Exemestan Pfizer 25 Mg Überzogene Tabletten
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ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
(R)
Exemestan Pfizer 25 mg überzogene Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Exemestan
Jede überzogene Tablette enthält 25 mg Exemestan.
Jede Tablette enthält 30,2 mg Sucrose und 0,003 mg Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Überzogene Tablette
Runde, bikonvexe, weißliche überzogene Tablette, auf einer Seite mit „7663" markiert.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Exemestan Pfizer ist angezeigt für die adjuvante Behandlung eines Östrogenrezeptorpositiven, invasiven frühen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach 2 bis 3 Jahren adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen.
Exemestan Pfizer ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstrogenbehandlung. Bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptor-Status ist die Wirksamkeit nicht belegt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und ältere Patientinnen
Die empfohlene Dosierung von Exemestan Pfizer beträgt eine 25-mg-Tablette und sollte einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Pfizer bis zum Abschluss der 5-jährigen, kombinierten, sequenziellen, adjuvanten Hormontherapie (Tamoxifen gefolgt von Exemestan Pfizer) oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan Pfizer so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung ersichtlich ist.
Bei Leber- oder Niereninsuffizienz sind keine Dosisanpassungen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Eine Anwendung bei Kindern wird nicht empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
Exemestan Pfizer ist kontraindiziert bei Patientinnen mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, bei prämenopausalen Frauen, schwangeren oder stillenden Frauen.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Exemestan Pfizer soll nicht bei Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus angewendet werden. Daher sollte, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Bestimmung der LH-, FSH- und Estradiol-Werte bestätigt werden.
Exemestan Pfizer soll nur mit Vorsicht bei Patientinnen mit Störungen der Leber- oder Nierenfunktion angewendet werden.
Exemestan Pfizer enthält Sucrose und soll nicht an Patientinnen mit einem der seltenen erblichen Krankheitsbilder einer Fructose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz verabreicht werden.
Exemestan Pfizer enthält Methyl-4-hydroxybenzoat, das allergische Reaktionen (möglicherweise vom verzögerten Typ) auslösen kann.
Exemestan Pfizer verursacht eine ausgeprägte Östrogensenkung und nach seiner Anwendung wurden eine Verringerung der Knochendichte (BMD, Bone Mineral Density) sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Zu Beginn einer adjuvanten Therapie mit Exemestan Pfizer sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporoserisiko eine Behandlung auf Grundlage der Bewertung der mineralischen Knochengesundheit, basierend auf aktuellen klinischen Richtlinien und klinischer Praxis durchgeführt werden. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung sollte die Knochendichte nach individueller Entscheidung bestimmt werden. Auch wenn keine zuverlässigen Daten über die Behandlung eines durch Exemestan Pfizer verursachten Verlusts an Knochendichte vorliegen, sollten mit Exemestan Pfizer behandelte Patientinnen sorgfältig überwacht werden, und bei Risikopatienten sollte eine Osteoporosebehandlung oder -prophylaxe eingeleitet werden.
Vor Behandlungsbeginn mit einem Aromatasehemmer sollten aufgrund der hohen Prävalenz einer schweren Mangelerscheinung bei Frauen mit frühem Mammakarzinom Routinemessungen der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Blutspiegel in Betracht gezogen werden. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Nahrungsergänzung mit Vitamin D erhalten.
Die Anwendung von Exemestan Pfizer kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Exemestan Pfizer als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In vitro wurde nachgewiesen, dass dieses Arzneimittel durch Cytochrom P450 CYP3A4 und Aldoketoreduktasen (siehe Abschnitt 5.2) metabolisiert wird und wichtige CYP-Isoenzyme nicht hemmt. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP3A4 durch Ketoconazol keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan.
In einer Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem potenten CYP450-Induktor, mit einer Dosis von 600 mg täglich und einer Einmaldosis Exemestan 25 mg wurde die AUC von Exemestan um 54 % und die Cmax um 41 % reduziert. Da die klinische Relevanz dieser Interaktion bisher nicht untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-induzierenden Substanzen wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin oder Carbamazepin) oder pflanzlichen Arzneimitteln, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, die Wirksamkeit von Exemestan Pfizer reduzieren.
Exemestan Pfizer darf nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster besitzen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Exemestan Pfizer mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln vor.
Exemestan Pfizer darf nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan Pfizer aufheben.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Für Exemestan Pfizer liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierstudien haben reproduktionstoxikologische Eigenschaften aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Exemestan Pfizer ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch übergeht. Exemestan Pfizer darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.
Frauen in der Perimenopause/ Frauen, die schwanger werden können Bis zum vollständigen Eintritt der Postmenopause muss der Arzt Frauen, die schwanger werden können (einschließlich Frauen in der Perimenopause und Frauen, bei denen die Postmenopause erst vor Kurzem eingetreten ist), auf die Notwendigkeit einer effektiven Kontrazeption hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Im Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass, falls dies eintritt, ihre für die Handhabung von Maschinen oder das Fahren eines Kraftfahrzeugs erforderlichen physischen und/ oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt sein können.
4.8 Nebenwirkungen
Exemestan Pfizer wurde in allen klinischen Studien mit der Standarddosis von 25 mg/Tag generell gut vertragen; die aufgetretenen Nebenwirkungen waren gewöhnlich leicht oder mäßig stark.
Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse lag bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom unter adjuvanter Therapie mit Exemestan Pfizer nach adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen bei 7,4 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Gelenkschmerzen (18 %) und Erschöpfung (16 %).
Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse lag bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bei 2,8 %. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14 %) und Übelkeit (12 %).
Die meisten Nebenwirkungen können mit den normalen pharmakologischen Folgen eines Östrogenentzugs erklärt werden (z. B. Hitzewallungen).
Nachfolgend sind die aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung berichteten Nebenwirkungen nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig Leukopenie(**)
Häufig Thrombozytopenie(**)
Nicht bekannt Lymphozytenzahl erniedrigt(**)
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig Appetitlosigkeit
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig Depression, Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen, Benommenheit
Häufig Karpaltunnelsyndrom, Parästhesie
Selten Schläfrigkeit
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Bauchschmerzen, Übelkeit
Häufig Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Dyspepsie
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig Leberenzym erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische
Phosphatase im Blut erhöht
Selten Hepatitis^, cholestatische Hepatitis^
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig verstärktes Schwitzen
Häufig Haarausfall, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus^
Selten akut generalisierendes pustulöses Exanthem(***)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Schmerzen der Gelenke und Skelettmuskulatur(*
Häufig Frakturen, Osteoporose
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig Schmerzen, Erschöpfung
Häufig periphere Ödeme, Asthenie
(* Einschließlich Gelenkschmerzen und weniger häufig Schmerz in einer Extremität, Osteoarthritis, Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteifigkeit
( ) Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Bei etwa 20 % der Patientinnen ist unter Exemestan Pfizer ein gelegentlicher Abfall der Lymphozytenwerte beobachtet worden. Davon besonders betroffen waren Patientinnen mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Derartige Effekte wurden bei Patientinnen, die in Studien mit frühem Mammakarzinom behandelt wurden, nicht beobachtet.
(m) Häufigkeit berechnet nach der 3/X-Regel.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten von im Voraus definierten Nebenwirkungen und Erkrankungen in der Studie mit frühem Mammakarzinom (Intergroup Exemestane Study, IES), die, unabhängig von einem Kausalzusammenhang, bei Patientinnen während und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Studienbehandlung berichtet wurden.
|
Nebenwirkungen und Erkrankungen |
Exemestan (n = 2.249) |
Tamoxifen (n = 2.279) |
|
Hitzewallungen |
491 (21,8 %) |
457 (20,1 %) |
|
Erschöpfung |
367 (16,3 %) |
344 (15,1 %) |
|
Kopfschmerzen |
305 (13,6 %) |
255 (11,2 %) |
|
Schlaflosigkeit |
290 (12,9 %) |
204 (9,0 %) |
|
Verstärktes Schwitzen |
270 (12,0 %) |
242 (10,6 %) |
|
Gynäkologische Beschwerden |
235 (10,5 %) |
340 (14,9 %) |
|
Benommenheit |
224 (10,0 %) |
200 (8,8 %) |
|
Übelkeit |
200 (8,9 %) |
208 (9,1 %) |
|
Osteoporose |
116 (5,2 %) |
66 (2,9 %) |
|
Vaginalblutungen |
90 (4,0 %) |
121 (5,3 %) |
|
Andere primäre Krebserkrankungen |
84 (3,6 %) |
125 (5,3 %) |
|
Erbrechen |
50 (2,2 %) |
54 (2,4 %) |
|
Sehstörungen |
45 (2,0 %) |
53 (2,3 %) |
|
Thromboembolie |
16 (0,7 %) |
42 (1,8 %) |
|
Osteoporotische Frakturen |
14 (0,6 %) |
12 (0,5 %) |
|
Myokardinfarkt |
13 (0,6 %) |
4 (0,2 %) |
In der IES-Studie lag die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen im Exemestan-Arm bei 4,5 % und im Tamoxifen-Arm bei 4,2 %. Für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschließlich Hypertonie (9,9 % vs. 8,4 %), Myokardinfarkt (0,6 % vs. 0,2 %) oder Herzinsuffizienz (1,1 % vs. 0,7 %) wurde kein signifikanter Unterschied beobachtet.
In der lES-Studie kam es unter Exemestan häufiger zu einer Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3,7 % vs. 2,1 %).
In einer weiteren randomisierten Doppelblindstudie wurden postmenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom über 24 Monate mit Exemestan (n = 73) oder Placebo (n = 73) behandelt. Hierbei kam es unter Exemestan zu einem durchschnittlichen Abfall der Plasma-HDL-Cholesterin-Werte um 7 bis 9 % im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg unter Placebo. Das Apolipoprotein A1 war in der Exemestan-Gruppe ebenfalls um 5 bis 6 % erniedrigt gegenüber 0 bis 2 % unter Placebo. Die Auswirkungen auf die anderen untersuchten Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, Apolipoprotein B und Lipoprotein A) waren in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unklar.
Im Vergleich zu Tamoxifen traten in der IES-Studie im Behandlungsarm mit Exemestan mehr Magengeschwüre auf (0,7 % vs. <0,1 %). Die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exemestan erhielt nichtsteroidale Antiphlogistika als Begleitmedikation und/ oder hatte eine Ulkusanamnese.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien mit Exemestan Pfizer erhielten gesunde weibliche Probanden Einzeldosen bis zu 800 mg/Tag und Frauen in der Postmenopause mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bis zu 600 mg/Tag. Beide Dosierungen sind gut vertragen worden. Die Einzeldosis von Exemestan Pfizer, die lebensbedrohliche Symptome zur Folge hätte, ist bisher nicht bekannt. In tierexperimentellen Studien an Ratten und Hunden sind nach peroraler Gabe von Exemestan Pfizer Todesfälle beim 2.000- bis 4.000-Fachen der beim Menschen empfohlenen Dosis, bezogen auf m2 Körperoberfläche, aufgetreten. Bei Überdosierung von Exemestan Pfizer ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Die Behandlung von Überdosierungserscheinungen erfolgt symptomorientiert und schließt unterstützende Maßnahmen, regelmäßige Überwachung der lebenswichtigen Funktionen und eine genaue Beobachtung der Patientin ein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: steroidaler Aromatasehemmer; antineoplastische Substanz
ATC-Code: L02BG06 Wirkmechanismus
Exemestan ist ein irreversibler steroidaler Aromatasehemmer und gleicht in seiner Struktur dem natürlichen Substrat Androstendion.
Bei Frauen in der Postmenopause erfolgt die Östrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Dabei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Östrogene umgewandelt. Der Östrogenentzug durch Aromatasehemmung stellt daher eine wirksame und spezifische Maßnahme zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Die Serumöstrogenspiegel bei postmenopausalen Frauen werden beginnend mit einer Dosis von 5 mg Exemestan Pfizer p. o. signifikant unterdrückt, bei täglichen Dosen zwischen 10 und 25 mg wird der Serumöstrogenspiegel um mehr als 90 % gesenkt. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom zu einer Reduktion der Gesamtaromataseaktivität um 98 %.
Exemestan hat keinerlei gestagene oder östrogene Wirkung. Die bei hohen Dosen beobachtete leichte androgene Wirkung ist im Wesentlichen auf den 17-Hydroxy-Androsten-dion-Metaboliten zurückzuführen. Als weiteren Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere an der Steroidsynthese beteiligte Enzyme zeigte Exemestan Pfizer, bei täglicher Mehrfachdosierung, keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrindenhormone Kortisol und Aldosteron, vor oder nach ACTH-Stimulation gemessen.
Eine Glukokortikoid- oder Mineralkortikoid-Substitution ist folglich nicht erforderlich. Selbst bei niedrigen Dosen konnte eine nicht dosisabhängige leichte Erhöhung der LH und FSH-Serumspiegel beobachtet werden: Dieser Effekt ist jedoch für die pharmakologische Gruppe nicht unerwartet und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer auch bei postmenopausalen Frauen von Östrogenen gesteuerten Rückkopplung an das Hypothalamus-HypophysenSystem mit der Folge einer reaktiven Erhöhung von Gonadotropinen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms
In einer multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie (IES) erhielten 4.724 postmenopausale Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem oder ÖstrogenrezeptorStatus-unbekanntem, primärem Mammakarzinom, die unter einer adjuvanten TamoxifenTherapie über 2 bis 3 Jahre ohne Krankheitszeichen waren, randomisiert 2 bis 3 Jahre entweder Exemestan Pfizer (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 bis 30 mg/Tag) bis zum Abschluss einer insgesamt 5-jährigen Hormonbehandlung.
Nachbeobachtung der IES (52-Monate-Median)
Nach einer medianen Behandlungsdauer von ca. 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass nach einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Behandlung, die sequenzielle Therapie mit Exemestan Pfizer mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Behandlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Exemestan Pfizer während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Mammakarzinomrezidivs um 24 % verringerte (Hazard Ratio: 0,76; p = 0,00015). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegangenen Chemotherapie.
Darüber hinaus verringerte Exemestan Pfizer signifikant das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms (Hazard Ratio: 0,57; p = 0,04158).
In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich hinsichtlich des Gesamtüberlebens im Vergleich mit Tamoxifen (262 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exemestan (222 Todesfälle) ab (Hazard Ratio: 0,85; Log-rank-Test: p = 0,07362). Dies entsprach einer 15%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan. Nach einer Adjustierung entsprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B.
spcde-6v5empz-t-25 7 10.03.2016
Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatztherapie und die Anwendung von Bisphosphonaten) wurde mit 23 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,77; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0069).
lES-Nachbeobachtung (52-Monate-Median): Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen Patientinnen (intention to treat population) und den Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Patientinnen.
|
Endpunkt Population |
Exemestan Ereignisse/ n (%) |
Tamoxifen Ereignisse/ n (%) |
Hazard ratio (95%-KI) |
p-Wert* |
|
Krankheitsfreies Überlebena Alle Patientinnen |
354/2.352 (15,1 |
453/ 2.372 |
0,76 |
0,00015 |
|
%) |
(19,1 %) |
(0,67 bis 0,88) | ||
|
ER+-Patientinnen |
289/ 2.023 |
370/2.021 |
0,75 |
0.00030 |
|
(14,3 %) |
(18,3 %) |
(0,65 bis 0,88) | ||
|
Kontralaterales Mammakarzinom Alle Patientinnen |
20/ 2.352 |
35/ 2.372 |
0,57 |
0,04158 |
|
(0,9 %) |
(1,5 %) |
(0,33 bis 0,99) | ||
|
ER+-Patientinnen |
18/2.023 |
33/2.021 |
0,54 |
0,03048 |
|
(0,9 %) |
(1,6 %) |
(0,30 bis 0,95) | ||
|
Mammakarzinom-freies Überlebenb Alle Patientinnen 289/ 2.352 |
373/ 2.372 |
0,76 |
0,00041 | |
|
(12,3 %) |
(15,7 %) |
(0,65 bis 0,89) | ||
|
ER+-Patientinnen |
232/ 2.023 |
305/ 2.021 |
0,73 |
0,00038 |
|
(11,5 %) |
(15,1 %) |
(0,62 bis 0,87) | ||
|
Fernmetastasenfreies Überleben ‘ Alle Patientinnen 248/ 2.352 |
297/ 2.372 |
0,83 |
0,02621 | |
|
(10,5 %) |
(12,5 %) |
(0,70 bis 0,98) | ||
|
ER+-Patientinnen |
194/2.023 |
242/2.021 |
0,78 |
0,01123 |
|
(9,6 %) |
(12,0 %) |
(0,65 bis 0,95) | ||
|
Gesamtüberleben d Alle Patientinnen |
222/ 2.352 |
262/ 2.372 |
0,85 |
0,07362 |
|
(9,4 %) |
(11,0 %) |
(0,71 bis 1,02) | ||
|
ER+-Patientinnen |
178/2.023 |
211/2.021 |
0,84 |
0,07569 |
|
(8,8 %) |
(10,4 %) |
(0,68 bis 1,02) | ||
* Log-rank-Test; ER+- Patientinnen = Östrogenrezeptor-positive Patientinnen.
a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache). b Mammakarzinom-freies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod infolge des Mammakarzinoms.
‘ Fernmetastasenfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder Tod infolge des Mammakarzinoms.
dDas Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).
In einer weiteren Analyse der Patientenpopulation mit Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das nicht adjustierte Gesamtüberleben 0,83 (Log-rank-Test: p = 0,04250), was einer klinisch und statistisch signifikanten 17%igen Verringerung des Sterberisikos entspricht.
Die Ergebnisse einer lES-Knochen-Substudie zeigten, dass es bei Frauen, die nach 2 bis 3 Behandlungsjahren mit Tamoxifen anschließend mit Exemestan Pfizer weiterbehandelt wurden, zu einem leichten Verlust an Knochendichte kommt. In der Gesamtstudie war die beobachtete therapiebedingte Frakturhäufigkeit bei den Patientinnen, die Exemestan Pfizer erhielten, in den 30 Behandlungsmonaten höher als unter Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %; p = 0,038).
Die Ergebnisse einer IES-Endometrium-Substudie weisen darauf hin, dass bei den mit Exemestan Pfizer behandelten Patientinnen nach 2 Behandlungsjahren die Dicke des Endometriums um median 33 % abgenommen hat gegenüber keinen sichtbaren Veränderungen bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen. Eine zu Behandlungsbeginn beobachtete Verdickung des Endometriums normalisierte (<5 mm) sich bei 54 % der Patientinnen, die mit Exemestan Pfizer behandelt wurden, wieder.
Nachbeobachtung der IES (87-Monate-Median)
Nach einer medianen Behandlungsdauer von ca. 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 87 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass nach einer 2- bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Behandlung die sequenzielle Therapie mit Exemestan mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten Tamoxifen-Behandlung verbunden war. Die Ergebnisse zeigten, dass Exemestan Pfizer während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Mammakarzinomrezidivs signifikant um 16 % verringerte (Hazard Ratio: 0,84; p = 0,002).
Insgesamt war der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegangenen Chemo- oder Hormontherapie. In einigen Subgruppen mit kleinen Fallzahlen blieb die statistische Signifikanz nicht erhalten. Diese zeigten einen Trend zugunsten von Exemestan bei Patienten mit mehr als 9 positiven Knoten oder vorangegangener CMF-Chemotherapie. Bei Patienten mit unbekanntem Nodalstatus, anderer vorheriger Chemotherapie sowie bei unbekanntem/ fehlendem Status vorheriger Hormontherapie wurde ein statistisch nicht signifikanter Trend zugunsten von Tamoxifen beobachtet.
Zusätzlich verlängerte Exemestan signifikant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,82; p = 0,00263) und Überleben ohne Rezidive von Metastasen (Hazard Ratio: 0,85; p = 0,02425).
Exemestan Pfizer verringerte auch das Risiko von kontralateralem Brustkrebs, obwohl der Effekt in dieser beobachteten Studienperiode nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,74; p = 0,12983). In der gesamten Studienpopulation wurde ein Trend zur Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) durch Exemestan (373 Todesfälle) verglichen mit Tamoxifen (420 Todesfälle) bei einer Hazard Ratio von 0,89 (Log-rank-Test: p = 0,08972) beobachtet, entsprechend einer 11%igen Verringerung des Todesrisikos zugunsten von Exemestan. Nach Adjustierung hinsichtlich der im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (z. B. ER-Status, Nodalstatus, vorherige Chemotherapie, Anwendung von HRT und Bisphosphonaten) wurde eine statistisch signifikante 18%ige Verringerung des Sterberisikos (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben: 0,82; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0082) durch Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen in der gesamten Studienpopulation beobachtet.
In einer zusätzlichen Analyse für eine Subgruppe von Patienten mit Östrogenrezeptorpositivem oder -unbekanntem Status betrug die nicht adjustierte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,86 (Log-rank-Test: p = 0,04262), entsprechend einer klinisch und statistisch signifikanten 14%igen Verringerung des Sterberisikos.
Die Ergebnisse einer Knochensubstudie deuten darauf hin, dass nach einer 2- bis 3-jährigen Tamoxifen-Behandlung die nachfolgende 2- bis 3-jährige Therapie mit Exemestan den Knochenschwund während der Behandlung erhöht (mittlere prozentuale Veränderung zur Eingangsuntersuchung der Knochendichte [bone mineral density, BMD] nach 36 Monaten: -3,37 [Wirbelsäule], -2,96 [gesamte Hüfte] bei Exemestan und -1,29 [Wirbelsäule], -2,02 [gesamte Hüfte] bei Tamoxifen). Jedoch gab es bei beiden Gruppen bis zum Ende der 24-monatigen Beobachtungsperiode nach Ende der Behandlung minimale Unterschiede in den Änderungen der Knochendichte gegenüber der Eingangsuntersuchung, wobei der Tamoxifen-Arm geringfügig größere finale Verringerungen der Knochendichte an allen Stellen aufwies (mittlere prozentuale Veränderung gegenüber der Eingangsuntersuchung der Knochendichte [BMD] nach 24 Monaten nach Behandlung: -2,17 [Wirbelsäule], -3,06 [gesamte Hüfte] bei Exemestan und -3,44 [Wirbelsäule], -4,15 [gesamte Hüfte] bei Tamoxifen).
Die Anzahl der gesamten Frakturen, die während der Behandlung und der Nachbeobachtung berichtet wurden, war in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als unter Tamoxifen (169 [7,3 %] versus 122 [5,2 %]; p = 0,004), aber es wurde keine Differenz bei der Anzahl an osteoporotisch klassifizierten Frakturen festgestellt.
Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms
In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Prüfung nach „peer review” zeigte Exemestan Pfizer in einer Dosierung von 25 mg/Tag gegenüber einer Hormontherapie mit Megestrolacetat eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zum Eintritt der Progression (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Progression, nach oder während Tamoxifen-Gabe, entweder als adjuvante Therapie oder Primärbehandlung (First-line-Therapie) des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Anwendung von Exemestan Pfizer wird Exemestan schnell resorbiert. Der Dosisanteil, der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird, ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt, sie ist jedoch, vermutlich durch einen intensiven First-pass-Effekt, limitiert. Ein ähnlicher Effekt bedingte eine absolute Bioverfügbarkeit von 5 % bei Ratten und Hunden. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml nach 2 Stunden erreicht. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Exemestan, nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigiert, beträgt ca. 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear, und die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 24 h. Die Plasmaproteinbindung beträgt 90 % und ist konzentrationsunabhängig. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an rote Blutkörperchen.
Nach wiederholter Gabe kommt es zu keiner nennenswerten Akkumulation.
Elimination
Exemestan wird durch die Oxidation der Methylgruppe in Position 6 durch das Isoenzym CYP3A4 und/oder durch Reduktion der 17-Ketogruppe durch die Aldoketoreduktase metabolisiert, gefolgt von Konjugation. Die Clearance von Exemestan beträgt ca. 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit. Die Metaboliten sind inaktiv bzw. die Aromatasehemmung ist geringer als durch die Muttersubstanz.
Der Anteil, der unverändert mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt 1 % der Dosis. Innerhalb 1 Woche wurden mit dem Urin und den Faeces gleiche Mengen (40 %) von 14C-markiertem Exemestan ausgeschieden.
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Besondere Bevölkerungsgruppen
Alter
Ein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Exemestan Pfizer und dem Alter der Patientinnen wurde nicht beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
Die systemische Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden.
Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.
Leberfunktionsstörung
Die Exposition gegenüber Exemestan war bei Patientinnen mit mäßigen oder schweren Leberfunktionsstörungen zwei- bis dreimal höher als bei gesunden Probanden. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird keine Dosisanpassung für erforderlich gehalten.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Toxikologische Studien
Die Ergebnisse aus toxikologischen Langzeituntersuchungen an Ratten und Hunden waren generell mit der pharmakologischen Aktivität von Exemestan zu erklären und schlossen Auswirkungen auf die Reproduktions- und akzessorischen Organe ein.
Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Nieren oder das Zentralnervensystem) waren nur bei Expositionen zu beobachten, die als ausreichend weit über der maximalen menschlichen Exposition liegend betrachtet werden, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Mutagenität
Exemestan war nicht genotoxisch in Bakterien (Ames-Test), an V79-Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test. Obwohl Exemestan in vitro klastogen auf Lymphozyten wirkte, war es nicht klastogen in zwei /n-vivo-Studien.
Reproduktionstoxikologie
Exemestan Pfizer zeigte eine embryotoxische Wirkung bei Ratten und Kaninchen bei systemischen Expositionspiegeln, die mit denen beim Menschen bei 25 mg/Tag vergleichbar waren. Es gab keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
Kanzerogenität
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an weiblichen Ratten wurden keine therapieassoziierten Tumoren festgestellt. Bei den männlichen Ratten wurde die Studie wegen des Auftretens letaler chronischer Nephropathien in der 92. Woche abgebrochen.
In einer 2-jährigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurde bei beiden Geschlechtern bei der mittleren und der hohen Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Häufigkeitszunahme von Lebertumoren festgestellt. Dies wird mit einer Induktion mikrosomaler Leberenzyme erklärt, einer Erscheinung, die bei Mäusen, jedoch nicht in klinischen Studien beobachtet wurde. Weiterhin wurde eine Zunahme der Häufigkeit von renal-tubulären Adenomen bei den männlichen Mäusen unter der hohen Dosierung (450 mg/kg/Tag) festgestellt. Diese Veränderungen werden als art- und geschlechtsspezifisch eingestuft und traten bei einer Dosis auf, die der 63-fachen therapeutischen Humandosis entspricht. Keine dieser Veränderungen wird als klinisch relevant für mit Exemestan behandelte Patientinnen eingestuft.
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
hochdisperses Siliciumdioxid, Crospovidon (Typ A), Hypromellose, Magnesiumstearat (Ph. Eur.), Mannitol (Ph. Eur.), mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.), Polysorbat 80
Tablettenüberzug:
Hypromellose, Poly(vinylalkohol), Simeticon Emulsion 30 %, Macrogol 6000, Sucrose, leichtes basisches Magnesiumcarbonat, Titandioxid (E 171) und Methyl-4-hydroxybenzoat (Ph. Eur.) (E 218), Alkyl(C14 - C18)(tetradecanoat/ palmitat/ stearat), Talkum, Carnaubawachs
Drucktinte:
Schellack, Eisenoxide und -hydroxide (E 172) und Titandioxid (E 171)
6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Packungen mit 15, 20, 30 (N1), 90, 100 (N3) und 120 überzogenen Tabletten in Blisterpackungen (Aluminium-PVDC/ PvC-PVDC)
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen
7. INHABER DER ZULASSUNG
PFIZER PHARMA PFE GmbH
Linkstr. 10
10785 Berlin
Tel.: 0800 8535555
Fax: 0800 8545555
8. ZULASSUNGSNUMMER
83103.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juni 2011
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2016
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
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