Ezetimibe Msd-Sp 10 Mg Tabletten
Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EZETIMIBE MSD-SP 10 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 10 mg Ezetimib.
Sonstige Bestandteile: Jede Tablette enthält 55 mg Lactose-Monohydrat.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette.
Weiße bis gebrochen weiße, kapselförmige Tabletten, ca. 2,60 mm dick, mit der Aufprägung „414“ auf einer Seite.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Primäre Hypercholesterinämie
EZETIMIBE MSD-SP ist zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie, bei denen die Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht.
Eine Monotherapie mit EZETIMIBE MSD-SP ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)
EZETIMIBE MSD-SP ist zusammen mit einem Statin eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.
Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
EZETIMIBE MSD-SP ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterinämie.
Eine positive Wirkung von EZETIMIBE MSD-SP auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Der Patient sollte eine geeignete lipidsenkende Diät einhalten, die er auch während der Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP fortsetzen sollte.
Die Anwendung erfolgt oral. Die empfohlene Dosierung beträgt eine Tablette EZETIMIBE MSD-SP 10 mg pro Tag. EZETIMIBE MSD-SP kann zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
WennEZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin verordnet wird, sollte entweder die angegebene übliche Anfangsdosis des betreffenden Statins oder die bereits angewandte höhere Statindosis fortgeführtwerden. Dabei muss die Dosierungsanleitung des entsprechenden Statins beachtet werden.
Gemeinsame Gabe mit Anionenaustauschern
Die Einnahme von EZETIMIBE MSD-SP sollte mindestens 2 Stunden vor oder mindestens 4 Stunden nach der Einnahme eines Anionenaustauschers erfolgen.
Anwendung bei älteren Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Die Behandlung ist von einem Spezialisten einzuleiten.
Kinder und Jugendliche ab10 Jahren (pubertärer Status: Jungen: Tanner Stadium II und darüber; Mädchen: mindestens 1 Jahr nach der Menarche): Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Jedoch sind die klinischen Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) begrenzt.
Wenn EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin verordnet wird, sind die Dosierungsempfehlungen für die Anwendung des Statins bei Kindern zu beachten.
Kinder zwischen 6 und 10 Jahren: Es liegen begrenzte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Altersklasse vor (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Kinder unter 6 Jahren: Es liegen keine Daten zur Anwendung von EZETIMIBE MSD-SP in dieser Altersklasse vor.
Anwendung bei Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit mäßiger (Child-Pugh-Score 7-9) oder schwerer (Child-Pugh-Score > 9) Leberinsuffizienz wird die Behandlung mit EZETIMIBE MSD-SP nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Anwendung bei Nierenfunktionsstörungen
Für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen Bestandteile.
Wenn EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.
In der Schwangerschaft und Stillzeit ist eine Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin kontraindiziert.
Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder ungeklärter persistierender Erhöhung der Serum-Transaminasen ist EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wenn EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin verordnet wird, informieren Sie sich bitte in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Arzneimittels.
Leberenzyme
In kontrollierten Studien wurden bei Patienten, die EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin erhielten, Erhöhungen der Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes) beobachtet. Wenn EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin gegeben wird, sollte die Leberfunktion bei Behandlungsbeginn sowie gemäß den Anweisungen für das betreffende Statin überprüft werden (siehe Abschnitt 4.8).
In einer kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich EZETIMIBE MSD-SP 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz einer konsekutiven Erhöhung der Transaminasenwerte (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) 0,7 % unter EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin und 0,6 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).
Skelettmuskulatur
Nach Markteinführung von EZETIMIBE MSD-SP wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen gleichzeitig mit EZETIMIBE MSD-SP ein Statin ein. Jedoch wurde eine Rhabdomyolyse sehr selten unter Monotherapie mit EZETIMIBE MSD-SP sowie sehr selten nach Zugabe von EZETIMIBE MSD-SP zu Arzneimitteln berichtet, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Rhabdomyolyserisiko in Verbindung stehen. Bei Verdacht auf eine Myopathie aufgrund muskulärer Symptomatik oder bei Diagnose einer Myopathie durch Erhöhungen der Kreatin-Phosphokinase (CPK) über dem Zehnfachen des oberen Normwertes sollten EZETIMIBE MSD-SP und die Begleittherapie mit einem Statin und/oder anderen Arzneimitteln, die ein Rhabdomyolyserisiko beinhalten, sofort abgesetzt werden. Alle Patienten, die auf EZETIMIBE MSD-SP eingestellt werden, sollten über das Risiko einer Myopathie aufgeklärt und aufgefordert werden, unklare Muskelschmerzen, ‑empfindlichkeit oder -schwäche umgehend mitzuteilen (siehe Abschnitt 4.8).
In einer klinischen Studie, in der mehr als 9.000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung randomisiert entweder einmal täglich EZETIMIBE MSD-SP 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) (mittlere Verlaufbeobachtung 4,9 Jahre) erhielten, betrug die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse 0,2 % unter EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin bzw. 0,1 % unter Plazebo (siehe Abschnitt 4.8).
Leberinsuffizienz
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition mit Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberinsuffizienz wird EZETIMIBE MSD-SP für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
Wirksamkeit und Sicherheit von EZETIMIBE MSD-SP wurden bei Patienten im Alter von 6 bis 10 Jahren mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie in einer 12-wöchigen plazebokontrollierten klinischen Studie untersucht. Die Auswirkungen von Ezetimib bei einer Behandlungsdauer von > 12 Wochen wurden in dieser Altersklasse nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.1 und 5.2).
EZETIMIBE MSD-SP wurde bei Patienten unter 6 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Wirksamkeit und Sicherheit von EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit Simvastatin wurden bei Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie in einer kontrollierten klinischen Studie mit heranwachsenden Jungen (Tanner Stadium II oder darüber) und Mädchen (mindestens 1 Jahr nach der Menarche) untersucht.
In dieser begrenzten kontrollierten Studie war im Allgemeinen keine Auswirkung auf Wachstum oder sexuelle Entwicklung bei den heranwachsenden Jungen oder Mädchen erkennbar, auch keine Auswirkung auf die Länge des Menstruationszyklus der Mädchen. Jedoch wurde die Auswirkung von Ezetimib über einen längeren Zeitraum als 33 Wochen auf Wachstum und sexuelle Entwicklung nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Sicherheit und Wirksamkeit von EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10-17 Jahren nicht untersucht.
Sicherheit und Wirksamkeit von EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Die Langzeitwirkung einer Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.
Fibrate
Verträglichkeit und Wirksamkeit von EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit Fibraten wurden nicht nachgewiesen.
Wenn bei einem Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Ciclosporin
Eine Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die EZETIMIBE MSD-SP und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Antikoagulanzien
Bei Zugabe von EZETIMIBE MSD-SP zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die „International Normalized Ratio“ (INR) entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Sonstiger Bestandteil
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Interaktionsstudien wurden nur mit Erwachsenen durchgeführt.
In präklinischen Studien wurde gezeigt, dass Ezetimib die Enzyme des Cytochrom-P450-Metabolismus nicht induziert. Es wurden keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Ezetimib und Arzneimitteln beobachtet, die bekanntermaßen über Cytochrom-P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 und 3A4 oder N-Acetyltransferase metabolisiert werden.
In klinischen Interaktionsstudien hatte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dapson, Dextromethorphan, Digoxin, oralen Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel), Glipizid, Tolbutamid oder Midazolam. Cimetidin hatte bei gleichzeitiger Anwendung mit Ezetimib keinen Einfluss auf dessen Bioverfügbarkeit.
Antazida
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida verminderte die Resorptionsrate von Ezetimib, beeinflusste aber nicht die Bioverfügbarkeit von Ezetimib. Der verminderten Resorptionsrate wird keine klinische Bedeutung beigemessen.
Colestyramin
Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin verkleinerte die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) von Gesamt-Ezetimib (Ezetimib und glukuronidiertes Ezetimib) um ca. 55 %. Die gesteigerte Senkung des LDL-Cholesterins durch Hinzufügen von EZETIMIBE MSD-SP zu Colestyramin könnte durch diese Interaktion vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).
Fibrate
Bei Patienten unter Fenofibrat und EZETIMIBE MSD-SP sollte der Arzt über das mögliche Risiko einer Cholelithiasis und einer Gallenblasenerkrankung informiert sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Wenn bei einem Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP und Fenofibrat ein Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, sind Untersuchungen der Gallenblase angezeigt und diese Therapie sollte abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Die gleichzeitige Anwendung von Fenofibrat oder Gemfibrozil erhöhte die Konzentration von Gesamt-Ezetimib mäßig (auf das ca. 1,5- bzw. 1,7fache).
Die Anwendung von EZETIMIBE MSD-SP mit anderen Fibraten wurde nicht untersucht.
Fibrate können die Cholesterinausscheidung über die Galle erhöhen und so zu Cholelithiasis führen. In Tierstudien erhöhte Ezetimib manchmal Cholesterin in der Galle, jedoch nicht bei allen Tierarten (siehe Abschnitt 5.3). Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von EZETIMIBE MSD-SP kann nicht ausgeschlossen werden.
Statine
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ezetimib mit Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin wurden keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt.
Ciclosporin
In einer Studie mit acht Patienten, die nach einer Nierentransplantation mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min stabil auf eine Ciclosporin-Dosis eingestellt waren, war nach Gabe einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib die mittlere AUC von Gesamt-Ezetimib 3,4fach vergrößert (Bereich von 2,3- bis 7,9fach) verglichen mit einer gesunden Kontrollpopulation einer anderen Studie (n = 17) unter Ezetimib allein. In einer weiteren Studie wies ein Patient nach einer Nierentransplantation mit schwerer Niereninsuffizienz, der Ciclosporin und zahlreiche andere Arzneimittel erhielt, eine 12fach größere Gesamt-Ezetimib-Exposition auf im Vergleich zu den anderen Kontrollpersonen unter Ezetimib allein. In einer zweiphasigen Crossover-Studie mit 12 gesunden Probanden führte die tägliche Anwendung von 20 mg Ezetimib über 8 Tage mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin an Tag 7 zu einer mittleren 15%igen Vergrößerung der AUC von Ciclosporin (Bereich von 10%iger Verkleinerung bis 51%iger Vergrößerung) verglichen mit einer Einzeldosis von 100 mg Ciclosporin allein. Es stehen keine Daten über die Veränderung der Ciclosporin-Exposition nach einer Nierentransplantation zur Verfügung. Eine Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP ist bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, mit Vorsicht einzuleiten. Bei Patienten, die EZETIMIBE MSD-SP und Ciclosporin erhalten, sollten die Ciclosporin-Konzentrationen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Antikoagulanzien
In einer Studie an 12 gesunden erwachsenen Männern hatte die gleichzeitige Anwendung von Ezetimib (10 mg einmal täglich) keine signifikante Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Warfarin und auf die Prothrombinzeit. Nach Markteinführung wurde jedoch über Erhöhungen der „International Normalized Ratio“ (INR) bei Patienten unter Therapie mit Warfarin oder Fluindion berichtet, die zusätzlich EZETIMIBE MSD-SP erhielten. Bei Zugabe von EZETIMIBE MSD-SP zu Warfarin, einem anderen Cumarin-Antikoagulans oder Fluindion ist die INR entsprechend zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin ist während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert. Informieren Sie sich bitte dazu in der Zusammenfassung der Merkmale (Fachinformation) des betreffenden Statins (siehe Abschnitt 4.3).
Schwangerschaft:
EZETIMIBE MSD-SP darf bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von EZETIMIBE MSD-SP während einer Schwangerschaft vor. Tierstudien zur Monotherapie mit Ezetimib lassen keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung erkennen (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit:
EZETIMIBE MSD-SP darf während der Stillzeit nicht angewendet werden. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ezetimib in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch übergeht.
Fertilität:
Es liegen keine Daten aus klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ezetimib auf die menschliche Fertilität vor. Ezetimib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte man bei Fahrtätigkeit oder beim Bedienen von Maschinen beachten, dass über Schwindel berichtet wurde.
4.8 Nebenwirkungen
Klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung
In klinischen Studien bis zu 112 Wochen Dauer wurden 2.396 Patienten mit 10 mg Ezetimib allein, 11.308 Patienten zusammen mit einem Statin oder 185 Patienten mit Fenofibrat behandelt. Nebenwirkungen waren normalerweise leicht ausgeprägt und von vorübergehender Natur. Die Gesamtinzidenz der Nebenwirkungen war jener unter Plazebo ähnlich; ebenso war die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen unter EZETIMIBE MSD-SP jener unter Plazebo vergleichbar.
EZETIMIBE MSD-SP allein oder zusammen mit einem Statin:
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP allein (n = 2.396) häufiger als unter Plazebo (n = 1.159) oder bei Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin (n = 11.308) häufiger als unter einem Statin allein (n = 9.361) beobachtet. Nebenwirkungen, welche nach Markteinführung berichtet wurden, beziehen sich auf die Anwendung von EZETIMIBE MSD-SP allein oder zusammen mit einem Statin.
Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen wird wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
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EZETIMIBE MSD-SP Monotherapie |
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Systemorganklasse |
Nebenwirkungen |
Häufigkeit |
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Untersuchungen |
Erhöhungen von ALT und/oder AST, CPK-Erhöhungen im Blut; Erhöhung der Gamma-Glutamyltransferase, anomale Leberfunktionswerte |
Gelegentlich |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums |
Husten |
Gelegentlich |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz |
Häufig |
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Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Übelkeit |
Gelegentlich |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Arthralgie, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen |
Gelegentlich |
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen |
Verminderter Appetit |
Gelegentlich |
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Gefäßerkrankungen |
Flush, Hypertonie |
Gelegentlich |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Fatigue |
Häufig |
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Schmerzen im Brustkorb, Schmerzen |
Gelegentlich |
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Weitere Nebenwirkungen unter EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin |
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Systemorganklasse |
Nebenwirkungen |
Häufigkeit |
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Untersuchungen |
Erhöhungen der ALT und/oder AST |
Häufig |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Kopfschmerzen |
Häufig |
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Parästhesien |
Gelegentlich |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Trockener Mund, Gastritis |
Gelegentlich |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Pruritus, Ausschlag, Urtikaria |
Gelegentlich |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Myalgie |
Häufig |
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Rückenschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Extremitäten |
Gelegentlich |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie, peripheres Ödem |
Gelegentlich |
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Erfahrungen nach Markteinführung (mit oder ohne Statin) |
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Systemorganklasse |
Nebenwirkungen |
Häufigkeit |
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems |
Thrombozytopenie |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Nervensystems |
Schwindel, Parästhesien |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums |
Dyspnoe |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts |
Pankreatitis, Obstipation |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes |
Erythema multiforme |
Nicht bekannt |
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen |
Myalgie; Myopathie/Rhabdomyolyse (siehe Abschnitt 4.4) |
Nicht bekannt |
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort |
Asthenie |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen des Immunsystems |
Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Urtikaria, Anaphylaxie und Angioödem |
Nicht bekannt |
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Erkrankungen der Leber und der Gallenblase |
Hepatitis, Cholelithiasis, Cholezystitis |
Nicht bekannt |
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Psychiatrische Erkrankungen |
Depression |
Nicht bekannt |
EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit Fenofibrat:
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Bauchschmerzen (häufig)
In einer multizentrischen, doppelblinden, plazebokontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit gemischter Hyperlipidämie untersucht; 625 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 576 Patienten bis zu einem Jahr behandelt. In dieser Studie beendeten 172 Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP und Fenofibrat eine Studiendauer von 12 Wochen, und 230 Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP und Fenofibrat (darunter 109 Patienten, die in den ersten 12 Wochen nur EZETIMIBE MSD-SP erhalten hatten) beendeten eine Studiendauer von 1 Jahr. Die Studie war nicht angelegt, um selten auftretende Ereignisse in den Behandlungsgruppen zu vergleichen. Die Inzidenzen (95 % KI) für klinisch bedeutende Erhöhungen der Serum-Transaminasen (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) betrugen nach Adjustierung hinsichtlich der Exposition 4,5 % (1,9; 8,8) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 2,7 % (1,2; 5,4) unter EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit Fenofibrat. Die entsprechenden Inzidenzen für eine Cholezystektomie betrugen 0,6 % (0,0; 3,1) unter Monotherapie mit Fenofibrat und 1,7 % (0,6; 4,0) unter EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit Fenofibrat (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Kinder und Jugendliche (6 bis 17 Jahre)
In einer Studie mit Kindern (6 bis 10 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (n = 138) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 1,1 % (1 Patient) der Patienten unter Ezetimib im Vergleich zu 0 % der Patienten in der Plazebogruppe beobachtet. Es traten keine CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes)auf. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
In einer weiteren Studie mit heranwachsenden Patienten (10 bis 17 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (n = 248) wurden Erhöhungen von ALT und/oder AST (≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) bei 3 % (4 Patienten) der Patienten unter Ezetimib/Simvastatin beobachtet, im Vergleich zu 2 % (2 Patienten) unter Simvastatin-Monotherapie; für CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) lagen diese Werte bei 2 % (2 Patienten) bzw. bei 0 %. Es wurden keine Fälle von Myopathie berichtet.
Diese Studien waren nicht zum Vergleich seltener Nebenwirkungen geeignet.
Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
In der SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) (siehe Abschnitt 5.1), in der mehr als 9.000 Patienten einmal täglich mit EZETIMIBE MSD-SP 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) behandelt wurden, ergaben sich bei einer mittleren Verlaufbeobachtung von 4,9 Jahren vergleichbare Sicherheitsprofile zwischen beiden Patientengruppen. In dieser Studie wurden lediglich schwerwiegende Nebenwirkungen und Behandlungsabbrüche als Folge jeglicher Nebenwirkungen erfasst. Die Abbruchraten aufgrund von Nebenwirkungen waren vergleichbar (10,4 % der Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin und 9,8 % der Patienten unter Plazebo). Die Inzidenz für Myopathie/Rhabdomyolyse betrug bei den mit EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin behandelten Patienten 0,2 % und 0,1 % in der Plazebogruppe. Eine konsekutive Erhöhung der Transaminasenwerte (> dem Dreifachen des oberen Normwertes [ULN] in Folge) wurde bei 0,7 % der Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin und bei 0,6 % der Patienten in der Plazebogruppe festgestellt. Im Rahmen dieser Studie wurde keine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von vorab definierten Nebenwirkungen festgestellt, einschließlich Krebserkrankungen (9,4 % unter EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin, 9,5 % unter Plazebo), Hepatitis, Cholezystektomie oder Komplikationen mit Gallensteinen oder Pankreatitis.
Laborwerte
In kontrollierten klinischen Monotherapie-Studien war die Inzidenz klinisch bedeutender Erhöhungen der Serum-Transaminasen (ALT und/oder AST ≥ dem Dreifachen des oberen Normwertes in Folge) unter EZETIMIBE MSD-SP (0,5 %) und Plazebo (0,3 %) ähnlich. In kontrollierten klinischen Koadministrationsstudien betrug diese Inzidenz 1,3 % bei Patienten, die EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit einem Statin erhielten, und 0,4 % bei Patienten, die nur mit einem Statin behandelt wurden. Diese Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch, standen nicht im Zusammenhang mit einer Cholestase und kehrten nach Absetzen der Therapie oder im Laufe der Behandlung auf den Ausgangswert zurück (siehe Abschnitt 4.4).
In klinischen Studien wurde über CPK-Erhöhungen (≥ dem Zehnfachen des oberen Normwertes) bei 4 von 1.674 Patienten (0,2 %) unter EZETIMIBE MSD-SP allein im Vergleich zu 1 von 786 Patienten (0,1 %) unter Plazebo sowie bei 1 von 917 Patienten (0,1 %) unter EZETIMIBE MSD-SP mit einem Statin im Vergleich zu 4 von 929 Patienten (0,4 %) unter einem Statin allein berichtet. EZETIMIBE MSD-SP wurde nicht mit einem gegenüber dem jeweiligen Kontrollarm (Plazebo oder Statin allein) erhöhten Auftreten einer Myopathie oder Rhabdomyolyse assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).
4.9 Überdosierung
In klinischen Studien wurde die Einnahme von 50 mg Ezetimib/Tag bei 15 gesunden Probanden bis zu 14 Tage lang oder die Einnahme von 40 mg Ezetimib/Tag bei 18 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie bis zu 56 Tage lang im Allgemeinen gut vertragen. Bei Tieren wurden nach oral gegebenen Einzeldosen von 5.000 mg Ezetimib/kg an Ratten und Mäusen sowie von 3.000 mg Ezetimib/kg an Hunden keine toxischen Effekte beobachtet.
Einige Fälle von Überdosierung mit EZETIMIBE MSD-SP wurden berichtet; meistens traten keine Nebenwirkungen auf. Die berichteten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend. Im Fall einer Überdosierung sollten symptomatische und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, ATC-Code: C 10 A X09
EZETIMIBE MSD-SP gehört einer neuartigen Klasse von lipidsenkenden Stoffen an, die selektiv die intestinale Resorption von Cholesterin und verwandten Phytosterinen hemmen. EZETIMIBE MSD-SP ist nach oraler Einnahme wirksam; seine Wirkungsweise unterscheidet sich von der anderer Klassen von cholesterinsenkenden Stoffen (z. B. Statine, Anionenaustauscher [Harze], Fibrinsäurederivate und Phytosterine). Auf molekularer Ebene greift Ezetimib am Steroltransporter an, dem Niemann-Pick-C1-Like-1(NPC1L1)-Protein, der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.
Ezetimib lagert sich am Bürstensaum des Dünndarms an und hemmt die Cholesterinresorption, was zu einem verminderten Transport von Cholesterin aus dem Darm in die Leber führt. Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber, und gemeinsam führen diese unterschiedlichen Wirkungsmechanismen zu einer komplementären Cholesterinsenkung.
In einer zweiwöchigen klinischen Studie an 18 Patienten mit Hypercholesterinämie hemmte EZETIMIBE MSD-SP im Vergleich zu Plazebo die intestinale Cholesterinresorption um ca. 54 %.
Eine Reihe von präklinischen Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib für die Hemmung der Cholesterinresorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Resorption von radioaktiv markiertem [14C]Cholesterin ohne Wirkung auf die Resorption von Triglyzeriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder der fettlöslichen Vitamine A und D.
Epidemiologische Studien ergaben einen direkten Zusammenhang zwischen der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität und den Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerten und einen inversen Zusammenhang mit dem HDL-Cholesterinwert. Eine positive Wirkung von EZETIMIBE MSD-SP auf kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde noch nicht nachgewiesen.
Klinische Studien
In kontrollierten klinischen Studien führte EZETIMIBE MSD-SP, entweder in Monotherapie oder zusammen mit einem Statin gegeben, zu einer signifikanten Reduktion erhöhter Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B und Triglyzeriden und es erhöhte HDL-Cholesterin bei Patienten mit Hypercholesterinämie.
Primäre Hypercholesterinämie
In einer doppelblinden, plazebokontrollierten achtwöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie untersucht. Diese Patienten wurden bereits mit einem Statin behandelt, ohne das Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) hinsichtlich des LDL-Cholesterinwerts zu erreichen (2,6 –4,1 mmol/l [100-160 mg/dl] je nach Ausgangssituation). Sie wurden randomisiert und erhielten entweder 10 mg Ezetimib oder Plazebo zusätzlich zu ihrer laufenden Statin-Therapie.
Von den Patienten, deren Ausgangswert für LDL-Cholesterin bei Studienbeginn den Zielwert unter Statin-Therapie nicht erreicht hatte (etwa 82 %), erreichten bei Studienende unter EZETIMIBE MSD-SP signifikant mehr Patienten den LDL-Cholesterin-Zielwert (72 %) im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (19 %). Die Unterschiede in den entsprechenden Senkungen des LDL-Cholesterins waren signifikant (25 % für EZETIMIBE MSD-SP vs 4 % für Plazebo). Außerdem senkte EZETIMIBE MSD-SP zusätzlich zu einer laufenden Statin-Therapie im Vergleich zu Plazebo signifikant die Werte von Gesamtcholesterin, Apolipoprotein B, Triglyzeriden und erhöhte die HDL-Cholesterinwerte.
EZETIMIBE MSD-SP zusätzlich zu einer Statin-Therapie senkte im Vergleich zum Ausgangswert den Medianwert vom C-reaktiven Protein um 10 %, Plazebo um 0 %.
In zwei doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten 12-wöchigen Studien wurden 1.719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie untersucht. 10 mg Ezetimib senkten signifikant die Werte von Gesamtcholesterin (13 %), LDL-Cholesterin (19 %), Apolipoprotein B (14 %), Triglyzeriden (8 %) und erhöhten den HDL-Cholesterinwert (3 %) im Vergleich zu Plazebo. Außerdem hatte EZETIMIBE MSD-SP keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit, und wie andere lipidsenkende Arzneimittel beeinträchtigte es nicht die Produktion von Kortikosteroiden in der Nebennierenrinde.
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) erhielten 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie 2 Jahre lang randomisiert entweder 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin (n = 357) oder 80 mg Simvastatin (n = 363). Das primäre Ziel der Studie war, die Wirkung der Ezetimib/Simvastatin-Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie auf die Dicke der Intima media (intima-media thickness [IMT]) der A. carotis zu untersuchen. Die Bedeutung dieses Surrogatmarkers für die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch unklar.
Der primäre Endpunkt, die Änderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich in den Ultraschall-B-Messungen nicht signifikant (p = 0,29) zwischen beiden Behandlungsgruppen. 10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin begrenzte während der 2-jährigen Studiendauer die IMT-Verdickung auf 0,0111 mm, Simvastatin 80 mg allein auf 0,0058 mm (mittlerer Ausgangswert der IMT der A. carotis entsprach 0,68 mm bzw. 0,69 mm).
10 mg Ezetimib in Kombination mit 80 mg Simvastatin senkte die Werte von LDL-Cholesterin, Gesamtcholesterin, Apo-B und Triglyzeriden signifikant stärker als 80 mg Simvastatin allein. Die prozentuale Erhöhung des HDL-Cholesterins war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die Nebenwirkungen, die unter der Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Simvastatin berichtet wurden, entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.
Klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen (6 bis 17 Jahre)
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie erhielten 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) zwischen 6 und 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) und LDL-C Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l über einen Zeitraum von 12 Wochen randomisiert entweder EZETIMIBE MSD-SP 10 mg oder Plazebo.
Nach 12 Wochen führte EZETIMIBE MSD-SP im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Erniedrigung von Gesamtcholesterin (-21 % vs 0 %), LDL-C (-28 % vs -1 %), Apo-B (-22 % vs -1 %) und non-HDL-C (-26 % vs 0 %). Die Ergebnisse der beiden Behandlungsgruppen waren in Bezug auf Triglyzeride und HDL-C ähnlich (-6 % vs +8 % bzw. +2 % vs +1 %).
In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und darüber) und 106 Mädchen nach der Menarche im Alter von 10 bis 17 Jahren (mittleres Alter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH)und LDL-Cholesterin-Ausgangswerten von 4,1 bis 10,4 mmol/l (159 bis 402 mg/dl) untersucht. Sie erhielten randomisiert 6 Wochen entweder EZETIMIBE MSD-SP 10 mg mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin allein (10, 20 oder 40 mg), danach 27 Wochen EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein sowie im Anschluss in einer offenen Studienverlängerung 20 Wochen EZETIMIBE MSD-SP mit Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg).
Nach 6 Wochen führte die gemeinsame Gabe von EZETIMIBE MSD-SP und Simvastatin (alle Dosen) zu signifikant niedrigeren Werten von Gesamtcholesterin (38 % vs 26 %), LDL-Cholesterin (49 % vs 34 %), Apo-B (39 % vs 27 %) und non-HDL-Cholesterin (47 % vs 33 %) als Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse der Triglyzeridwerte (‑17 % vs ‑12 %) und HDL-Cholesterin (+7 % vs +6 %) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Nach 33 Wochen stimmten die Ergebnisse mit den Werten nach 6 Wochen überein, wobei signifikant mehr Patienten unter EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit 40 mg Simvastatin (62 %) das gemeinsame Behandlungsziel des NCEP (National Cholesterol Education Program) und der AAP (American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) für LDL-Cholesterin als jene Patienten unter 40 mg Simvastatin (25 %) erreichten. Nach 53 Wochen, am Ende der offenen Studienverlängerung, blieben die Wirkungen auf die Lipidwerte konstant.
Sicherheit und Wirksamkeit von EZETIMIBE MSD-SP mit Simvastatin in Dosen über 40 mg pro Tag wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Sicherheit und Wirksamkeit von EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin wurden bei Kindern unter 10 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirkung der Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP bei Patienten unter 17 Jahren auf die Reduktion von Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.
Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)
In eine doppelblinde, randomisierte zwölfwöchige Studie wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer Diagnose einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie eingeschlossen, die Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne begleitende LDL-Apherese erhielten. EZETIMIBE MSD-SP zusammen mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) senkte die Werte von LDL-Cholesterin signifikant um 15 % im Vergleich zu Dosiserhöhungen der Monotherapie mit Simvastatin oder Atorvastatin von 40 mg auf 80 mg.
Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)
In eine doppelblinde, plazebokontrollierte achtwöchige Studie wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterinämie randomisiert und erhielten 10 mg Ezetimib (n = 30) oder Plazebo (n = 7). Einige Patienten erhielten bereits andere Therapien (z. B. Statine, Anionenaustauscher). EZETIMIBE MSD-SP senkte im Vergleich zum Ausgangswert signifikant die Werte der beiden wichtigsten Phytosterine, Sitosterin um 21 % und Campesterin um 24 %.
Die Wirkungen der Sitosterinsenkung auf Morbidität und Mortalität bei diesen Patienten sind nicht bekannt.
Prävention schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei chronischer Nierenerkrankung
Die SHARP-Studie („Study of Heart and Renal Protection“) war eine multinationale, randomisierte, plazebokontrollierte, doppelblinde Studie mit 9.438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, wobei ein Drittel der Patienten bereits bei Studienbeginn eine Dialyse erhielten. Insgesamt wurden 4.650 Patienten der Fixkombination EZETIMIBE MSD-SP 10 mg mit 20 mg Simvastatin und 4.620 Patienten der Plazebogruppe zugewiesen und über einen mittleren Zeitraum von 4,9 Jahren beobachtet. Die Patienten waren im Mittel 62 Jahre alt, 63 % waren Männer, 72 % waren kaukasischer Abstammung, 23 % waren Diabetiker. Diejenigen Patienten, die nicht dialysiert wurden, besaßen eine mittlere glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 26,5 ml/min/1,73 m2. Es gab keine Einschlusskriterien hinsichtlich der Lipidparameter. Zu Studienbeginn betrug die mittlere LDL‑C‑Konzentration 108 mg/dl. Einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, betrug nach einem Jahr Behandlungsdauer die Reduktion des LDL‑C‑Spiegels relativ zu Plazebo 26 % bei alleiniger Gabe von 20 mg Simvastatin und 38 % unter EZETIMIBE MSD-SP 10 mg in Kombination mit 20 mg Simvastatin.
Der im Studienprotokoll der SHARP-Studie festgelegte primäre Vergleich war eine Intention-to-treat (ITT)-Analyse „schwerwiegender vaskulärer Ereignisse“ („MVE“; definiert als nicht-tödlicher Myokardinfarkt [MI] oder Herztod, Schlaganfall oder jegliche Behandlung zur Revaskularisierung) bei ausschließlich den Patienten, die anfänglich in die EZETIMIBE MSD-SP/Simvastatin (n = 4.193) oder Plazebo (n = 4.191) Studiengruppe randomisiert wurden. Die Sekundäranalysen schlossen sowohl die Untersuchung des kombinierten Endpunktes (MVE) als auch die darin enthaltenen einzelnen Endpunkte über die gesamte auf EZETIMIBE MSD-SP/Simvastatin (n = 4.650) oder Plazebo (n = 4.620) randomisierte Studienpopulation (zu Studienbeginn oder zum Zeitpunkt nach 1 Jahr) ein.
Die primäre Endpunktanalyse zeigte, dass EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin das Risiko von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0,001) senkte (749 Patienten mit Ereignissen in der Plazebogruppe versus 639 Patienten in der EZETIMIBE MSD-SP/Simvastatin-Gruppe).
Allerdings ermöglichte das Studiendesign keine Aussage zum Beitrag des Einzelbestandteils Ezetimib zur Wirksamkeit im Sinne einer signifikanten Risikoreduktion von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
Die einzelnen Komponenten des MVE-Kombinationsereignisses bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt. EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisierung. Bezüglich nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Herztod besteht ein nicht signifikanter, numerischer Vorteil von EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin gegenüber Plazebo.
Tabelle 1:
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse bei allen in
SHARPa)randomisierten Patienten
aufgeführt nach
Behandlungsgruppe
|
Outcome |
EZETIMIBE MSD-SP 10 mg in Kombination mit 20 mg
Simvastatin |
Plazebo |
Relatives Risiko |
p-Wert |
|
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse (MVE) |
701 (15,1 %) |
814 (17,6 %) |
0,85 |
0,001 |
|
Nicht-tödlicher MI |
134 (2,9 %) |
159 (3,4 %) |
0,84 |
0,12 |
|
Herztod |
253 (5,4 %) |
272 (5,9 %) |
0,93 |
0,38 |
|
Jeglicher Schlaganfall |
171 (3,7 %) |
210 (4,5 %) |
0,81 |
0,038 |
|
Nicht-hämorrhagischer Schlaganfall |
131 (2,8 %) |
174 (3,8 %) |
0,75 |
0,011 |
|
Hämorrhagischer Schlaganfall |
45 (1,0 %) |
37 (0,8 %) |
1,21 |
0,40 |
|
Jegliche Revaskularisierung |
284 (6,1 %) |
352 (7,6 %) |
0,79 |
0,004 |
|
Schwerwiegende atherosklerotische Ereignisse (MAE)b) |
526 (11,3 %) |
619 (13,4 %) |
0,83 |
0,002 |
a) Intention-to-treat-Analyse aller Patienten, welche in der SHARP-Studie in die Behandlungsarme EZETIMIBE MSD-SP/Simvastatin oder Plazebo randomisiert wurden (initial oder nach einem Jahr)
b) MAE: definiertes Kombinationsereignis einschließlich nicht-tödlicher Myokardinfarkt (MI), koronar bedingter Tod, nicht hämorrhagischer Schlaganfall oder jegliche Revaskularisierung
Die mit EZETIMIBE MSD-SP in Kombination mit Simvastatin erzielte absolute Senkung von LDL-Cholesterol war bei den Patienten, die zu Anfang der Studie niedrige LDL‑C‑Spiegel (< 2,5 mmol/l) hatten oder bei Dialysepatienten im Vergleich zu den übrigen Patienten geringer. Die Risikoreduktion dieser beiden Patientengruppen war entsprechend vermindert.
Aortenstenose
Die SEAS (Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) Studie war eine multizentrische, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, an der 1.873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) - dokumentiert durch Dopplermessungen ermittelte maximale Fließgeschwindigkeit ("Peakflow") in der Aorta im Bereich von 2,5 bis 4,0 m/s - teilnahmen. Es wurden nur Patienten eingeschlossen, für die keine Statinbehandlung zur Reduktion des Risikos einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung als notwendig erachtet wurde. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Plazebo oder eine Kombination aus 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin täglich.
Der primäre Endpunkt war eine Kombination schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (major cardiovascular events [MCE]) und umfasste kardiovaskulären Tod, chirurgischen Ersatz einer Aortenklappe (aortic valve replacement [AVR]), Herzinsuffizienz (congestive heart failure [CHF]) als Folge einer fortschreitenden AS, nicht tödlicher Myokardinfarkt, Einsetzen eines aorto-koronaren Bypasses (coronary artery bypass grafting [CABG]), perkutane koronare Intervention (percutaneous coronary intervention [PCI]), Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina pectoris und nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren aus Untergruppen der Kategorien der Ereignisse des primären Endpunkts zusammengesetzt.
Im Vergleich zu Plazebo führte die Kombination von 10 mg Ezetimib und 40 mg Simvastatin nicht zu einer signifikanten Verringerung des Risikos für MCE.
Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38,2 %) in der Plazebogruppe auf ("hazard ratio" in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe, 0,96; 95 % Konfidenzinterval, 0,83 bis 1,12; p = 0,59). Die Aortenklappe wurde bei 267 Patienten (28,3 %) in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29,9 %) in der Plazebogruppe ("hazard ratio", 1,00; 95 % KI, 0,84 bis 1,18; p = 0,97) ersetzt. Ein ischämisches kardiovaskuläres Ereignis erlitten weniger Patienten in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe (n = 148) als in der Plazebogruppe (n = 187) ("hazard ratio", 0,78; 95 % KI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund der kleineren Anzahl an Patienten, die einen Koronarbypass erhielten.
Es kam in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe häufiger zu Krebsfällen (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist unklar, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Krebsfälle nicht unterschied (438 in der Ezetimib/Simvastatin-Gruppe versus 439 in der Plazebogruppe) und demzufolge die Beobachtung aus der SEAS-Studie durch die SHARP-Studie nicht bestätigt werden konnte.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption:
Nach oraler Gabe wird Ezetimib rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimib-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimib-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimib erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimib kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimib, wenn es in der Form von EZETIMIBE MSD-SP 10 mg Tabletten angewendet wurde. EZETIMIBE MSD-SP kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Verteilung:
Ezetimib ist beim Menschen zu 99,7 %, Ezetimib-Glukuronid zu 88-92 % an Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation:
Ezetimib wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronidkonjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschließend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimib ca. 10-20 % und Ezetimib-Glukuronid ca. 80-90 % der Gesamtkonzentration im Plasma ausmachen. Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma eliminiert mit Hinweis auf einen signifikanten enterohepatischen Kreislauf. Die Halbwertszeit von Ezetimib und Ezetimib-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Elimination:
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C]Ezetimib an Probanden finden sich ca. 93 % der gesamten Radioaktivität im Plasma als Gesamt-Ezetimib. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78 % der eingenommenen radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11 % im Urin wiedergefunden. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Spezielle Patientengruppen:
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ezetimib ist bei Kindern ab ≥ 6 Jahren ähnlich wie bei Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 6 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen umfassen Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie.
Geriatrische Patienten
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwerts und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit EZETIMIBE MSD-SP behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich.
Leberinsuffizienz
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib ca. 1,7-mal größer als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal größer als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimib bei Patienten mit mäßiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) nicht bekannt sind, wird EZETIMIBE MSD-SP für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Niereninsuffizienz
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimib bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n = 8; mittlere Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min/1,73 m2) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimib im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n = 9) um das ca. 1,5-Fache vergrößert. Diesem Ergebnis wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist keine Dosisanpassung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erforderlich.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation unter multipler Arzneimitteltherapie, u. a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimib.
Geschlecht
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimib sind bei Frauen etwas höher (ca. 20 %) als bei Männern. Unter Therapie mit EZETIMIBE MSD-SP sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Tierstudien zur chronischen Toxizität von Ezetimib wurden keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert. Bei Hunden war nach 4-wöchiger Behandlung mit Ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/Tag) die Cholesterinkonzentration in der Blasengalle um das 2,5- bis 3,5-Fache erhöht. In einer Studie an Hunden über ein Jahr wurde bei Dosen bis zu 300 mg/kg/Tag jedoch keine erhöhte Inzidenz von Cholelithiasis oder anderen hepatobiliären Effekten beobachtet. Die Bedeutung dieser Daten für den Menschen ist nicht bekannt. Ein lithogenes Risiko bei der therapeutischen Anwendung von EZETIMIBE MSD-SP kann nicht ausgeschlossen werden.
In Koadministrationsstudien mit Ezetimib und Statinen wurden im Wesentlichen toxische Effekte beobachtet, die für die Behandlung mit Statinen typisch sind. Manche toxischen Effekte waren stärker ausgeprägt als bei Monotherapie mit Statinen. Dieses wird auf pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen bei Koadministrationsbehandlung zurückgeführt. Derartige Interaktionen traten in den klinischen Studien nicht auf. Myopathien traten bei Ratten nur bei Exposition mit Dosen auf, die um ein Vielfaches über der humantherapeutischen Dosis lagen (ca. 20facher AUC-Level für Statine und 500- bis 2.000facher AUC-Level für die aktiven Metaboliten).
In einer Reihe von In-vivo- und In-vitro-Assays zeigte Ezetimib allein oder zusammen mit Statinen kein genotoxisches Potenzial. Kanzerogenitätslangzeitstudien mit Ezetimib verliefen negativ.
Ezetimib hatte weder einen Einfluss auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten, noch erwies es sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen, auch beeinflusste es nicht die prä- oder postnatale Entwicklung. Ezetimib war bei trächtigen Ratten und Kaninchen unter multiplen Dosen von 1.000 mg/kg/Tag plazentagängig.
Die gleichzeitige Gabe von Ezetimib und Statinen war bei Ratten nicht teratogen.
Bei trächtigen Kaninchen wurde eine geringe Anzahl von Skelettmissbildungen (Blockwirbelbildung an Brust- und Schwanzwirbeln, verminderte Anzahl an Schwanzwirbeln) beobachtet.
Die Koadministration von Ezetimib mit Lovastatin führte zu embryoletalen Effekten.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Croscarmellose-Natrium
Lactose-Monohydrat
Magnesiumstearat (Ph. Eur.)
Mikrokristalline Cellulose
Povidon (K29-32)
Natriumdodecylsulfat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchdrück-Blisterpackung aus durchsichtigem Polychlortrifluorethylen/PVC auf vinylbeschichtetem Aluminium in Packungen zu 30, 100 Tabletten.
Klinikpackungen zu 300 (10 x 30) Tabletten.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
[Logo/Logo]
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Tel.: +44 1992 452206
Fax: +44 1992 479191
Mitvertrieb:
MSD SHARP & DOHME GMBH
85530 Haar
CHIBRET PHARMAZEUTISCHE GMBH
85530 Haar
DIECKMANN ARZNEIMITTEL GMBH
85530 Haar
ESSEX PHARMA GMBH
85530 Haar
MSD CHIBROPHARM GMBH
85530 Haar
VARIPHARM ARZNEIMITTEL GMBH
85530 Haar
8. ZULASSUNGSNUMMER
54489.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 17. Oktober 2002
Datum der Verlängerung der Zulassung: 17. Mai 2013
10. STAND DER INFORMATION
Juli 2013
11. VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
Dieses Arzneimittel enthält einen Stoff, dessen Wirkung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt ist.
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Lokaler Ansprechpartner in Deutschland:
MSD SHARP & DOHME GMBH
Lindenplatz 1
85540 Haar
Postanschrift:
Postfach 1202
85530 Haar
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Fax: 0800/673 673 329
E-Mail: e-mail@msd.de
EZE-SPC-2013-07-04/Type II WS058
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