F achinformation

1.    BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Felodipin-ratiopharm® 2,5 mg Retardtabletten

2.    QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Retardtablette enthält 2,5 mg Felodipin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Runde, bikonvexe, gelbe Filmtablette

4.    KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete Essentielle Hypertonie

4.2    Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Die Dosis sollte an die individuellen Erfordernisse des Patienten angepasst werden.

Felodipin sollte üblicherweise wie folgt verabreicht werden:

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 5 mg Felodipin. Falls nötig kann die Dosis weiter auf 1-mal täglich 10 mg Felodipin erhöht werden oder es kann ein anderes Antihypertonikum hinzugefügt werden. Dosiserhöhungen sollten im Abstand von mindestens 2 Wochen erfolgen. Die übliche Erhaltungsdosis beträgt 1-mal täglich 5-10 mg.

Die maximale Tagesdosis beträgt 10 mg Felodipin.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2,5 mg einmal täglich. Spätere Dosiserhöhungen sollten mit besonderer Vorsicht erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Pharmakokinetik ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung sollte die empfohlene Anfangsdosis auf ein Minimum der therapeutisch wirksamen Dosis von Felodipin gesenkt werden. Die Dosis sollte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung erhöht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Felodipin kontraindiziert.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern sollte Felodipin nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde.

Art der Anwendung

Die Retardtabletten sollten morgens mit einer ausreichenden Menge an Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser, kein Grapefruit-Saft!) eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Die Retardtabletten sollten ganz geschluckt und weder zerkaut noch geteilt werden.

Die Retardtabletten können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden. Eine fettreiche Mahlzeit sollte jedoch vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3    Gegenanzeigen

-    Schwangerschaft

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (oder andere Dihydropyridine) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    Dekompensierte Herzinsuffizienz

-    Akuter Myokardinfarkt

-    Instabile Angina pectoris

-    Hämodynamisch signifikante Herzklappenverengung

-    Dynamische Obstruktion des Ausflusstrakts

-    Herzkreislaufschock

-    Höhergradige Aorten- oder Mitralstenose

-    Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie

-    Schwere Leberfunktionsstörung

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Felodipin kann eine deutliche Hypotonie mit nachfolgender Tachykardie auslösen. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu einer Myokardischämie führen.

Felodipin darf bei Patienten mit einer Tendenz zur Tachykardie nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei prädisponierten Patienten kann ein Myokardinfarkt auftreten (siehe Abschnitt 5.1).

Felodipin wird in der Leber metabolisiert. Daher können bei Patienten mit deutlich reduzierter Leberfunktion höhere therapeutische Konzentrationen und eine erhöhte Wirksamkeit auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Felodipin sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

-    Erregungsleitungsstörungen, kompensierter Herzinsuffizienz und Aorten- oder Mitralklappenstenose

-    schweren Nierenfunktionsstörungen (GFR < 30 ml/min)

-    AV-Block 2. oder 3. Grades

Falls die Behandlung mit Felodipin plötzlich abgebrochen wird, kann in einzelnen Fällen eine hypertensive Krise auftreten.

Dihydropyridine können eine akute Hypotonie verursachen. In einigen Fällen besteht das Risiko einer von Reflextachykardie begleiteten Hypoperfusion (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Felodipin-ratiopharm® 2,5 mg Retardtabletten nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Enzym-Wechselwirkungen

Substanzen mit enzymhemmender und -induzierender Wirkung auf das

Cytochrom P450-Isoenzym 3A4 können den Plasmaspiegel von Felodipin beeinflussen.

Wechselwirkungen, die zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Felodipin führen Von Enzymhemmern ist bekannt, dass sie zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Felodipin führen können.

Beispiele:

-    Cimetidin

-    Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin

-    Itraconazol

-    Ketoconazol

-    Protease-Hemmer gegen HIV (z. B. Ritonavir)

-    Bestimmte Flavonoide, die in Grapefruit-Saft enthalten sind

Wechselwirkungen, die zu einer reduzierten Plasmakonzentration von Felodipin führen Enzyminduzierer können zu reduzierten Plasmakonzentrationen von Felodipin führen.

Beispiele:

-    Phenytoin

-    Carbamazepin

-    Rifampicin

-    Barbiturate

-    Efavirenz

-    Nevirapin

-    Hypericum perforatum (Johanniskraut)

Weitere Wechselwirkungen

Tacrolimus: Felodipin kann die Konzentration von Tacrolimus erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung sollte die Serumkonzentration von Tacrolimus kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis, falls nötig, angepasst werden.

Ciclosporin: Felodipin hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin. Allerdings kann Ciclosporin den Metabolismus von Felodipin hemmen und so zum potenziellen Risiko einer Felodipin-Toxizität führen.

Andere Arzneimittel mit hoher Bindungsaffinität: Das hohe Ausmaß der Plasmaproteinbindung von Felodipin scheint keine Auswirkung auf die ungebundene Fraktion anderer Arzneimittel mit hoher Bindungsaffinität (z. B. Warfarin) zu haben.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Felodipin kann durch andere Antihypertonika (z. B. Hydrochlorothiazid) und trizyclische Antidepressiva verstärkt werden.

Die Blutspiegel von Digoxin erhöhen sich bei gleichzeitiger Anwendung mit Felodipin. Deshalb sollte eine Verringerung der Digoxin-Dosis in Betracht gezogen werden, wenn beide Arzneistoffe gleichzeitig verabreicht werden.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Felodipin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit

Felodipin ist in der Muttermilch nachweisbar. Bei Einnahme therapeutischer Dosen durch die stillende Mutter ist allerdings keine Auswirkung auf den Säugling zu erwarten.

Fertilität

Es liegen keine Patientendaten zur Fertilität vor (siehe Abschnitt 5.3).

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Patienten sollten darüber informiert werden, welche Auswirkungen Felodipin auf sie hat, bevor sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, da gelegentlich Schwindel und Müdigkeit auftreten können.

4.8    Nebenwirkungen

Wie andere Dilatatoren der Arteriolen kann auch Felodipin zu Hitzegefühl, Kopfschmerzen, Palpitationen, Schwindel und Müdigkeit führen. Die meisten dieser Reaktionen sind dosisabhängig und treten zu Behandlungsbeginn oder nach einer Dosiserhöhung auf. Derartige Reaktionen treten normalerweise nur vorübergehend auf und lassen mit der Zeit nach.

Wie bei anderen Dihydropyridinen kann es auch bei mit Felodipin behandelten Patienten zu einem dosisabhängigen Anschwellen der Knöchel kommen. Dies beruht auf einer präkapillären Vasodilatation und ist nicht auf eine allgemeine Flüssigkeitsretention zurückzuführen. Erfahrungen aus klinischen Studien haben gezeigt, dass 2 % der Patienten aufgrund geschwollener Knöchel die Behandlung abbrachen.

Wie bei anderen Calciumantagonisten wurde auch bei Patienten mit ausgeprägter Gingivitis/Parodontitis über eine leichte Zahnfleischwucherung berichtet. Die Wucherung kann durch sorgfältige Zahnhygiene vermieden oder rückgängig gemacht werden.

Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen stammen aus klinischen Studien und Beobachtungen nach Markteinführung.

Die folgenden Häufigkeiten sind definiert als:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)

Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Erkrankungen des Nervensystems

Häufig:    Kopfschmerzen

Gelegentlich: Parästhesie, Schwindel, Unruhe

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Tinnitus (tritt besonders zu Behandlungsbeginn, bei Dosiserhöhung oder bei Verabreichung hoher Dosen auf). Im Allgemeinen lässt diese Wirkung bei andauernder Behandlung nach.

Herzerkrankungen

Häufig:    Besonders zu Beginn der Behandlung können Angina-pectoris-Anfälle auftreten

bzw. kann es bei Patienten mit bestehender Angina pectoris zu einer Zunahme von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Anfälle kommen.

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Hypotonie Sehr selten:    Herzinfarkt

Gefäßerkrankungen

Häufig:    Hitzegefühl

Selten:    Synkopen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:    Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Abdominalschmerzen, Diarrhoe, Obstipation

Selten:    Erbrechen

Sehr selten:    Gingivahyperplasie, Gingivitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr selten:    Erhöhte Leberenzyme

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellengewebes

Gelegentlich: Ausschlag, Pruritus Selten:    Urtikaria

Sehr selten:    Exfoliative Dermatitis, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, leukozytoklastische

Vaskulitis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Tremor

Selten:    Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Sehr selten:    Pollakisurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten:    Impotenz/sexuelle Funktionsstörung

Sehr selten:    Gynäkomastie, Menorrhagie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme

Gelegentlich: Müdigkeit, Gewichtszunahme, Schweißausbrüche

Sehr selten:    Überempfindlichkeitsreaktionen wie z. B. Angioödem, Fieber

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung kann zu einer übermäßigen peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und manchmal Bradykardie führen.

Therapie

Aktivkohle und, falls nötig, Magenspülung.

Im Falle einer Hypotonie sollte eine symptomatische Behandlung erfolgen.

Der Patient sollte in Rückenlage mit hochgelagerten Beinen gebracht werden. Im Fall einer gleichzeitig auftretenden Bradykardie sollten 0,5-1,0 mg Atropin intravenös verabreicht werden. Sollte dies nicht ausreichen, sollte eine Erhöhung des Plasmavolumens durch Infusion von z. B. Glukose, Kochsalzlösung oder Dextran vorgenommen werden.

Sympathomimetika mit vorwiegender Wirkung auf die a1-Adrenorezeptoren können verabreicht werden, wenn die oben aufgeführten Maßnahmen nicht ausreichen.

Felodipin ist nur zu einem minimalen Ausmaß dialysierbar (ca. 9 %).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: 1,4-Dihydropyridin-Derivat/Calciumantagonist ATC-Code: C08 CA02

Felodipin ist ein Calciumantagonist aus der Dihydropyridin-Klasse der Calciumkanalblocker. Calciumantagonisten wirken auf die spannungsabhängigen Calciumkanäle vom L-Typ (langsame Erregungsübertragung) in den Zellmembranen der glatten Muskelzellen, indem sie den Calciumionen-Einstrom in die Muskelzelle vermindern; dies führt zu einer Vasodilatation. Felodipin wirkt stärker auf die glatte Muskulatur der Gefäße, als auf die Herzmuskulatur. Felodipin führt selektiv zu einer Dilatation der Arteriolen ohne die venösen Gefäße zu beeinflussen.

Felodipin führt durch Vasodilatation und in der Folge Reduktion des peripheren Gefäßwiderstandes zu einer dosisabhängigen Blutdruckverminderung. Es vermindert den systolischen und diastolischen Blutdruck. Die hämodynamische Wirkung von Felodipin ist begleitet von einer (barorezeptorinduzierten) Reflextachykardie.

In therapeutischen Dosen hat Felodipin weder Auswirkungen auf die Kontraktilität des Herzens, noch auf die kardiale Erregungsleitung. Der renale Gefäßwiderstand wird durch Felodipin verringert. Die glomeruläre Filtrationsrate bleibt unverändert.

Felodipin besitzt eine schwache natriuretische/diuretische Wirkung und dadurch wird einer Flüssigkeitsretention entgegengewirkt.

Felodipin eignet sich für die Monotherapie, kann jedoch auch kombiniert mit Betablockern, Diuretika und ACE-Hemmern angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Felodipin bei pädiatrischen Bluthochdruck-Patienten liegen begrenzte Daten aus klinischen Studien vor. In einer randomisierten, doppelblinden, 3-wöchigen Parallelgruppen-Studie mit Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren mit essentieller

Hypertonie wurden die blutdrucksenkenden Effekte einer 1-mal täglichen Gabe von 2,5 mg (n=33), 5 mg (n=33) und 10 mg Felodipin (n=31) mit Placebo (n=35) verglichen. Die Studie konnte die Wirksamkeit von Felodipin bezüglich der Blutdrucksenkung bei Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren nicht belegen. Die Langzeitwirkungen von Felodipin in Bezug auf Wachstum, Pubertät und allgemeine Entwicklung wurden nicht untersucht. Die langfristige Wirksamkeit einer blutdrucksenkenden Therapie in Form einer Therapie in der Kindheit mit dem Ziel, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter zu reduzieren, wurde ebenfalls nicht nachgewiesen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Absorption

Felodipin wird nach oraler Verabreichung vollständig resorbiert. Plasmaspitzenwerte werden bei der retardierten Formulierung nach 3-5 Stunden erreicht. Dies hat gleichmäßige FelodipinPlasmakonzentrationen über 24 Stunden innerhalb des therapeutischen Bereichs zur Folge. Das Fließgleichgewicht (Steady state) wird ca. 3 Tage nach Therapiebeginn erreicht. Aufgrund eines ausgeprägten First-pass-Effekts sind nur ca. 15 % der verabreichten Dosis systemisch verfügbar.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Felodipin ist > 99 %. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady state ca. 10 l/kg, was auf eine ausgeprägte Verteilung ins Gewebe hinweist. Es gibt keine signifikante Akkumulation während der Langzeitbehandlung.

Biotransformation

Felodipin wird weitgehend in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert. Alle identifizierten Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Im Harn ist keine unveränderte Muttersubstanz nachweisbar. Die durchschnittliche Halbwertszeit von Felodipin in der terminalen Phase beträgt 25 Stunden. Die durch Biotransformation in der Leber entstehenden inaktiven, hydrophilen Metaboliten werden überwiegend über die Nieren ausgeschieden (zu ca. 70 %), der Rest über die Faeces.

Die mittlere Plasma-Clearance beträgt 1100 ml/l und ist abhängig von der Leberdurchblutung.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurden erhöhte Plasmakonzentrationen gemessen. Nierenfunktionseinschränkung

Eine eingeschränkte Nierenfunktion hat keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Felodipin, obwohl es bei Nierenversagen zu einer Akkumulation der inaktiven Metaboliten kommen kann.

Leberfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden auf bis zu 100 % erhöhte Plasmakonzentrationen gemessen.

Kinder und Jugendliche

Eine pharmakokinetische Einzeldosis-Studie (Felodipin 5 mg Retardformulierung) mit einer begrenzten Anzahl an Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren (n=12) ergab keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen dem Alter und der AUC, der Cmax oder der Halbwertszeit von Felodipin.

Einfluss von Nahrung

Bei gleichzeitiger Aufnahme von fetthaltigen Lebensmitteln wird die Resorptionsrate, jedoch nicht das Ausmaß der Resorption beeinflusst. Die C_max war nach Aufnahme einer stark fetthaltigen Mahlzeit 2-2,5-mal höher als im Fastenzustand.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf herkömmlichen Versuchen zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial ergeben präklinische Daten keine besondere Gefährdung für den Menschen.

In Tierversuchen zur Reproduktionstoxizität traten Veränderungen bei Ratten (verlängerte Trächtigkeitsdauer und schwere Geburt) und Kaninchen (Entwicklungsbeeinträchtigung der distalen Phalangen, vermutlich aufgrund einer verminderten uteroplazentalen Perfusion) auf; diese Veränderungen weisen nicht auf eine direkte teratogene Wirkung hin, jedoch auf Sekundärfolgen eines pharmakodynamischen Effekts. Bei Affen wurde eine Fehlstellung der distalen Phalangen gefunden. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für den Menschen ist unbekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose Lactose-Monohydrat Hypromellose Povidon K25 Propylgallat (Ph.Eur.)

Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Talkum

Propylenglycol

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

Titandioxid (E 171)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3    Dauer der Haltbarkeit

HDPE-Flasche

3    Jahre

PVC/PVDC-A luminiumblister

4    Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

HDPE-Flasche

Packung mit 100 Retardtabletten

PVC/PVDC-Aluminiumblister Packung mit 20 Retardtabletten Packung mit 50 Retardtabletten Packung mit 100 Retardtabletten

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7.    INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

45494.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 21. September 2001 Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 07. Januar 2014

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2014

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

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