Exestan 25 Mg Filmtabletten

Document: 11.11.2013 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SmPC)

Pfleger

Exestan® 25 mg Filmtabletten

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Exestan® 25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 25 mg Exemestan.

Sonstiger Bestandteil: Glucose.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Gelbe, runde, bikonvexe Filmtabletten mit Prägung „E9MT" auf der einen und „25" auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Exemestan ist indiziert für die unterstützende Behandlung von Frauen nach der Menopause mit Östrogenrezeptor-positivem invasiven Mammakarzinom im Anfangsstadium nach einer unterstützenden Erstbehandlung mit Tamoxifen über einen Zeitraum von 2 - 3 Jahren.

Exemestan ist indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlichem oder künstlich eingeleitetem post-menopausalen Status und einer Progression des Leidens nach Antiöstrogenbehandlung. Bei Patientinnen mit negativem Östrogenrezeptorstatus ist die Wirksamkeit nicht belegt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung beträgt 1-mal täglich 1 Filmtablette Exestan, oral nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Anfangsstadium sollte die Behandlung mit Exemestan bis zum Abschluss einer fünfjährigen, kombinierten sequenziellen unterstützenden Hormontherapie (Tamoxifen, gefolgt von Exemestan) fortgeführt werden. Beim Auftreten eines Tumorrezidivs wird die Behandlung früher abgebrochen.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan bis zum Sichtbarwerden einer Tumorprogression weitergeführt werden.

Bei Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Exemestan ist kontraindiziert

- bei Frauen vor der Menopause

- in Schwangerschaft und Stillzeit

- bei Patientinnen mit einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der unter Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Exemestan sollte nicht an Frauen mit prämenopausalem Hormonstatus verabreicht werden.

Daher muss, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Bestimmung der LH-, FSH- und Östradiolkonzentrationen bestätigt werden. Exemestan sollte bei Patientinnen mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden.

Patientinnen mit der seltenen Glucose-Galaktose-Malabsorption sollten Exestan nicht einnehmen.

Exemestan kann den Östrogenspiegel senken. Es wurden auch eine verminderte mineralische Knochendichte und eine erhöhte Frakturrate nach der Einnahme beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporose-Risiko sollte bei Anwendung der unterstützenden Therapie mit Exemestan die mineralische Knochendichte zu Beginn der Behandlung mittels Densitometrie formal ermittelt werden. Obwohl entsprechende Daten fehlen, welche die Therapiewirkung bei der Behandlung von Exemestan-induziertem Verlust der mineralischen Knochendichte belegen könnten, sollte bei Risikopatientinnen eine entsprechende Osteoporosebehandlung begonnen werden. Patientinnen, die mit Exemestan behandelt werden, sind sorgfältig ärztlich zu überwachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In wfro-Versuche zeigten, dass das Arzneimittel durch das Cytochrom P450(CYP) 3A4 und Aldo-Keto-Reduktase verstoffwechselt wird (siehe Abschnitt 5.2) und keines der wichtigen CYP-Isoenzyme hemmt. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP3A4 durch Ketoconazol keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan.

In einer Wechselwirkungsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP450-Induktor, wurde bei einer täglicher Dosis von 600mg und einer Einzeldosis von 25 mg Exemestan die AUC von Exemestan um 54% und die C_max um 41% verringert. Da die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung nicht bewertet wurde, kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die

nachweislich CYP3A4 induzieren, wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin und Carbamazepin) und pflanzlichen Arzneimitteln, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, die Wirksamkeit von Exemestan verringern.

Exemestan sollte zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden und ein schmales therapeutisches Fenster haben, mit größter Vorsicht angewendet werden. Für die gleichzeitige Verabreichung von Exemestan mit anderen onkologischen Arzneimitteln liegen keine klinischen Erfahrungen vor. Exemestan sollte nicht zusammen mit östrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese sonst die pharmakologische Wirkung von Exemestan aufheben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zu Schwangerschaftsrisiken unter Einnahme von Exemestan vor. Im Tierversuch haben sich toxikologische Wirkungen auf die Fruchtbarkeit gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Exemestan ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Exemestan in die Muttermilch abgegeben wird. Exemestan sollte daher nicht an stillende Mütter verabreicht werden.

Frauen in der Perimenopause oder im empfängnisfähigen Alter Bis zum vollständigen Eintritt der Postmenopause muss der behandelnde Arzt Frauen im empfängnisfähigen Alter, einschließlich Frauen in der Perimenopause oder bei denen die Postmenopause erst vor kurzem eingetreten ist, auf die Notwendigkeit einer angemessenen Verhütung hinweisen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Im Zusammenhang mit der Anwendung des Arzneimittels wurde über Fälle von Benommenheit, Schläfrigkeit, allgemeinem Schwächegefühl und Schwindel berichtet. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass beim Auftreten dieser Symptome ihre physischen und/oder mentalen, für die Bedienung von Maschinen oder das Steuern eines Kraftfahrzeugs erforderlichen Fähigkeiten beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Exemestan wurde in allen mit einer Standarddosis von 25 mg/Tag durchgeführten klinischen Studien generell gut vertragen. Die unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer.

Die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse lag bei Patientinnen mit Mammakarzinom im Anfangsstadium, die nach der unterstützenden Tamoxifen-Ersttherapie mit Exemestan weiterbehandelt wurden, bei 7,4%.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22%), Gelenkschmerzen (18%) und Müdigkeit (16%).

Für die Gesamtgruppe der Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom lag die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 2,8%. Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (14%) und Übelkeit (12%).

Die meisten Nebenwirkungen sind den üblichen pharmakologischen Wirkungen des Östrogenentzugs zuzuschreiben (z.B. Hitzewallungen).

Die berichteten Nebenwirkungen werden nachstehend nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000).

Tabelle 1:

Stoffwechsel-	und Ernährungsstörungen
Häufig:	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig:	Schlaflosigkeit
Häufig:	Depression
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig:	Kopfschmerzen
Häufig:	Schwindel, Karpaltunnelsyndrom
Gelegentlich:	Schläfrigkeit
Gefäßerkrankungen
Sehr häufig:	Hitzewallungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig:	Übelkeit
Häufig:	Unterleibsbeschwerden, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Durchfall
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig:	Vermehrtes Schwitzen
Häufig:	Haarausfall, Hautausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig:	Schmerzen an Gelenken und Bewegungsapparat (*)
Häufig:	Osteoporose, Knochenbrüche
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig:	Müdigkeit
Häufig:	Schmerzen, periphere Ödeme
Gelegentlich:	Allgemeines Schwächegefühl

(*) einschließlich Arthralgie, seltene Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Rückenschmerzen, Arthritis, Muskelschmerzen und Gelenksteife

Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Bei etwa 20% der Patientinnen kam es unter Exemestan zu einem gelegentlichen Abfall der Lymphozytenzahl, insbesondere bei Patientinnen mit vorhergehender Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten bei diesen Patientinnen änderte sich jedoch im Laufe der Zeit nicht signifikant, und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet.

In Studien an Patientinnen mit Mammakarzinom im Anfangsstadium wurden diese Auswirkungen nicht beobachtet.

Leber- und Gallenerkrankungen

Ein Anstieg der Testparameter der Leberfunktion (einschließlich Enzyme, Bilirubin und alkalische Phosphatase) wurde beobachtet.

In der untenstehenden Tabelle sind die Häufigkeiten der obenstehend definierten unerwünschten Ereignisse und Erkrankungen (unabhängig von ihrer Ursache) aufgeführt, die in der Studie zum Mammakarzinom im Anfangsstadium (IES-Studie) bei Patientinnen während und bis zu 30 Tage nach Beendigung der Testbehandlung beobachtet wurden.

Nebenwirkungen und Erkrankungen	Exemestan (N = 2249)	Tamoxifen (N = 2279)
Hitzewallungen	491 (21,8%)	457 (20,1%)
Müdigkeit	367 (16,3%)	344 (15,1%)
Kopfschmerzen	305 (13,6%)	255 (11,2%)
Schlaflosigkeit	290 (12,9%)	204 (9,0%)
Vermehrtes Schwitzen	270 (12,0%)	242 (10,6%)
Gynäkologische Beschwerden	235 (10,5%)	340 (14,9%)
Schwindel	224 (10,0%)	200 (8,8%)
Übelkeit	200 (8,9%)	208 (9,1%)
Osteoporose	116 (5,2%)	66 (2,9%)
Vaginalblutungen	90 (4,0%)	121 (5,3%)
Andere Primärtumore	84 (3,6%)	125 (5,3%)
Erbrechen	50 (2,2%)	54 (2,4%)
Sehstörungen	45 (2,0%)	53 (2,3%)
Thromboembolie	16 (0,7%)	42 (1,8%)
Osteoporotische Brüche	14 (0,6%)	12 (0,5%)
Herzinfarkt	13 (0,6%)	4 (0,2%)

In der IES-Studie betrug die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen in den Behandlungsarmen mit Exemestan und Tamoxifen 4,5% bzw. 4,2%. Für die einzelnen kardiovaskulären Ereignisse einschließlich Bluthochdruck (9,9% vs. 8,4%), Myokardinfarkt (0,6% vs. 0,2%) und Herzversagen (1,1% vs. 0,7%) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt.

In der lES-Studie kam es unter Exemestan häufiger zu einer Hypercholesterinämie als unter Tamoxifen (3,7% vs. 2,1%).

In einer weiteren doppelblinden, randomisierten Studie wurden Frauen nach der Menopause mit einem Mammakarzinom im Anfangsstadium mit geringem Risiko über 24 Monate mit Exemestan (N = 73) oder einem Placebo (N = 73) behandelt. Hierbei kam es unter Exemestan zu einem mittleren Absinken der Plasma-HDL-Cholesterinkonzentration um 7 bis 9% im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg unter Placebo. Das Apolipoprotein A1 war in der Exemestan-Gruppe ebenfalls um 5 bis 6% abgesenkt gegenüber 0 bis 2% unter Placebo. Die Auswirkungen auf die anderen untersuchten Lipid-Parameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride, Apolipoprotein B und Lipoprotein (a) waren in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist unklar.

Magengeschwüre wurden in der IES-Studie im Exemestan-Arm mit einer höheren Häufigkeit als unter Tamoxifen beobachtet (0,7% vs. < 0,1%). Die Mehrheit der Patientinnen mit Magengeschwüren, die mit Exemestan behandelt wurden, erhielt gleichzeitig eine Behandlung mit cortisonfreien Entzündungshemmern und/oder hatte eine Anamnese mit einer solchen Erkrankung.

Unerwünschte Nebenwirkung nach Markteinführung

Leber- und Gallenerkrankungen: Hepatitis, cholestatische Hepatitis

Da die Nebenwirkungen von einer Gruppe mit unbekannter Größe rein freiwillig berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig zu bestimmen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Medikation herzustellen.

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien wurde Exemestan in Einzeldosen von bis zu 800 mg an gesunde, freiwillige Probandinnen und von bis zu 600 mg täglich an Frauen in der Postmenopause mit fortgeschrittenem Mammakarzinom verabreicht. Diese Dosierungen wurden gut vertragen.

Die Menge Exemestan, die bei einer Einmalgabe lebensbedrohliche Symptome zur Folge haben könnte, ist nicht bekannt. Im Tierversuch an Ratten und Hunden kam es nach oraler Einzelgabe von Exemestan, entsprechend der 2000- bzw. 4000-fachen Menge der beim Menschen empfohlenen Dosis bezogen auf mg/m², zu Todesfällen. Gegen eine Überdosierung von Exemestan ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Daher kann ggf. nur eine Behandlung der Symptome erfolgen. Eine allgemein unterstützende Behandlung bei häufiger Kontrolle der Vitalfunktionen und eine strikte ärztliche Überwachung der Patientin sind in diesem Fall indiziert. Im Falle einer Überdosierung stimmen die Wirkungen mit den bereits bekannten Nebenwirkungen von Exemestan überein (siehe Abschnitt 4.8).

. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Ol Ol

.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Hormonantagonisten und verwandte Mittel, Enzym-Inhibitoren

ATC-Code: L02BG06

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer, der mit dem natürlichen Substrat Androstendion strukturell verwandt ist. Bei Frauen in der Postmenopause werden Östrogene hauptsächlich durch die Umwandlung von Androgenen in Östrogene mithilfe des Aromatase-Enzyms im peripheren Gewebe gebildet. Östrogenentzug durch AromataseHemmung ist deshalb eine wirksame und spezifische Behandlungsmaßnahme bei Hormon-bedingtem Mammakarzinom bei Frauen in der Postmenopause. Bei diesen hat Exemestan bereits ab einer Dosierung von 5 mg zu einem deutlichen Abfall des Serumöstrogenspiegels geführt, wobei die höchste Suppressionsrate (>90%) bei einer Dosis von 1025 mg erreicht wird. Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die mit einer täglichen Dosis von 25 mg behandelt wurden, konnte eine Senkung des Serumöstrogenspiegels im Körper von 98 % erzielt werden.

Exemestan hat keine progestagene oder östrogene Wirkung. Eine leichte androgene Wirkung, wahrscheinlich aufgrund des 17-Hydroxy-Derivats, wurde vor allem bei hohen Dosierungen beobachtet. Auch in Studien mit mehreren Tagesdosen zeigten sich unter Exemestan keine nachweisbaren Auswirkungen auf die Biosynthese von Cortisol oder Aldosteron in der Nebennierenrinde vor oder nach ACTH-Stimulation, was die Selektivität von Exemestan im Vergleich zu anderen, an der Steroidsynthese beteiligten Enzymen, beweist.

Eine Glucocorticoid- oder Mineralocorticoid-Substitution ist daher nicht erforderlich. Eine dosisunabhängige, leichte Erhöhung der LH- und FSH-Serumkonzentrationen konnte bereits bei niedriger Dosierung beobachtet werden: Dieser Effekt ist jedoch bei dieser pharmakotherapeutischen Gruppe zu erwarten und ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Rückkopplung auf Hypophysenebene infolge des Abfalls der Östrogenkonzentration, der eine Stimulation der Gonadotropinausschüttung auch bei Frauen in der Postmenopause bewirkt.

Unterstützende Behandlung des Mammakarzinoms im Anfangsstadium In einer multizentrischen, randomisierten Doppelblindstudie an 4724 Patientinnen in der Postmenopause, die an einem Östrogenrezeptorpositiven oder primären Mammakarzinom ungeklärter Ursache litten, wurden Patientinnen, die nach einer zwei- bis dreijährigen unterstützenden Tamoxifen-Therapie krankheitsfrei waren, nach dem Zufallsprinzip für eine Behandlung auf weitere 2 bis 3 Jahre mit entweder Exemestan (25 mg täglich) oder Tamoxifen (20 oder 30 mg täglich) ausgesucht, sodass die Gesamtdauer ihrer Hormontherapie 5 Jahre betrug.

Nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von rund 30 Monaten und einer durchschnittlichen Follow-up-Phase von 52 Monaten zeigte sich in der Gruppe, die nach einer zwei- bis dreijährigen unterstützenden Tamoxifen-

Therapie einer Folgebehandlung mit Exemestan unterzogen wurde, im Vergleich zu der mit Tamoxifen weiterbehandelten Gruppe eine klinisch und statistisch signifikante Verbesserung der krankheitsfreien Überlebensrate. Die Analyse zeigte, dass im Beobachtungszeitraum das Risiko eines rezidivierenden Mammakarzinoms in der mit Exemestan behandelten Gruppe um 24% niedriger war als in der Vergleichsgruppe unter Tamoxifen (Risikoquotient 0,76; p = 0,00015). Der günstige Einfluss von Exemestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf die krankheitsfreie Überlebensrate war offensichtlich unabhängig vom Nodalstatus oder von einer vorangegangenen Chemotherapie.

Durch Exemestan konnte auch das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms (Risikoquotient 0,57; p = 0,04158) beträchtlich gesenkt werden.

Unter allen Teilnehmerinnen der Studie wurde ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben unter Exemestan (222 Todesfälle) im Vergleich zu Tamoxifen (262 Todesfälle) bei einem Risikoquotienten von 0,85 (Log-Rank-Test: p = 0,07362) beobachtet, was einer Senkung des Sterberisikos um 15% dank Exemestan entspricht. Das Sterberisiko fiel unter Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen statistisch signifikant um 23% (Risikoquotient für Gesamtüberleben 0,77; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0069), und zwar bei Berücksichtigung der vordefinierten prognostischen Faktoren (z.B. Östrogenrezeptorstatus, Nodalstatus, vorangegangene Chemotherapie, Einsatz von Hormonersatztherapien und Bisphosphonaten). Die wesentlichen Ergebnisse in Bezug auf den Wirkungsgrad bei allen Patientinnen (Intention-to-treat Population) und bei den Östrogenrezeptorpositiven Patientinnen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst:

Endpunkt Patienten population	Exemestan Fälle /N (%)	Tamoxifen Fälle /N (%)	Risikoquotient (95% CI)	p-Wert*
Krankheitsfreies Überleben ^a
Alle Patientinnen	354 /2352 (15,1%)	453 /2372 (19,1%)	0,76 (0,670,88)	0,00015
ÖR+ Patientinnen	289 /2023 (14,3%)	370 /2021 (18,3%)	0,75 (0,650,88)	0,00030
Kontralaterales Mammakarzinom
Alle Patientinnen	20 /2352 (0,9%)	35 /2372 (1,5%)	0,57 (0,330,99)	0,04158
ÖR+ Patientinnen	18 /2023 (0,9%)	33 /2021 (1,6%)	0,54 (0,300,95)	0,03048
Brustkrebsfreies Überleben ^b
Alle Patientinnen	289 /2352 (12,3%)	373 /2372 (15,7%)	0,76 (0,650,89)	0,00041
ÖR+ Patientinnen	232 /2023 (11,5%)	305 /2021 (15,1%)	0,73 (0,620,87)	0,00038
Fernmetastasenfreies Überleben ^c
Alle Patientinnen	248 /2352 (10,5%)	297 /2372 (12,5%)	0,83 (0,700,98)	0,02621

ÖR+ Patientinnen	194 /2023 (9,6%)	242 /2021 (12,0%)	0,78 (0,650,95)	0,01123
Gesamtüberleben ^d
Alle Patientinnen	222 /2352 (9,4%)	262 /2372(11,0%)	0,85 (0,711,02)	0,07362
ÖR+ Patientinnen	178 /2023 (8,8%)	211 /2021(10,4%)	0,84 (0,681,02)	0,07569

* Log-Rank-Test; ÖR+ Patientinnen = Östrogenrezeptor-positive Patientinnen;

^a Krankheitsfreies Überleben wird definiert als erstmaliges Auftreten eines örtlichen Rezidivs oder einer Fernmetastase, eines kontralateralen Mammakarzinoms oder Tod aus gleich welcher Ursache; ^b Brustkrebsfreies Überleben wird definiert als erstmaliges Auftreten eines örtlichen Rezidivs oder einer Fernmetastase, eines kontralateralen Mammakarzinoms oder Tod aufgrund von Brustkrebs; ^c Fernmetastasenfreies Überleben wird definiert als erstmaliges Auftreten einer Fernmetastase oder Tod aufgrund von Brustkrebs; ^d Gesamtüberleben wird definiert als Eintritt des Todes aus gleich welcher Ursache.

Bei der zusätzlichen Analyse der Teilgruppe aus ÖR+ Patientinnen und Patientinnen mit unbekanntem Rezeptorstatus lag der nicht angepasste Risikoquotient für das Gesamtüberleben bei 0,83 (Log-Rank-Test: p = 0,04250), was einer klinischen und statistisch signifikanten Senkung des Sterberisikos um 17% entspricht. Die Ergebnisse einer Teilstudie zur Knochendichte zeigten eine mäßige Abnahme der mineralischen Knochendichte bei Frauen, die nach 2 - 3 Jahren Tamoxifentherapie mit Exemestan weiterbehandelt wurden. In der Gesamtstudie war die Häufigkeit der therapiebedingten Brüche innerhalb der 30-monatigen Behandlungsdauer in der Exemestangruppe höher als bei den Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden (4,5% gegenüber 3,3%, p = 0,038).

Ergebnisse einer Teilstudie zum Endometrium deuten darauf hin, dass die Dicke des Endometriums bei den mit Exemestan behandelten Patientinnen nach zwei Jahren durchschnittlich um 33% abgenommen hatte im Vergleich zu den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen, bei denen keine nennenswerten Veränderungen festgestellt werden konnten. Die bei Beginn der Testbehandlung festgestellte Verdickung des Endometriums normalisierte sich (< 5 mm) bei 54% der Patientinnen unter Exemestan.

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie (peer reviewed) kam es bei einer täglichen Gabe von 25 mg Exemestan zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens, der Zeit bis zur Progression (TTP = time to progression) und der Zeit bis zum Therapieversagen (TTF = time to treatment failure) im Vergleich zu einer herkömmlichen Hormonbehandlung mit Megestrolacetat bei Patientinnen nach der Menopause mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, das sich nach oder während der Behandlung mit Tamoxifen (entweder als unterstützende

Therapie oder als Mittel der ersten Wahl bei fortgeschrittenen Erkrankungen) verschlechterte.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Verabreichung in Tablettenform wird Exemestan schnell resorbiert. Der aus dem Gastrointestinaltrakt resorbierte Dosisanteil ist hoch. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt, auch wenn aufgrund des ausgeprägten First-Pass-Effektes eine Beschränkung wahrscheinlich ist. Bei Ratten und Hunden hatte ein vergleichbarer Effekt eine absolute Bioverfügbarkeit von 5% zur Folge. Nach einer Einzeldosis von 25 mg konnten Plasmaspitzenwerte von 18 ng/ml innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme ermittelt werden. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme steigt die Bioverfügbarkeit um 40%.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Exemestan beträgt ca. 20000 l, nicht bereinigt um die orale Bioverfügbarkeit. Die Kinetik ist linear, die terminale Halbwertzeit beträgt 24 Stunden. Die Plasmaproteinbindung von Exemestan unabhängig von der Konzentration beträgt 90%. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an die roten Blutkörperchen.

Das Arzneimittel akkumuliert nicht, auch nicht bei Mehrfachgabe.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Die Metabolisierung von Exemestan erfolgt über Oxidierung der Methylengruppe auf Position 6 durch das CYP3A4-Isoenzym bzw. durch Reduktion der 17-Ketogruppe durch die Aldoketoreduktase, gefolgt von einer Konjugation. Die Clearance von Exemestan liegt bei ca. 500 l/h, nicht bereinigt um die orale Bioverfügbarkeit.

Die Metaboliten sind inaktiv oder die Aromatase-Hemmung ist geringer als die durch die Muttersubstanz.

Der unveränderte Anteil, der mit dem Urin ausgeschieden wird, beträgt 1% der Dosis. ¹⁴C-markiertes Exemestan wird innerhalb einer Woche über Urin und Stuhl zu etwa gleichen Teilen (je 40%) ausgeschieden.

Spezielle Patientengruppen

Alter

Bislang konnte kein signifikanter Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Exemestan und dem Alter der Patientinnen festgestellt werden.

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min) war die systemische Exposition gegenüber Exemestan doppelt so hoch wie bei gesunden, freiwilligen Probandinnen.

Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird davon ausgegangen, dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Leberinsuffizienz

Bei Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition gegenüber Exemestan 2- bis 3-mal höher als bei gesunden, freiwilligen Probandinnen. Aufgrund des Sicherheitsprofils von Exemestan wird davon ausgegangen, dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Untersuchungen: Die Befunde aus toxikologischen Langzeituntersuchungen an Ratten und Hunden sind generell auf die pharmakologische Wirkung von Exemestan zurückzuführen, wie z.B. Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane und akzessorischen Organe. Andere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Nieren oder Zentralnervensystem) wurden nur nach Expositionen beobachtet, die deutlich über der maximalen Humandosis lagen und somit auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeuten.

Mutagenität: Exemestan verhielt sich in Bakterien (Ames-Test), in V79-Zellen des chinesischen Hamsters, in Rattenhepatozyten oder beim MausMikronukleus-Test nicht genotoxisch. Während sich Exemestan in Lymphozyten im in-vitro-Test klastogen verhielt, erwies es sich in zwei in-v/Vo-Studien als nicht klastogen.

Reproduktionstoxikologie: Exemestan zeigte embryotoxische Wirkungen bei Ratten und Kaninchen bei einer Höhe der systemischen Exposition, die mit der beim Menschen bei einer täglichen Gabe von 25 mg vergleichbar war. Für eine teratogene Wirkung liegen keine Anzeichen vor.

Kanzerogenität: In einer Kanzerogenitätsstudie an weiblichen Ratten über eine Dauer von 2 Jahren sind keine behandlungsbedingten Tumore aufgetreten. Bei männlichen Ratten wurde die Studie in der 92. Woche wegen vorzeitigen Ablebens der Tiere aufgrund chronischer Nephropathie abgebrochen. In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen über eine Dauer von 2 Jahren wurde bei beiden Geschlechtern bei mittleren und hohen Dosierungen (150 und 450 mg/kg/Tag) ein Anstieg der Häufigkeit von Leberneoplasmen beobachtet. Dieser Befund steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Induktion von mikrosomalen Leberenzymen, einem Effekt, der bei Mäusen, aber nicht in klinischen Studien am Menschen beobachtet wurde. Ein Anstieg der Häufigkeit von tubulären Nierenadenomen wurde auch bei männlichen Mäusen bei hohen Dosierungen (450 mg/kg/Tag) beobachtet. Diese Veränderung ist als art- und geschlechtsspezifisch anzusehen und tritt bei Dosen auf, die 63-mal höher sind als die therapeutischen Dosierungen beim Menschen. Daher wurde keine dieser beobachteten Wirkungen als klinisch relevant für die Behandlung von Patientinnen mit Exemestan eingestuft.

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN .1 Liste der sonstigen Bestandteile

CO CO

Tablettenkern:

Mannitol (Ph. Eur.)

Hypromellose

Crospovidon Typ B

Polysorbat 80

Mikrokristalline Cellulose

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph. Eur.)

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Hochdisperses Siliciumdioxid

Filmüberzug:

Carmellose-Natrium

Maltodextrin

Glucose-Monohydrat (Ph. Eur.)

Titandioxid (E171)

Stearinsäure (Ph. Eur.) [pflanzlich]

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂0 (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen in Schachteln mit 30 und 100 Filmtabletten.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH D-96045 Bamberg Telefon: 0951/6043-0 Telefax: 0951/604329

E-Mail: info@dr-pfleger. de

8 ZULASSUNGSNUMMER

80569.00.00

DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

10 11.

30.03.2011

STAND DER INFORMATION

Juli 2013

VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig