Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Exemestan Aristo® 25 mg überzogene Tabletten Wirkstoff: Exemestan

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede überzogene Tablette enthält 25 mg Exemestan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Eine überzogene Tablette enthält 31,63 mg Sucrose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3.    Darreichungsform

Überzogene Tablette

Weiße bis fast weiße, runde, bikonvexe überzogene Tabletten.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Exemestan Aristo® ist angezeigt für die adjuvante Behandlung eines Östrogenrezeptorpositiven, invasiven, frühen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen.

Exemestan Aristo® ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung. Bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptor-Status ist die Wirksamkeit nicht belegt.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung von Exemestan Aristo® beträgt 1 Tablette (entsprechend 25 Exemestan). Die Einnahme erfolgt einmal täglich nach einer Mahlzeit.

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Aristo® bis zum Abschluss der fünfjährigen, kombinierten, sequenziellen, adjuvanten

Hormontherapie (Tamoxifen gefolgt von Exemestan Aristo®) bzw. bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Aristo® so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung ersichtlich wird.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Bei Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet keinen relevanten Nutzen von Exemestan Aristo® bei Kindern und Jugendlichen.

4.3 Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

•    Prämenopausale Frauen

•    Schwangerschaft

•    Stillzeit

4.4Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Exemestan Aristo® darf nicht bei Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus angewendet werden. Daher soll, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Bestimmung der LH-, FSH- und Östrogen-Werte bestätigt werden.

Exemestan Aristo® soll nur mit Vorsicht bei Patientinnen mit Störungen der Leber- oder Nierenfunktion angewendet werden.

Exemestan Aristo® verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung und nach seiner Anwendung wurde eine Verringerung der Knochendichte sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Bei adjuvanter Therapie mit Exemestan Aristo® sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporose-Risiko die Knochendichte zu Beginn der Behandlung mittels Knochendensiometrie erhoben werden. Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Behandlung eines durch Exemestan Aristo® verursachten Verlusts an Knochendichte vorliegen, sollte bei Risikopatienten eine Osteoporosebehandlung eingeleitet werden. Mit Exemestan Aristo® behandelte Patientinnen sollten sorgfältig überwacht werden.

Exemestan Aristo® Tabletten enthalten Sucrose. Patientinnen mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Sportlerinnen müssen beachten, dass dieses Arzneimittel in Doping-Tests zu einem positiven Ergebnis führen kann.

Vor Behandlungsbeginn mit einem Aromastase-Hemmer sollte aufgrund der hohen Prävalenz von schweren Vitamin-D-Mangelzuständen bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium (EBC) eine Routinekontrolle der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegel durchgeführt werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Vitamin-D-Ersatztherapie erhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro wurde nachgewiesen, dass dieses Arzneimittel durch Cytochrom P 450 (CYP) 3A4 und Aldoketoreduktasen (siehe Abschnitt 5.2) metabolisiert wird und andere wichtige CYP-Isoenzyme nicht hemmt. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP3A4 durch Ketoconazol keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan. Wahrscheinlich katalysiert CYP3A4 einen untergeordneten Abbauweg bei der Verstoffwechselung von Exemestan.

In einer Therapiestudie zur Interaktion von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor in einer Dosis von 600 mg täglich und Exemestan 25 mg / Tag wurde die AUC von Exemestan um 54 % und die C_max um 41 % reduziert. Da die klinische Relevanz dieser Interaktion bisher nicht untersucht wurde, könnte die Gabe von CYP3A4-induzierenden Substanzen, wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin oder Carbamazepin) oder pflanzlichen Arzneimitteln, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, die Wirksamkeit von Exemestan Aristo® reduzieren.

Exemestan Aristo® darf nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster besitzen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Exemestan Aristo® mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln vor.

Exemestan Aristo® darf nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan Aristo® aufheben.

4.6Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Exemestan liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Exemestan Aristo® ist daher während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch übergeht. Exemestan Aristo® darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.

Frauen in der Perimenopause / Frauen im gebärfähigen Alter

Bis zum vollständigen Eintritt der Postmenopause muss der Arzt Frauen, die schwanger werden können (einschließlich Frauen in der Perimenopause und Frauen, bei denen die Postmenopause erst vor kurzem eingetreten ist), auf die Notwendigkeit einer effektiven Kontrazeption hinweisen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Exemestan Aristo® hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Im Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass, falls dies eintritt, ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Fahren eines Kraftfahrzeugs erforderlichen physischen und / oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt werden können.

4.8 Nebenwirkungen

Exemestan Aristo® wurde in allen klinischen Studien mit der Standarddosis von 25 mg Exemestan / Tag generell gut vertragen; die aufgetretenen Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark.

Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse lag bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom unter adjuvanter Therapie mit Exemestan nach adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen bei 7,4 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Gelenkschmerzen (18 %) und Erschöpfung (16 %).

Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse lag bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bei 2,8 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14 %) und Übelkeit (12 %).

Die meisten Nebenwirkungen können mit den normalen pharmakologischen Folgen eines Östrogenentzugs erklärt werden (z. B. Hitzewallungen).

Nebenwirkungen, welche während klinischer Studien bzw. in der post-marketing Phase auftraten sind nachstehend, sortiert nach Systemorganklasse und Häufigkeit, aufgelistet.

> 1/10

>    1/100 bis < 1/10

>    1/1.000 bis < 1/100

>    1/10.000 bis < 1/1.000 <1/10.000

Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Bei etwa 20 % der Patientinnen ist unter Exemestan ein gelegentlicher Rückgang der Lymphozyten beobachtet worden. Besonders betroffen davon waren Patientinnen unter Exemestan mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Derartige Effekte wurden bei Patientinnen, die in Studien mit frühem Mammakarzinom behandelt wurden, nicht beobachtet.

Leukopenie

Thrombozytopenie (bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom).

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich:    Hypersensitivität

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Häufig:    Appetitlosigkeit

Psychiatrische Erkrankungen Sehr häufig:    Schlaflosigkeit

Häufig:    Depression

Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig:    Kopfschmerzen

Häufig:    Schwindel, Karpaltunnel-Syndrom, Parästhesie

Gelegentlich:    Schläfrigkeit

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:    Hitzewallungen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig:    Übelkeit

Häufig:    Bauchschmerzen, Erbrechen, Verstopfung, Dyspepsie, Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:    Anstieg der Leberfunktionsparameter einschließlich der Leberenzyme,

des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase, Hepatitis, cholestatische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Sehr häufig:    Vermehrtes Schwitzen

Häufig:    Hautausschlag, Haarausfall, Urtikaria,    Pruritus

Gelegentlich:    akute generalisierte exanthematische    Pustulose (AGEP)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig:    Schmerzen der Gelenke und Skelettmuskulatur (einschließlich

Arthralgie und weniger häufig Gliederschmerzen, Osteoarthrose, Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteifigkeit)

Häufig:    Osteoporose, Frakturen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig:    Erschöpfung

Häufig:    Schmerzen, periphere Ödeme

Gelegentlich:    Abgeschlagenheit

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von im Voraus definierten Nebenwirkungen und Erkrankungen in der Studie mit frühem Mammakarzinom (IES), die, unabhängig von einem Kausalzusammenhang, bei Patientinnen während und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Studien-Behandlung berichtet wurden.

Unerwünschte Ereignisse und Erkrankungen	Exemestan (N = 2.249)	Tamoxifen (N = 2.279)
Hitzewallungen	491 (21,8 %)	457 (20,1 %)
Müdigkeit	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Kopfschmerzen	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
Schlaflosigkeit	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Vermehrtes Schwitzen	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Gynäkologische Ereignisse	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
Schwindel	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
Übelkeit	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
Osteoporose	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)
Vaginale Blutungen	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)
Weiteres Primärkarzinom	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
Erbrechen	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
Sehstörung	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
Thromboembolie	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
Osteoporotische Fraktur	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Myokardinfarkt	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

In der IES-Studie lag die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen im Behandlungsarm mit Exemestan bei 4,5 % und in dem mit Tamoxifen bei 4,2 %. Für

jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschließlich Hypertonie (9,9 % versus 8,4 %), Herzinfarkt (0,6 % versus 0,2 %) oder Herzinsuffizienz (1,1 % versus 0,7 %) wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.

Im Vergleich zu Tamoxifen traten in der IES-Studie im Behandlungsarm mit Exemestan mehr Magengeschwüre auf (0,7 % versus <0,1 %). Die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exemestan erhielt nichtsteroidale Antiphlogistika als Begleitmedikation und / oder hatte eine Ulkusanamnese.

In der IES-Studie kam es unter Exemestan häufiger zu einer Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3,7 % vs. 2,1 %).

In einer weiteren doppelblinden, randomisierten Studie wurden postmenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom über 24 Monate mit Exemestan (n = 73) oder Plazebo (n = 73) behandelt. Hierbei kam es unter Exemestan zu einer durchschnittlichen Erniedrigung der Plasma-HDL-Cholesterinwerte um 7 bis 9 % im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg bei Plazebo. Das Apolipoprotein A1 war in der Exemestan-Gruppe ebenfalls um 5 bis 6 % erniedrigt gegenüber 0 bis 2 % unter Plazebo. Die Auswirkungen auf die anderen untersuchten Lipid-Parameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, Apolipoprotein-B und Lipoprotein-A) waren in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

In klinischen Studien mit Exemestan erhielten gesunde weibliche Probanden

Einzeldosen bis zu 800 mg / Tag und Frauen in der Postmenopause mit

fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 600 mg / Tag. Beide Dosierungen sind gut

vertragen worden. Die Einzeldosis von Exemestan, die lebensbedrohliche Symptome

zur Folge hätte, ist beim Menschen bisher nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien

an Ratten und Hunden sind nach peroraler Gabe von Exemestan Todesfälle beim 20002

bis 4000-fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis, bezogen auf m Körperoberfläche, aufgetreten. Bei Überdosierung von Exemestan ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Die Behandlung von Überdosierungserscheinungen erfolgt symptomorientiert und schließt unterstützende Maßnahmen, regelmäßige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen und eine genaue Beobachtung der Patientin ein.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, EnzymInhibitoren, ATC-Code: L02BG06

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer und gleicht in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion. Bei Frauen in der Postmenopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt. Der Östrogenentzug durch Aromatasehemmung stellt daher eine wirksame und spezifische Maßnahme zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Die Serumöstrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen werden beginnend mit einer Dosierung von 5 mg oralem Exemestan signifikant unterdrückt, bei täglichen Dosierungen zwischen 10 und 25 mg wird der Serum-Östrogenspiegel um mehr als 90 % abgesenkt. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98 %.

Exemestan hat keinerlei gestagene oder östrogene Wirkung. Die bei hohen Dosierungen beobachtete leichte androgene Wirkung ist im Wesentlichen auf den 17-Hydroxy-Androstendionmetaboliten zurückzuführen. Als weiteren Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere, an der Steroidsynthese beteiligte Enzyme zeigte Exemestan, bei täglicher Mehrfachdosierung, keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrindenhormone Cortisol und Aldosteron, vor oder nach ACTH-Challenge gemessen.

Während einer Therapie mit Exemestan ist es folglich auch nicht erforderlich, Glukokortikoide oder Mineralokortikoide zu substituieren. Selbst bei niedrigen Dosen konnte eine nicht dosisabhängige leichte Erhöhung der Serumspiegel von LH und FSH beobachtet werden: Dieser Effekt ist jedoch für die pharmakologische Gruppe nicht unerwartet, und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer auch bei postmenopausalen Frauen von Östrogenen gesteuerten Rückkoppelung mit dem hypothalamisch-hypophysären System mit der Folge einer reaktiven Erhöhung von Gonadotropinen.

Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms

In einer doppelblinden, randomisierten Multizenterstudie erhielten 4724 postmenopausale Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem, primärem Mammakarzinom, die unter einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie über 2 bis 3 Jahre ohne Krankheitszeichen waren, randomisiert 2 bis 3 Jahre entweder Exemestan (25 mg / Tag) oder 20 bis 30 mg Tamoxifen / Tag bis zum Abschluss einer insgesamt fünfjährigen Hormonbehandlung.

Nach einer medianen Behandlungsdauer von ca. 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass, nach einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen, die sequenzielle Therapie mit Exemestan mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich zu der fortgesetzten TamoxifenBehandlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Exemestan während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Rezidives des Mammakarzinoms um 24 % verringerte (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie

Überleben war unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorausgegangenen Chemotherapie.

Darüber hinaus verringerte Exemestan signifikant das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms.

In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich mit Tamoxifen (262 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exemestan (222 Todesfälle) ab (hazard ratio 0,85; Log-rank Test: p = 0,07362). Dies entsprach einer 15%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan. Nach einer Adjustierung entsprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatztherapie und die Anwendung von Biphosphaten) wurde mit 23 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (hazard ratio für das Gesamtüberleben 0,77; Wald-chi-square-Test: p = 0,0069).

Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen Patientinnen (intention to treat population) und den Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Patientinnen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Endpunkt	Exemestan	Tamoxifen	Hazard-Ratio	p-Wert
Kollektiv	Ereignisse / N (%)	Ereignisse / N (%)	(95 %-KI)
Krankheitsfreies Überleben a
Alle Pat.	354 / 2.352 (15,1 %)	453 / 2.372 (19,1 %)	0,76 (0,670,88)	0,00015
ER+ Pat.	289 / 2.033 (14,3 %)	370 / 2.021 (18,3 %)	0,75 (0,650,88)	0,00030
Kontralaterales Mammakarzinom
Alle Pat.	20 / 2.352 (0,9 %)	33 / 2.372 (1,5 %)	0,57 (0,330,99)	0,04158
ER+ Pat.	18 / 2.023 (0,9 %)	33 / 2.021 (1,6 %)	0,54 (0,300,95)	0,03048
Mammakarzinomfreies Überleben b
Alle Pat.	289 / 2.352 (12,3 %)	373 / 2.021 (15,7 %)	0,76 (0,650,89)	0,00041
ER+ Pat.	232 / 2.023 (11,5 %)	305 / 2.021 (15,1 %)	0,73 (0,620,87)	0,00038
Fernmetastasenfreies Überleben c
Alle Pat.	248 / 2.352 (10,5 %)	297 / 2.372 (12,5 %)	0,83 (0,700,98)	0,02621
ER+ Pat.	194 / 2.023 (9,6 %)	242 / 2.021 (12,0 %)	0,78 (0,650,95)	0,01123

d

Gesamtüberleben ^d

Alle Pat.    222 / 2.352

(9,4 %)

ER+ Pat.    178 / 2.023

(8,8 %)

Log-Rang-Test; ER+ Pat. = östrogenrezeptorpositive Patientinnen

^a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod unabhängig von der Ursache;

^b Mammakarzinomfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten lokaler Rezidive oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod infolge des Mammakarzinoms;

^c Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder Tod infolge des Mammakarzinoms;

^d Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod unabhängig von der Ursache.

In einer weiteren Analyse der Patientenpopulation mit Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die hazard ratio für das unadjustierte Gesamtüberleben 0,83 (Log-rank-Test: p = 0,04250), was einer klinisch und statistisch signifikanten 17%igen Verminderung des Sterberisikos entspricht.

Die Ergebnisse einer Knochen-Substudie zeigten, dass es bei Frauen, die nach 2 bis 3 Behandlungsjahren mit Tamoxifen mit Exemestan weiterbehandelt wurden, zu einem leichten Verlust an Knochendichte kommt. In der Gesamtstudie war die beobachtete therapiebedingte Frakturhäufigkeit bei den Patientinnen, die Exemestan erhielten, in den 30 Behandlungsmonaten höher als unter Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %, p= 0,038).

Die Ergebnisse einer Endometrium-Substudie weisen darauf hin, dass bei den mit Exemestan behandelten Patientinnen nach 2 Behandlungsjahren die Dicke des Endometriums um median 33 % abgenommen hat gegenüber keinen sichtbaren Veränderungen bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen. Nach Behandlungsbeginn mit Exemestan normalisierte (<5 mm) sich in 54 % der Fälle eine zuvor beobachtete Verdickung des Endometriums wieder.

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Prüfung nach „peer review” zeigte Exemestan, in einer Dosierung von 25 mg / Tag, gegenüber einer Hormontherapie mit Megestrolacetat eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zum Eintritt der Progression (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Progression, nach oder während Tamoxifen-Gabe, entweder als adjuvante Therapie oder Primärbehandlung (”First-line”-Therapie) des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums.

Resorption

Nach oraler Anwendung von Exemestan Tabletten wird Exemestan schnell resorbiert. Der Dosis-Anteil, der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt, doch sie ist vermutlich durch einen intensiven First-pass-Effekt limitiert. Ein ähnlicher Effekt bedingte eine absolute Bioverfügbarkeit von 5 % bei Ratten und Hunden. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden maximale Plasmaspiegel von 18 ng / ml nach 2 Stunden erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Exemestan, nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert, beträgt ca. 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear, und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 h. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90 % und ist konzentrationsunabhängig. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.

Nach wiederholter Gabe kommt es zu keiner nennenswerten Akkumulation.

Biotransformation und Elimination

Am Abbau von Exemestan ist das CYP3A4-Isoenzym beteiligt, welches die Methylgruppe in Position 6 von Exemestan oxidiert, sowie die Aldoketoreduktase, welche die 17-Ketogruppe von Exemestan reduziert. Anschließend werden die Redox-Produkte konjugiert. Die Clearance von Exemestan beträgt ca. 500 l / h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit. Die Metaboliten sind inaktiv bzw. die Aromatasehemmung ist geringer als durch die Muttersubstanz.

Der Anteil, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt 1 %. Innerhalb einer Woche wurden mit dem Urin und der Faeces gleiche Mengen (40 %) von 14C-markiertem Exemestan ausgeschieden.

Besondere Bevölkerungsgruppen Alter

Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Exemestan und dem Alter der Patientinnen wurde nicht beobachtet.

Niereninsuffizienz

Die systemische Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min) doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

Leberinsuffizienz

Die Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen 2- bis 3-mal höher als bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Untersuchungen

Die Ergebnisse aus toxikologischen Langzeituntersuchungen an Ratten und Hunden waren generell mit der pharmakologischen Aktivität von Exemestan zu erklären und schlossen Auswirkungen auf die Fortpflanzungs- und akzessorischen Geschlechtsorgane ein. Weitere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Niere oder Zentralnervensystem) wurden nur bei Expositionen beobachtet, die als hinreichend weit über der maximalen humantherapeutischen Exposition liegend betrachtet werden und somit geringe Relevanz für die klinische Anwendung haben dürften.

Mutagenität

Exemestan war in Bakterien (Ames-Test), an V79-Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten und im Maus-Mikronukleus-Test nicht genotoxisch. Obwohl Exemestan auf Lymphozyten in vitro klastogen wirkte, war es in zwei In-vivo-Studien nicht klastogen.

Reproduktionstoxikologie

Exemestan zeigte eine embryotoxische Wirkung bei Ratten und Kaninchen bei systemischen Expositionen, die mit denen beim Menschen bei 25 mg/Tag vergleichbar waren. Es gab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Kanzerogenität

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurden keine mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden Tumore beobachtet. Bei männlichen Ratten wurde die Studie nach 92 Wochen wegen vorzeitiger Sterblichkeit aufgrund von chronischer Nephropathie abgebrochen. In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei beiden Geschlechtern bei den mittleren und hohen Dosierungen (150 und 450 mg/kg/Tag) vermehrt Leberneoplasmen beobachtet. Dieser Befund wird im Zusammenhang mit der Induktion von mikrosomalen Leberenzymen gesehen, einer bei Mäusen, aber nicht in klinischen Studien beobachteten Wirkung. Bei männlichen Mäusen wurden bei der hohen Dosierung (450 mg/kg/Tag) auch vermehrt renal-tubuläre Adenome beobachtet. Diese Veränderungen werden als spezies- und geschlechtsspezifisch angesehen und traten bei einer Dosis auf, die der 63-fachen Exposition bei der humantherapeutischen Dosierung entsprach. Keiner dieser beobachteten Effekte wird als für die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan klinisch relevant angesehen.

6. Pharmazeutische Angaben 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon Typ B (Ph. Eur)

Polysorbat 80 Mannitol (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]

Überzug:

Sucrose

Sprühgetrocknetes arabisches Gummi Talkum

Titandioxid (E 171)

Opaglos ( Schellack, gebleichtes Wachs, Carnaubawachs)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVDC/PVC-PVDC-Blisterpackungen

10, 15, 20, 30, 90, 100, 105, 120 überzogene Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Str. 8-10

13435 Berlin

Tel.: +49 30 71094-4200 Fax: + 49 30 71094-4250

8. Zulassungsnummer

73567.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

31.03.2011 10.Stand der Information

März 2014 11.Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

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