten Filmtablette folgt eine 7-tägige Einnahmepause, in der es 2 - 4 Tage nach Einnahme der letzten Filmtablette zu einer menstruationsähnlichen Entzugsblutung kommt.

Nach der 7-tägigen Pause wird die Einnahme aus der nächsten Packung fortgesetzt, und zwar unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch anhält.

4.2.2 Beginn der Einnahme von Eve 30

- Keine vorangegangene Einnahme von hormonalen Kontrazeptiva im letzten Monat:

Mit der Einnahme wird am 1. Tag des Zyklus (1. Tag der Monatsblutung) begonnen. Wenn die Einnahme zwischen Tag 2 und 5 begonnen wird, sollte zusätzlich während der ersten 7 Tage der Filmtabletteneinnahme eine nicht-hormonale Methode zur Kontrazeption angewendet werden.

- Wechsel von einem anderen Kombinationspräparat zur hormonalen Kontrazeption (kombiniertes orales Kontrazeptivum [KOK], Vaginalring, transdermales Pflaster):

Je nach Art des zuvor angewendeten KOK soll die Einnahme von Eve 30 entweder am Tag nach dem üblichen Tabletten-freien Intervall, das auf die Anwendung der letzten wirkstoffhaltigen Tablette folgt, oder am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstofffreien Tablette des zuvor eingenommenen KOK begonnen werden. Wurde zuvor ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, so soll mit der Einnahme von Eve 30 am Tag nach dem üblichen Ring- beziehungsweise Pflaster-freien Intervall begonnen werden.

- Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektionspräparat, Implantat)

Bei vorheriger Einnahme der Minipille kann an jedem beliebigen Tag gewechselt werden,die Umstellung von einem Implantat muss am Tag der Entfernung und von einem Injektionspräparat zu dem Zeitpunkt erfolgen, an dem die nächste Injektion fällig wäre. In jedem Fall ist während der ersten 7 Tage der Einnahme von Eve 30 zusätzlich die Anwendung einer nicht-hormonalen Verhütungsmethode (Barrieremethode) erforderlich.

- Nach einem Abort im ersten Trimenon

Es kann sofort mit der Einnahme von Eve 30 begonnen werden. In diesem Fall sind keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen erforderlich.

- Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon

(zur Anwendung in der Stillzeit siehe Abschnitt 4.6)

Da in dem unmittelbar auf eine Entbindung folgenden Zeitraum das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht ist, sollte die Einnahme oraler Kontrazeptiva nicht früher als 21 bis 28 Tage nach einer Geburt bei nicht stillenden Frauen oder nach einem Abort im zweiten Trimenon begonnen werden. Während der ersten 7 Einnahmetage soll zusätzlich eine nicht-hormonale Verhütungsmethode angewendet werden. Wenn bereits Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Monatsblutung abgewartet werden.

4.2.3 Dauer der Anwendung

Eve 30 kann solange angewendet werden, wie eine hormonale Methode der Kontrazeption gewünscht wird und dem keine gesundheitlichen Risiken entgegenstehen (zu regelmäßigen Kontrolluntersuchungen siehe Abschnitt 4.4).

4.2.4Vorgehen bei vergessener Einnahme

Die kontrazeptive Wirksamkeit kann vermindert sein, wenn die regelmäßige Einnahme von Eve 30 versäumt wird.

Wird die Einnahme innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt, ist der Konzeptionsschutz nicht eingeschränkt. Alle darauf folgenden Filmtabletten sollen wieder zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, ist der Konzeptionsschutz nicht mehr voll gewährleistet. Die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft ist umso höher, je näher die vergessene Filmtablette an dem einnahmefreienIntervall Iiegt.

Wenn die auf die vergessene Einnahme folgende übliche Entzugblutung ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit einer neuen Durchdrückpackung begonnen wird.

Für das Vorgehen bei vergessener Einnahme gelten die folgenden zwei Grundregeln:

Daraus ergibt sich folgendes Vorgehen:

Die Einnahme der letzten vergessenen Filmtablette soll so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dadurch 2 Filmtabletten an einem Tag eingenommen werden müssen. Die weitere Filmtabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Zusätzlich soll während der nächsten 7 Tage eine nicht-hormonale Verhütungsmethode angewendet werden. Wenn nur in Woche 2 einmalig eine Filmtablette vergessen wurde, müssen keine zusätzlichen empfängnisverhütenden Maßnahmen angewendet werden.

Wurde mehr als eine Filmtablette vergessen, soll bis zum Auftreten der nächsten üblichen Entzugsblutung zusätzlich eine nicht-hormonale Verhütungsmethode angewendet werden.

4.2.5 Verhalten bei Erbrechen oder Durchfall

Bei Erbrechen oder schwerem Durchfall innerhalb der ersten 4 Stunden nach der Einnahme von Eve 30 werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig aufgenommen und es sollten zusätzliche empfängnisverhütende Maßnahmen angewendet werden. Weiterhin gelten dieselben Anwendungshinweise wie bei vergessener Filmtabletten-Einnahme (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, muss die zusätzlich einzunehmende Filmtablette aus einer anderen Durchdrückpackung eingenommen werden. Bei anhaltenden oder wiederkehrenden gastrointestinalen Störungensollten zusätzlich nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet und der Arzt informiert werden.

4.2.6 Verschieben der Entzugsblutung

Um die Entzugsblutung hinauszuschieben, sollte die Anwenderin direkt ohne Einnahme­pause mit der Filmtabletteneinnahme aus der nächsten Packung Eve 30 fortfahren. Die Entzugsblutung kann so lange hinausgeschoben werden wie gewünscht, maximal bis die zweite Packung aufgebraucht ist. Während dieser Zeit kann es gehäuft zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der darauf folgenden regulären 7-tägigen Einnahme­pause kann die Einnahme von Eve 30 wie üblich fortgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) sind in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Bestehende oder vorausgegangene venöse Thrombose (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),

• Bestehende oder vorausgegangene arterielle Thrombose (z.B. Myokardinfarkt) und deren Prodromalstadien (z.B. transitorisch ischämische Attacke, Angina pectoris),

• Bekannte Prädisposition für venöse oder arterielle Thrombosen wie APC-Resistenz, Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel oder eine andere thrombogene Koagulopathie, eine thrombogene Valvulopathie oder thrombogene Herzrhythmusstörungen,

• Vorausgegangener zerebrovaskulärer Insult,

• Raucherinnen (siehe Abschnitt 4.4),

• Nicht kontrollierte Hypertonie,

• Diabetes mellitus mit Gefäßveränderungen,

• Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte,

• Bestehende oder vorausgegangene Pankreatitis, wenn diese mit schwerer Hypertriglyzeridämie einhergeht,

• Bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankungen, solange sich die Leberfunktion nicht normalisiert hat (auch Dubin-Johnson und Rotor-Syndrom),

• Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren,

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige, maligne Tumoren (z.B. der Mamma oder des Endometriums),

• Nicht abgeklärte vaginale Blutungen,

• Nicht abgeklärte Amenorrhoe,

• Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder die sonstigen Bestandteile von Eve 30.

Das Vorliegen eines schwerwiegenden Risikofaktors oder mehrerer Risikofaktoren für venöse oder arterielle Gefäßerkrankungen kann, abhängig von Typ und Schweregrad, eine Kontraindikation darstellen (siehe Abschnitt 4.4).

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

4.4.1 Gründe für die sofortige Beendigung der Einnahme von Eve 30 (zusätzlich zu den unter 4.3 genannten Gegenanzeigen)

• Eingetretene Schwangerschaft oder Verdacht darauf,

• Erste Anzeichen von Venenentzündungen, bzw. Anzeichen für eine mögliche Thrombose (auch Netzhautthrombose), Embolie oder Myokardinfarkt (siehe Abschnitt 4.4.3.1),

• Ständig erhöhter Blutdruck auf Werte über 140/90 mmHg. Die neuerliche Einnahme von KOK kann erwogen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter antihypertensiver Behandlung normalisiert haben.

• Geplante Operation (mindestens 4 Wochen vorher) und/oder Iängere Immobilisation (z.B. nach Unfällen). Die Einnahme sollte frühestens 2 Wochen nach vollständiger Remobilisierung wieder aufgenommen werden.

• Erstmaliges Auftreten oder Verschlechterung einer Migräne,

• Wenn Kopfschmerzen ungewohnt häufig, anhaltend oder stark auftreten, beziehungs­weise sich plötzlich fokale neurologische Symptome entwickeln (mögliche erste Anzeichen eines Schlaganfalls),

• Starke Oberbauchschmerzen, Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung (mögliche Hinweise auf einen Lebertumor),

• Auftreten von Ikterus, Hepatitis, generalisiertem Pruritus, Cholestase sowie auffälligen Leberfunktionswerten. Bei eingeschränkter Leberfunktion werden Steroidhormone vermindert metaboIisiert.

• Akute Entgleisung eines Diabetes mellitus,

• Neu- oder Wiederauftreten einer Porphyrie,

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Eve 30 nicht einnehmen.

4.4.2 Erkrankungen/Risikofaktoren die eine besondere ärztliche Überwachung erfordern:

• Herz- und Nierenerkrankungen, da der Wirkstoff Ethinylestradiol zu einer Flüssigkeits­retention führen kann,

• Oberflächliche Phlebitiden, stark ausgeprägte Neigung zu Varikosis, periphere Durchblutungsstörungen, da diese mit dem Auftreten von Thrombosen vergesellschaftet sein können,

• Blutdruckanstieg (auf über 140/90 mmHg),

• Fettstoffwechselstörungen. Norethisteron, der Gestagenanteil in Eve 30, kann zu einer Erhöhung der Lipoproteine mit geringer Dichte (LDL) führen. Die Dosierung einer bestehenden lipidsenkenden Therapie ist gegebenenfalls zu ändern. Bei Anwenderinnen mit Fettstoffwechselstörungen kann Ethinylestradiol, der Estrogenanteil, zu starken Erhöhungen der Plasmatriglyceride und nachfolgend zu Pankreatitis und anderen Komplikationen führen (siehe Abschnitt 4.3).

• Sichelzellenanämie,

• Vorausgegangene Lebererkrankungen,

• Gallenblasenerkrankungen,

• Migräne,

• Depressionen. Es ist abzuklären, ob die Depression mit der Anwendung von Eve 30 in Zusammenhang steht. Gegebenenfalls sind andere, nicht-hormonale Verhütungs­methoden anzuwenden.

• Verminderte Glukosetoleranz/Diabetes mellitus. Da KOK die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz beeinflussen können, ändert sich möglicherweise die erforderliche Dosis von Insulin oder anderen Antidiabetika.

• Raucherinnen,

• Epilepsie. Bei einer Zunahme epileptischer Anfälle unter Eve 30 sollte die Anwendung anderer kontrazeptiver Methoden in Betracht gezogen werden,

• Chorea minor (Sydenham),

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa),

• Hämolytisch-urämisches Syndrom,

• Uterus myomatosus,

• Otosklerose,

• Längere Immobilisierung (siehe auch Abschnitt 4.4.1),

• Adipositas,

• Lupus erythematodes,

• Porphyrie

• Frauen ab 40 Jahre (siehe Abschnitt 4.4.3).

4.4.3 Schwerwiegende Nebenwirkungen von KOK

Die Einnahme von KOK ist mit einem erhöhten Risiko verschiedener, schwerwiegender Erkrankungen wie Herzinfarkt, Thromboembolie, Schlaganfall und Leberneoplasie verbunden. Das Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko ist bei Vorliegen anderer Risikofaktoren wie erhöhter Blutdruck, Hyperlipidämie, Übergewicht und Diabetes noch zusätzlich erhöht.

Rauchen erhöht das Risiko zum Teil schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen von hormonellen Kontrazeptiva. Dieses Risiko nimmt mit zunehmendem Alter und Zigarettenkonsum zu. Frauen, die älter sind als 30 Jahre, sollen deshalb nicht rauchen, wenn Sie hormonelle Kontrazeptiva anwenden. Wenn auf das Rauchen nicht verzichtet wird, sollten andere Verhütungsmethoden angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

4.4.3.1 Thromboembolische Erkrankungen und andere Gefäßerkrankungen

A)Herzinfarkt

Die Einnahme oraler Kontrazeptiva wird mit einem erhöhten Herzinfarktrisiko in Verbindung gebracht. Dieses Risiko besteht vor allem bei Frauen mit anderen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.

B) Zerebrovaskuläre Erkrankungen

KOK erhöhen sowohl das relative als auch das absolute Risiko zerebrovaskulärer Ereignisse (ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall). Dieses Risiko ist am größten bei Frauen über 35 Jahren mit Bluthochdruck, die zusätzlich rauchen.

Zu den Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Komplikationen gehören

• Rauchen,

• Zunehmendes Alter,

• Fettstoffwechselstörungen,

• Adipositas,

• Hypertonie,

• Diabetes mellitus,

• Herzklappenerkrankung,

• Vorhofflimmern,

• Bestimmte erbliche oder erworbene Thrombophilien (eine familiäre Vorbelastung, z. B. arterielle Thrombosen bei Geschwistern oder Eltern in verhältnismäßig jungen Jahren, kann darauf hinweisen),

• Migräne, insbesondere Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen.

• Wenn Risikofaktoren für kardio- oder zerebrovaskuläre Erkrankungen vorliegen, sind KOK mit Vorsicht anzuwenden (siehe auch Abschnitte 4.3, 4.4.1 und 4.4.2).

C) Venöse Thrombosen und Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung eines KOK birgt ein erhöhtes VTE-Risiko im Vergleich zur Nichtanwendung. Das zusätzliche Risiko ist während des ersten Jahres der erstmaligen Anwendung eines KOK am höchsten. Dieses erhöhte Risiko bei der Anwendung eines KOK ist niedriger als das VTE-Risiko bei einer Schwangerschaft, das auf 60 Fälle pro 100 000 Schwangerschaften geschätzt wird. In 1-2% der Fälle führt eine VTE zum Tode.

Es ist nicht bekannt, wie Eve 30 das VTE-Risiko im Vergleich zu anderen oralen Kontrazeptiva beeinflusst.

Über ein 2-4-fach erhöhtes relatives Risiko für postoperative thromboembolische Kom­plikationen bei Anwendung oraler Kontrazeptiva wurde berichtet. Das relative Risiko für venöse Thrombosen ist bei Frauen mit entsprechender Prädisposition doppelt so hoch wie bei Frauen ohne Prädisposition. Wenn möglich, sollte die Einnahme oraler Kontrazeptiva mindestens vier Wochen vor einer geplanten Operation sowie bei Iängerer Immobilisierung unterbrochen und frühestens zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder begonnen werden (siehe auch Abschnitt 4.4.1). Falls die Filmtabletten nicht rechtzeitig abgesetzt worden sind, sollte eine Thromboseprophylaxe in Betracht gezogen werden.

Das Risiko venöser thromboembolischer Komplikationen bei Anwendung von KOK ist weiterhin erhöht:

• Bei zunehmendem Alter,

• Bei bestimmten angeborenen/erworbenen Thrombophilien (eine positive Familienanamnese, z.B. eine venöse Thromboembolie bei einem der Geschwister oder einem Elternteil in relativ jungen Jahren, kann darauf hindeuten),

• Bei Adipositas (Body Mass Index ≥ 30 kg/m²) ,

• In den ersten drei bis vier Wochen nach einer Geburt oder einer Fehlgeburt im 2. Trimenon (siehe auch Abschnitt 4.2).

Über die Bedeutung von Varizen und oberflächlicher Phlebitis bei erstmaligem Auftreten oder progredientem Verlauf einer venösen Thrombose besteht kein Konsens.

Weitere Erkrankungen, bei denen die Blutgefäße beteiligt sein können, sind unter anderem systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).

Symptome einer venösen oder arteriellen Thrombose können sein:

• Ungewöhnliche Schmerzen oder Schwellungen an einem Bein,

• Plötzlich einsetzende starke Schmerzen in der Brust, möglicherweise in den linken Arm ausstrahlend,

• Plötzlich auftretende Atemnot,

• Plötzlich auftretender Husten,

• Ungewöhnliche, starke oder anhaltende Kopfschmerzen,

• Plötzlicher partieller oder kompletter Visusverlust,

• Diplopie,

• Undeutliche Sprache oder Aphasie,

• Vertigo,

• Kollaps mit oder ohne fokalem Krampfanfall,

• Plötzliche Schwäche oder ausgeprägtes Taubheitsgefühl einer Körperseite oder eines Körperteils,

• Störungen der Motorik,

• ,Akutes' Abdomen.

4.4.3.2 Tumorerkrankungen

Mamma

Eine Metaanalyse von 54 epidemiologischen Studien hat ein Ieicht erhöhtes Brustkrebs-Risiko (RR 1,24) für Frauen ergeben, die aktuell kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) anwenden. Dieses erhöhte Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK allmählich wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebserkrankungen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken.

Zervix

Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die Langzeit-Anwendung hormonaler Kontrazeptiva bei Frauen, die mit dem humanen Papillomavirus (HPV) infiziert sind, einen Risikofaktor für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms darstellt. Es ist jedoch bislangnicht geklärt, in welchem Ausmaß dieses Ergebnis durch andere Faktoren (z. B. Unter­schiede in der Anzahl an Sexualpartnern oder in der Anwendung mechanischer Verhü­tungsmethoden) beeinflusst wird (siehe auch Abschnitt 4.4.4).

Leber

Sehr selten wurde über benigne Leberadenome bei Anwendung von KOK berichtet. In Einzelfällen rupturierten diese und führten zu Iebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differentialdiagnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen, die kombinierte orale Kontrazeptiva anwenden, starke Schmerzen im Oberbauch, Leber­vergrößerung oder Zeichen intraabdomineller Blutungen auftreten.

Studien haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Leberzellkarzinomen bei Langzeit­anwendung von KOK gezeigt; allerdings ist dieser Tumor extrem selten.

4.4.3.3 Sonstige Erkrankungen

Bluthochdruck

Über eine Erhöhung des Blutdrucks bei Anwendung von KOK wurde berichtet, besonders bei älteren Frauen und Iängerdauernder Einnahme. Studien haben gezeigt, dass die Häufigkeit von Bluthochdruck mit dem Gestagengehalt zunimmt. Frauen mit Hypertonie-bedingten Krankheiten in der Vorgeschichte oder bestimmten Nierenerkrankungen sollte geraten werden, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4.1, 4.4.2).

Chloasma

Insbesondere bei Frauen mit anamnestisch bekanntem Chloasma gravidarum kann es zu einem Chloasma kommen. Bei Chloasma-Neigung sind daher unter der Anwendung von KOK Sonnenlicht und UV-Strahlung zu meiden.

Unregelmäßige Blutungen

Durchbruch- oder Schmierblutungen wurden bei Anwenderinnen von KOK beobachtet, insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme. Eine Beurteilung dieser Zwischen­blutungen ist deshalb erst nach einer Einnahmedauer von ungefähr drei Monaten sinnvoll. Die Art und Dosis des Gestagens kann hierfür von Bedeutung sein. Bei anhaltenden Blutungs­unregelmäßigkeiten oder erneutem Auftreten nach zuvor regelmäßigen Zyklen, sollten nicht-hormonale Ursachen in Betracht gezogen und, wie bei jeder ungewöhnlichen vaginalen Blutung, geeignete diagnostische Maßnahmen ergriffen werden zum Ausschluss einer malignen Erkrankung und einer Schwangerschaft. Wenn beides ausgeschlossen wurde, kann Eve 30 weiter eingenommen oder zu einem anderen Präparat gewechselt werden. Zwischenblutungen können Hinweise auf eine reduzierte kontrazeptive Wirksamkeit sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Bei einigen Anwenderinnen kann die Entzugsblutung während der Einnahmepause aus­bleiben. Wenn Eve 30 vor der ersten ausbleibenden Entzugsblutung nicht gemäß den Anweisungen im Abschnitt 4.2.1 eingenommen wurde oder die Entzugsblutung in zwei aufeinander folgenden Zyklen ausbleibt, muss vor der weiteren Anwendung eine Schwan­gerschaft ausgeschlossen werden.

Nach dem Absetzen von hormonalen Kontrazeptiva kann es längere Zeit dauern, bis wieder ein normaler Zyklus abläuft.

4.4.3.4 Verminderte Wirksamkeit

Die kontrazeptive Wirksamkeit von Eve 30 kann beeinträchtigt sein,

• Wenn Filmtabletten vergessen werden,

• Bei Erbrechen oder Durchfall (siehe Abschnitt 4.2.5),

• Wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimittel eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Wenn KOK und Johanniskraut gleichzeitig eingenommen werden, wird eine zusätzliche nicht-hormonale Verhütungsmethode empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

4.4.4 Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der ersten bzw. neuerlichen Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva sollte eine vollständige Anamnese (einschließlich Familienanamnese) und eine gründliche und vollständige medizinische Untersuchung erfolgen; diese sollte sich an den Gegenanzeigen (Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (Abschnitt 4.4) orientieren und während der KOK - Anwendung regelmäßig wiederholt werden. Der Umfang und die Häufigkeit dieser Kontrollen sollten individuell festgelegt werden. Insbesondere sollten dabei die folgenden Untersuchungen durchgeführt werden: Blutdruckmessung, Untersuchung der Mammae, des Abdomens und der Beckenorgane einschließlich Zervixzytologie sowie Bestimmung relevanter Laborparameter.

Die Anwenderinnen sollten darüber informiert werden, dass dieses Präparat nicht vor HIV­Infektionen und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Ethinylestradiol und Norethisteron, den Wirkstoffen von Eve 30, mit anderen Arzneimitteln können die Serumkonzentrationen der beiden Sexualsteroide erhöhenoder erniedrigen.

Erniedrigte Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol/Norethisteron können zu vermehrten Durchbruchblutungen und Zyklusstörungen führen und die kontrazeptive Wirksamkeit von Eve 30 herabsetzen; erhöhte Ethinylestradiol/Norethisteronspiegel im Serum können zu vermehrtem Auftreten und verstärkter Ausprägung von Nebenwirkungen führen.

4.5.1 Folgende Wirkstoffe können die Serumkonzentration der in Eve 30 enthaltenen Sexualsteroide erniedrigen:

• alle Mittel, die die gastrointestinale Motilität erhöhen, z.B. Metoclopramid,

• Wirkstoffe, die mikrosomale Enzyme in der Leber induzieren, wie z.B. Rifampicin, Rifabutin, Barbiturate, Antiepileptika (wie Barbexaclon, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Oxcarbazepin, Topiramat und Felbamat), Griseofulvin, Modafinil, einige Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir), Johanniskraut (Hypericum perforatum),

• bestimmte Antibiotika (z.B. Ampicillin, Tetracyclin) bei einigen Frauen, möglicherweise über eine Herabsetzung der enterohepatischen Zirkulation von Estrogenen.

Bei gleichzeitiger Therapie mit diesen Wirkstoffen und Eve 30 sollte während der Behandlung und die ersten sieben Tage danach zusätzlich eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode angewendet werden. Für Wirkstoffe, die über eine Induktion hepatisch-mikrosomaler Enzyme die Serumkonzentration der Sexualsteroide erniedrigen, ist bis zu 28 Tagen nach deren Absetzen eine nicht-hormonale Verhütungsmethode zusätzlich anzuwenden. Wenn die gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit diesen Wirkstoffen über die letzte Filmtablette in der Durchdrückpackung hinausgeht, soll nach der Ietzten Filmtablette der angebrochenen Packung ohne die übliche Einnahmepause sofort mit der neuen Packung begonnen werden.

Ist eine Langzeittherapie mit diesen Wirkstoffen erforderlich, sollte vorzugsweise ganz auf nicht-hormonale Verhütungsmethoden zurückgegriffen werden.

4.5.2 Folgende Wirkstoffe können die Serumkonzentration der in Eve 30 enthaltenen Sexualsteroide erhöhen:

• Wirkstoffe, die die Sulfatierungen von Ethinylestradiol in der Magen-Darm-Wand hemmen, z.B. Ascorbinsäure oder Paracetamol,

• Atorvastatin (Erhöhung der AUC von Ethinylestradiol um 20%),

• Wirkstoffe, die die mikrosomalen Enzyme in der Leber hemmen, wie Imidazol-Antimykotika (z.B. Fluconazol), Indinavir und Troleandomycin.

4.5.3 Ethinylestradiol/Norethisteron kann die Metabolisierung anderer Wirkstoffe beeinflussen

• über die Hemmung hepatisch-mikrosomaler Enzyme mit der Folge erhöhter Serumkonzentrationen von Wirkstoffen wie z.B. Diazepam (und einigen anderen Benzodiazepinen), Cyclosporin, Theophyllin und Glukokortikoide,

• über die Induktion der hepatischen Glucuronidierung mit der Folge erniedrigter Serumkonzentrationen z.B. von Clofibrat, Paracetamol, Morphin, Lorazepam (sowie einigen anderen Benzodiazepinen) und Lamotrigin.

Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika kann infolge einer Beeinflussung der Glucose­toleranz verändert sein.

Die Fachinformationen der jeweils verordneten Präparate sollten auf mögliche Wechsel­wirkungen mit Eve 30 hin überprüft werden.

4.5.4 Labortests

Unter Anwendung von KOK können die Ergebnisse bestimmter Labortests verändert werden, einschließlich derer zur Bestimmung der Leber-, Nebennierenrinden- und Schilddrüsenfunktion, der Plasmaspiegel von Trägerproteinen (z.B. SHBG, Lipoproteine),Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels, der Gerinnung und der Fibrinolyse. Art und Ausmaß sind zum Teil abhängig von der Dosis der angewendeten Hormone.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Eve 30 darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Vor Beginn der Anwendung ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen.

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Unerwünschte hormonelle Wirkungen auf die Entwicklung des Urogenitaltraktes sind nicht völlig auszuschließen, jedoch haben die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien keine Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen, in Dosierungen, wie sie in Eve 30 oder in anderen oralen Kontrazeptiva vorliegen, versehentlich während der Schwangerschaft eingenommen wurden.

Für Norethisteron zeigen Daten aus einer begrenzten Anzahl exponierter Schwangerschaften, dass Dosierungen, die höher als die normalerweise in oralen Kontrazeptiva verwendeten sind, bei Gabe während der sensitiven Phase ab der 8. Schwangerschaftswoche zu einer Maskulinisierung weiblicher Feten führen können.

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen. Wenn möglich, sollten bis zum vollständigen Abstillen des Kindes nicht-hormonale Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es ist nicht bekannt, dass sich kombinierte orale Kontrazeptiva negativ auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen auswirken können.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten (> 10%) mit der Anwendung von Eve 30 verbundenen Nebenwirkungen sind Schmier- und Zwischenblutungen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Anwendung von Eve 30 beobachtet:

Organsystem	Nebenwirkungshäufigkeit
	Häufig 1% und <10%	Gelegentlich 0,1% und <1%	Selten 0,01 % und <0,1%
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Vaginitis, einschließlich Candidiasis
Erkrankungen des Immunsystems		Allergische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen		Appetitzunahme
Psychiatrische Erkrankungen	Veränderung der Libido (Abnahme oder Zunahme)	Nervosität, Stimmungs­schwankungen (dysphorische Stimmung)	Depression, Desorientiertheit, Schlafstörungen, Antriebsminderung
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Schwindel
Augen­erkrankungen		Sehstörungen	Bindehautreizung
Ohren­erkrankungen			Hörminderung
Herz­erkrankungen			Tachykardie, Herzbeschwerden, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris
Gefäß­erkrankungen		Varikosis, Hypertonie	Phlebothrombose, Durchblutungsstörungen in den Extremitäten, Hypotonie
Erkrankungen des Gastro­intestinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen	Bauchschmerzen, Unwohlsein, Diarrhoe
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut­zellgewebes		Akne und andere Hautprobleme, Juckreiz, Alopezie	Virilisierung
Skelettmuskulatur- und Bindegewebs­erkrankungen		Beinbeschwerden	Muskelkrämpfe in den Beinen, Rückenschmerzen
Erkrankungen der Geschlechts-organe und der Brustdrüse	Brustspannen, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, vaginaler Fluor	Hypomenorrhoe, Hypermenorrhoe, Ovarialzyste	Brustdrüsensekretion, Pruritus vulvae et vaginae, Oligomenorrhoe, Mastopathie, Endometriose
Allgemeine Erkrankungen		Ödeme	Abgeschlagenheit, Hitzewallungen
Untersuchungen	Gewichtszunahme	Blutdruckerhöhung	Gewichtsabnahme

Zu weiteren schwerwiegenden Nebenwirkungen wie thromboembolische Erkrankungen,Lebertumoren, Zervix- und Mammakarzinom siehe Abschnitte 4.4.3.1 und 4.4.3.2.

Weiterhin wurden unter Anwendung kombinierter oraler Kontrazeptiva folgende Nebenwirkungen berichtet:

• Urtikaria, Angioödem, schwere anaphylaktische Reaktionen mit Atem- und Kreislauf­symptomen,

• Sehnervenentzündung (kann zu teilweisem oder vollständigem Verlust des Sehvermögens führen),

• Kontaktlinsenunverträglichkeit,

• Brustschmerzen, Empfindlichkeit der Brüste,

• Glucoseintoleranz, Erhöhung des Blutzuckerspiegels,

• Veränderungen der Serumlipidspiegel,

• Pankreatitis bei gleichzeitig bestehender, schwerer Hypertriglyceridämie,

• Cholestatischer Ikterus,

• Gallenblasenerkrankung, einschließlich Gallensteine (KOK können zum Auftreten einer Gallenblasenerkrankung führen oder eine vorbestehende Gallenblasenerkrankung verschlechtern),

• Hämolytisch-urämisches Syndrom,

• Chloasma (Melasma), möglicherweise persistierend,

• Erythema nodosum,

• Erythema multiforme,

• Herpes gestationis,

• Otosklerose,

• Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes,

• Verschlechterung einer Porphyrie,

• Verschlechterung einer Chorea minor (Sydenham),

• Verschlechterung einer Depression,

• Verschlechterung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa),

• Abnahme der Folsäurespiegel im Blut.

4.9 Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit oralen Kontrazeptiva bei Erwachsenen und Kindern können umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Benommenheit, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit/Müdigkeit; bei Frauen und Mädchen können vaginale Blutungen auftreten. Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Orale Estrogen-Gestagen-Kombinationskontrazeptiva

ATC-Code: G03AA05

Eve 30 Filmtabletten sind ein Kombinationspräparat zur oralen Kontrazeption (KOK) und enthalten Ethinylestradiol (EE) und Norethisteron (NET).

Die empfängnisverhütende Wirkung beruht auf verschiedenen Faktoren, als deren wichtigste die Ovulationshemmung und die Veränderung des Zervikalsekrets anzusehen sind.

Ethinylestradiol

Ethinylestradiol ist ein oral wirksames synthetisches Estrogen. Wie das natürlich vorkommende Estradiol wirkt Ethinylestradiol auf die Epithelien der weiblichen Genital­organe proliferativ. Es stimuliert die Produktion des Zervixschleims, vermindert seine Viskosität und steigert seine Spinnbarkeit. Ethinylestradiol fördert das Wachstum der Ductus lactiferi und hemmt die Laktation. Ethinylestradiol stimuliert die extrazelluläre Flüssigkeitsretention. Ethinylestradiol beeinflusst Parameter des Fett- und Kohlenhydrat­stoffwechsels, der Hämostase, des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sowie die Serumbindungsproteine.

Norethisteron

Norethisteron ist ein oral stark wirksames Gestagen, das sich vom 19-Nortestosteron ableitet. Neben den gestagenen Wirkungen besitzt es antiöstrogene Wirkungen und eine residuale androgene Partialwirkung.

Die proliferative Wirkung des Ethinylestradiols auf die Epithelien der weiblichen Genitalorgane (Endometrium, Tuben und Vagina) und die wachstumsfördernde Wirkung auf das Myometrium wird von Norethisteron gehemmt. Es wird eine vorzeitige sekretorische Transformation ausgelöst, wobei es mit zunehmender Behandlungsdauer zu einem inaktiven Endometrium kommt. Auch die stimulierende Wirkung des Ethinylestradiols auf das Zervikalsekret und das Vaginalepithel wird von Norethisteron antagonisiert. Durch den Einfluss der Gestagene kommt es zu einer Verringerung und Verdickung des Zervixschleims, welches eine erschwerte Penetration der Spermien zur Folge hat.

Aus dem Bericht zu einer Anwendungsbeobachtung mit 3 437 Frauen, die bis zu 12 Zyklen behandelt wurden, ergibt sich für den unkorrigierten Pearl-Index ein Wert von 1,42.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Ethinylestradiol

Nach oraler Einnahme wird Ethinylestradiol schnell im Darm absorbiert und in der Dünndarmwand sowie in der Leber zu 50 bis 60 % vorwiegend zu Sulfatmetaboliten umgewandelt (first-pass-Effekt). Ethinylestradiol ist daher nur zu 40 bis 50 % bioverfügbar.

Die maximale Plasmakonzentration von im Mittel 170 pg/mI wird innerhalb der ersten 2 Stunden nach oraler Applikation erreicht.

Ethinylestradiol wird von den Rezeptoren der verschiedenen Zielorgane wie Hypophyse und Uterus mit hoher Affinität gebunden. 96 - 98 % des freien Ethinylestradiols im Plasma liegen in einer unspezifischen Albuminbindung vor. Das (scheinbare) Verteilungsvolumen beträgt ca. 5 I/kg.

Die Halbwertszeiten in der Verteilungsphase schwanken zwischen 1 und 3 Stunden undin der Eliminationsphase zwischen 10 und 27 Stunden.

Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich als Hydroxylierungsreaktion. Die Ausscheidung der mit Glucuron- und/oder Schwefelsäure konjugierten Metaboliten erfolgt bis zu 60 % über die Niere. Etwa 30 % werden über den Stuhl ausgeschieden.

Steady state Serumkonzentrationen von Ethinylestradiol werden nach 3 bis 4 Tagen erreicht, wobei diese um 30 bis 40 % höher als nach Anwendung einer Einzeldosis sind.

Norethisteron

Nach oraler Einnahme wird Norethisteron rasch im Magen und Dünndarm absorbiert undim Dünndarm sowie in der Leber zu 40-60 % metabolisiert.

Die maximale Serumkonzentration von im Mittel 16,6 ng/ml wird meist in weniger als 1 Stunde nach oraler Applikation erreicht.

Norethisteron ist im Serum zu 35 % an SHBG und zu 60 % an Albumin gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Norethisteron beträgt 0,6 I/kg.

Die Halbwertszeit liegt zwischen 0,5 und 3 Stunden (Verteilungsphase) bzw. zwischen 4und 13 Stunden (Eliminationsphase).

Die wichtigsten Metabolisierungsschritte des Norethisterons sind die Reduktion des Ring A und Hydroxylierungsreaktionen. Die Metaboliten werden in Form ihrer Schwefelsäure und Glukuronsäurekonjugate im Verhältnis 4:6 über den Stuhl und im Urin ausgeschieden. Die Steady state Konzentrationen von Norethisteron werden innerhalb von 7 Tagen erreicht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Das Toxizitätsprofil von Ethinylestradiol und Norethisteron ist gut bekannt.

Wegen ausgeprägter Speziesunterschiede besitzen tierexperimentelle Untersuchungs­ergebnisse mit Estrogenen nur einen beschränkten prädiktiven Wert für die Anwendung beim Menschen.

Bei Versuchstieren zeigte Ethinylestradiol bereits in relativ geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt; Missbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung männlicher Feten wurden beobachtet. Für Norethisteron wurden unter anderem ein embryoletaler Effekt und eine Virilisierung weiblicher Feten berichtet.

Präklinische Daten für Ethinylestradiol und Norethisteron aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und zum karzinogenen Potential zeigen keine relevanten Risiken für den Menschen außer denen, die bereits in anderen Kapiteln der Fachinformation beschrieben sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Magnesiumstearat (Ph.Eur.) (pfl.), Maisstärke, Povidon K30, Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Inkompatibilitäten sind nicht bekannt.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Eve 30 ist ist im unversehrten Behältnis 24 Monate haltbar und soll nach Ablauf des auf der Packung aufgedruckten Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern!

Durchdrückpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 1 x 21 Filmtabletten (N 1)

Packung mit 3 x 21 Filmtabletten (N 2)

Packung mit 6 x 21 Filmtabletten (N 3)

7. Pharmazeutischer Unternehmer

Grünenthal GmbH - 52099 Aachen

Tel. 0241 - 569- 11 11

Fax 0241 - 569- 11 12

Email: Service@grunenthal.de

Internet: www.grunenthal.com

8. Zulassungsnummer

6728776.00.00

9. Datum der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

22.11.2005

10. Stand der Information

Dezember 2005

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig