Fem7 Conti 50 Mikrogramm/7 Mikrogramm/24 Stunden Transdermales Pflaster

Document: 28.06.2016 Fachinformation (deutsch) change

Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fem7® Conti, 50 Mikrogramm/7 Mikrogramm/24 Stunden, transdermales Pflaster

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jedes Pflaster enthält 1,5 mg Estradiol-Hemihydrat und 0,525 mg Levonorgestrel. Die Größe des Pflasters ist 15 cm² und die Wirkstofffreisetzung beträgt 50 Mikrogramm Estradiol und 7 Mikrogramm Levonorgestrel in 24 Stunden.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

Achteckiges, transparentes, flexibles, transdermales Matrix-Pflaster mit abgerundeten Ecken, befestigt an einer etwas größeren, abziehbaren Schutzfolie.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause bei Frauen, deren letzte Monatsblutung mindestens 12 Monate zurückliegt.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Transdermale Anwendung.

Ein Pflaster Fem7 Conti wird einmal wöchentlich angewendet, d. h. nach jeweils 7 Tagen wird das verbrauchte Pflaster durch ein neues ersetzt. Fem7 Conti ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonersatztherapie (HRT) ohne Therapiepause: Wenn ein Pflaster entfernt wird, wird sofort das nächste aufgeklebt.

Wird der termingerechte Pflasterwechsel vergessen, kann die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen erhöht sein.

Bei Frauen mit Amenorrhö, die bisher noch keine Hormonsubstitutionstherapie erhalten haben, oder bei Frauen, die von einem anderen Präparat zur kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie wechseln, kann die Behandlung mit Fem7 Conti an jedem beliebigen Tag begonnen werden.

Bei Frauen, die von einer sequenziellen Hormonsubstitutionstherapie wechseln, sollte die Behandlung mit Fem7 Conti direkt nach Ende der Abbruchblutung beginnen.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Fem7 Conti sollte auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle (ohne Hautirritationen und Abschürfungen), frei von Creme, Körperlotion oder anderen öligen Produkten geklebt werden.

Fem7 Conti sollte auf eine Hautstelle ohne größere Falten geklebt werden, die nicht durch Kleidung gerieben wird, z. B. Gesäß oder Hüfte. (Das Pflaster sollte nicht im Taillenbereich aufgeklebt werden. Ebenso sollte das Tragen enger Kleidung vermieden werden, da dies zum Ablösen des Pflasters führen kann.)

Fem7 Conti darf weder auf die Brüste noch in der Nähe der Brüste aufgeklebt werden.

Es ist anzuraten, das Pflaster nicht zweimal hintereinander an der gleichen Stelle anzuwenden. Mindestens eine Woche sollte vergehen, bis das Pflaster wieder an die gleiche Stelle geklebt wird.

Nach der Entnahme aus dem Beutel wird die eine Hälfte der Schutzfolie abgezogen. Die Klebefläche des Pflasters sollte dabei nicht mit den Fingern berührt werden. Klebefläche auf die Haut aufkleben, dann die andere Hälfte der Schutzfolie abziehen und das Pflaster mit der Handfläche mindestens 30 Sekunden lang fest andrücken, vor allem an den Außenrändern. Druck und Wärme durch die Hand sind entscheidend, um eine maximale Haftwirkung des Pflasters zu erreichen.

Es ist möglich, zu duschen oder ein Bad zu nehmen, ohne das Pflaster vorher zu entfernen.

Falls sich ein Pflaster vorzeitig vor Ablauf der sieben Tage von der Haut löst (aufgrund von starker körperlicher Anstrengung, ausgeprägtem Schwitzen oder verstärktem Abrieb durch Kleidung), sollte es entfernt werden und durch ein neues Pflaster ersetzt werden. (Zur Unterstützung der Compliance wird empfohlen, dass die Patientin dann mit dem Pflasterwechsel am gewohnten Tag, entsprechend dem ursprünglichen Behandlungszyklus, fortfährt.)

Das aufgeklebte Pflaster muss durch Kleidung bedeckt werden um nicht direkt dem Sonnenlicht ausgesetzt zu sein.

Das Entfernen des Pflasters sollte langsam erfolgen, um Hautirritationen zu vermeiden. Für den Fall, dass Klebstoffreste auf der Haut zurückbleiben, können diese durch vorsichtiges Abrubbeln mit einer Creme oder öligen Körperlotion entfernt werden.

Gebrauchte Pflaster sind in der Mitte (mit der Klebefläche nach innen) zu falten und mit dem normalen Hausmüll zu entsorgen.

4.3 Gegenanzeigen

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht;

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Endometriumkarzinom);

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich;

• unbehandelte Endometriumhyperplasie;

• frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (v. a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);

• bekannte thrombophile Erkrankungen (z. B. Protein-C-, Protein-S- oder AntithrombinMangel, siehe Abschnitt 4.4);

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt);

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen, solange sich die relevanten Leberenzym-Werte nicht normalisiert haben;

• bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der sonstigen Bestandteile;

• Porphyrie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Es liegen nur begrenzte Daten zur Bewertung der Risiken einer HRT bei der Behandlung der prämaturen Menopause vor. Da jedoch das absolute Risiko bei jüngeren Frauen niedriger ist, könnte das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei jüngeren Frauen günstiger sein als bei älteren.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen (siehe „Brustkrebs“ weiter unten). Die Untersuchungen, einschließlich geeigneter bildgebender Verfahren wie z. B. Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Situationen während einer Therapie mit Fem7 Conti erneut auftreten oder sich verschlechtern können, im Besonderen:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose;

• Risikofaktoren für Thromboembolien (siehe unten);

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z. B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades;

• Hypertonie;

• Lebererkrankungen (z. B. Leberadenom);

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße;

• Cholelithiasis;

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen;

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE);

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte (siehe unten);

• Epilepsie;

• Asthma;

• Otosklerose.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch:

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion;

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks;

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen;

• Schwangerschaft.

Endometriumhyperplasie und -krebs

• Bei Frauen mit intaktem Uterus ist bei einer längerfristigen Estrogen-Monotherapie das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom erhöht. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis erhöht sich das Endometriumkarzinomrisiko bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nicht-Anwenderinnen (siehe Abschnitt 4.8). Nach Beendigung der Therapie kann das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht bleiben.

• Die zusätzliche zyklische Gabe eines Gestagens für die Dauer von mindestens 12 Tagen pro Monat bzw. pro 28-Tage-Zyklus oder die kontinuierlich kombinierte Estrogen-Gestagen-Behandlung von Frauen mit intaktem Uterus kompensiert das zusätzliche Risiko, das von der Estrogen-Monotherapie ausgeht.

• Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten oder nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine maligne Erkrankung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Die vorliegenden Erkenntnisse weisen auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen hin, die Estrogen-Gestagen-Kombinationen im Rahmen einer HRT anwenden. Dieses Risiko ist abhängig von der Dauer der HRT und besteht möglicherweise auch bei der Anwendung einer Estrogen-Monotherapie.

In einer randomisierten placebokontrollierten Studie, der Womens’s Health Initiative study (WHI-Studie), und in epidemiologischen Studien ergab sich übereinstimmend ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Gestagen-Kombinationen angewendet haben. Das erhöhte Risiko zeigte sich nach etwa drei Jahren (siehe Abschnitt 4.8).

Das erhöhte Risiko zeigt sich nach einigen Anwendungsjahren, kehrt jedoch einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurück.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Ovarialkarzinomrisiko

Das Ovarialkarzinom ist viel seltener als Brustkrebs. Epidemiologische Erkenntnisse einer großen Meta-Analyse lassen auf ein leicht erhöhtes Risiko bei Frauen schließen, die im Rahmen einer HRT Estrogen-Monoarzneimittel oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Arzneimittel anwenden, das sich innerhalb von 5 Anwendungsjahren zeigt und nach Beendigung der Behandlung im Laufe der Zeit abnimmt. Einige weitere Studien, einschließlich der WHI-Studie, deuten darauf hin, dass das entsprechende Risiko unter der Anwendung einer kombinierten HRT vergleichbar oder geringfügig niedriger ist (siehe Abschnitt 4.8).

Venöse Thromboembolie

• Eine HRT ist mit einem 1,3 bis 3-fach erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Im ersten Jahr einer HRT ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später (siehe Abschnitt 4.8).

• Patientinnen mit bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine HRT kann dieses Risiko erhöhen und ist daher bei diesen Patientinnen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören die Anwendung von Estrogenen, ein höheres Alter, größere Operationen, längere Immobilisierung, erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²), Schwangerschaft/Wochenbett, systemischer Lupus erythematodes (SLE) und Krebs. Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

Wie bei allen postoperativen Patienten müssen vorbeugende Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach der Operation getroffen werden. Bei längerer Immobilisierung nach einer elektiven Operation wird empfohlen, die HRT 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff auszusetzen. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Bei Frauen ohne VTE in der Vorgeschichte, aber mit Verwandten ersten Grades, die bereits in jungen Jahren an VTE erkrankten, kann ein Thrombophilie-Screening in Erwägung gezogen werden. Vorher sollte die Patientin eingehend über die begrenzte Aussagekraft dieses Verfahrens beraten werden (es wird nur ein Teil der Defekte identifiziert, die zu einer Thrombophilie führen). Wird ein thrombophiler Defekt festgestellt und sind außerdem Thrombosen bei Verwandten bekannt oder ist der festgestellte Defekt schwerwiegend (z. B. Antithrombin-, Protein-S- und/oder Protein-C-Mangel oder eine Kombination von Defekten), so ist eine HRT kontraindiziert.

• Bei Patientinnen unter einer dauerhaften Behandlung mit Antikoagulantien sollte vor der Anwendung einer HRT das Risiko-Nutzen-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der HRT entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollen darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Es gibt keine Hinweise aus randomisierten kontrollierten Studien, dass eine kombinierte HRT mit Estrogen und Gestagen oder eine Estrogen-Monotherapie Frauen vor einem Myokardinfarkt schützt, unabhängig davon, ob bei ihnen eine koronare Herzkrankheit vorliegt oder nicht.

Das relative Risiko einer koronaren Herzkrankheit ist unter einer kombinierten HRT mit Estrogen und Gestagen geringfügig erhöht. Da das Ausgangsrisiko für eine koronare Herzkrankheit in hohem Maß altersabhängig ist, ist die Zahl der zusätzlich auftretenden Fälle, die auf die HRT aus Estrogen und Gestagen zurückgehen, bei gesunden Frauen kurz nach der Menopause sehr gering. Die Zahl steigt jedoch mit zunehmendem Alter.

Ischämischer Schlaganfall

Die kombinierte Behandlung mit Estrogen und Gestagen und die Estrogen-Monotherapie sind mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Schlaganfallrisiko verbunden. Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter und der Zeitspanne, die seit der Menopause vergangen ist. Da allerdings das Grundrisiko, einen Schlaganfall zu erleiden, in hohem Maß altersabhängig ist, nimmt das Gesamtrisiko eines Schlaganfalls für Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter zu (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyceridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha-1-Antitrypsin,

Coeruloplasmin).

• Unter einer HRT verbessern sich die kognitiven Fähigkeiten nicht. Es gibt Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die bei Beginn einer kontinuierlichen kombinierten HRT oder einer Estrogen-Monotherapie älter als 65 Jahre waren.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, vor allem die Cytochrom-P450-Enzyme, induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u. a. Antikonvulsiva (z. B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z. B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

Obwohl Ritonavir und Nelfinavir eigentlich als starke Enzym-Inhibitoren bekannt sind, haben sie zusammen mit Steroidhormonen angewendet enzymstimulierende Eigenschaften.

Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen anregen.

Bei der transdermalen Anwendung wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen, so dass transdermal angewandte Estrogene und Gestagene möglicherweise weniger stark als oral gegebene Hormone durch Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.

Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Fem7 Conti ist in der Schwangerschaft nicht indiziert. Sollte unter der Behandlung mit Fem7 Conti eine Schwangerschaft eintreten, so ist die Therapie sofort abzubrechen.

Die klinischen Daten aus einer großen Zahl exponierter Schwangerschaften zeigen keine unerwünschten Wirkungen von Levonorgestrel auf den Fetus.

Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten Exposition des Fetus mit Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fetotoxischen Wirkungen.

Stillzeit:

Fem7 Conti ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien am häufigsten genannten Nebenwirkungen (> 10 %) während der Behandlung mit Fem7 Conti waren lokale Reaktionen an der Applikationsstelle, Brustspannen und Blutungen oder Schmierblutungen. Bei den lokalen Reaktionen an der Applikationsstelle handelte es sich in der Regel um leichte Hautreaktionen, die normalerweise 2 bis 3 Tage nach Entfernen des Pflasters abklangen. Bei der Mehrzahl der Fälle von Brustspannen wurde dieses als leicht oder mäßig eingestuft und zeigte eine Tendenz zur Rückbildung während der weiteren Behandlungszeit.

Andere potentielle systemische Nebenwirkungen entsprechen denen, die üblicherweise unter der Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen beobachtet werden:

Systemorganklasse (z. B. MedDRA)	Häufig > 1/100; < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000; < 1/100	Selten > 1/10.000; < 1/1.000
Allgemeine Erkrankungen		Flüssigkeitsretention/ Ödeme/ Gewichtszunahme/ -abnahme, Müdigkeit, Wadenkrämpfe
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Schwindel, Migräne
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Dyspepsie	Blähungen, Bauchkrämpfe, Übelkeit	Cholelithiasis, cholestatischer Ikterus
Herz- und Gefäßerkrankungen		Hypertonie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Mastodynie	Endometriumhyperplasie, gutartige Veränderungen des Brustgewebes	Größenzunahme von Uterusmyomen
Psychiatrische Erkrankungen		Depression

Brustkrebs

• Bei Frauen, die eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie über mehr als 5 Jahre durchgeführt hatten, war das Risiko für eine Brustkrebsdiagnose bis zu 2-fach erhöht.

• Bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie ist das erhöhte Risiko deutlich geringer als bei Anwenderinnen von Estrogen-Gestagen-Kombinationspräparaten.

• Die Höhe des Risikos ist abhängig von der Anwendungsdauer (siehe Abschnitt 4.4).

Die Ergebnisse der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie (WHI-Studie) und der größten epidemiologischen Studie (MWS) sind nachfolgend dargestellt:

Million Women Study (MWS)- Geschätztes zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5jähriger HRT_

Altersgruppe (Jahre)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 Nichtanwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren^a	Relatives Risiko #	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 % KI)
Estrogen-M onotherapie
50-65	9-12 1,2		1-2 (0-3)
Estrogen-Gestagen-Kombinationstherapie
50-65	9-12 1,7		6 (5-7)_
# Relatives Risiko insgesamt. Das relative Risiko ist nicht konstant, sondern steigt mit zunehmender Anwendungsdauer. Hinweis: Da die Ausgangs-Inzidenzen für Brustkrebs in den EU-Ländern unterschiedlich sind, variiert auch entsprechend die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle.

^a Ermittelt aus Angaben für die Grundinzidenz in Industrienationen

WHI-Studien in den USA - zusätzliches Brustkrebsrisiko nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz bei 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95 % KI)	Zusätzliche Fälle bei 1.000 HRT-Anwenderinnen über einen Zeitraum von 5 Jahren (95 % KI)
Estrogen-Monotherapie (CEE)
50-79	21	0,8 (0,7-1,0)	-4 (-6-0)^b
Estrogen & Gestagen (CEE + MPA) #
50-79	14	1,2 (1,0 - 1,5)	+4 (0-9)

# Bei Beschränkung der Auswertung auf Frauen, die vor der Studie keine HRT angewendet hatten, erschien das Risiko während der ersten 5 Behandlungsjahre nicht erhöht; nach 5 Jahren war das Risiko höher als bei unbehandelten Frauen. ^b WHI-Studie bei Frauen ohne Uterus, die kein erhöhtes Brustkrebsrisiko zeigte

Endometriumkarzinom

Postmenopausale Frauen mit intaktem Uterus

Ungefähr 5 von 1.000 Frauen mit intaktem Uterus, die keine HRT anwenden, entwickeln ein Endometriumkarzinom.

Bei Frauen mit intaktem Uterus wird die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie nicht empfohlen, da diese das Risiko eines Endometriumkarzinoms erhöht (siehe Abschnitt 4.4). In Abhängigkeit von der Dauer der Estrogen-Monotherapie und der Estrogendosis lag das erhöhte Risiko eines Endometriumkarzinoms in epidemiologischen Studien bei 5 bis 55 zusätzlich diagnostizierten Fällen pro 1.000 Frauen im Alter zwischen 50 und 65 Jahren.

Durch Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie für mindestens 12 Tage pro Zyklus kann dieses erhöhte Risiko vermieden werden. In der Million Women Study war nach 5-jähriger Anwendung einer kombinierten HRT (sequenziell oder kontinuierlich) das Risiko eines Endometriumkarzinoms nicht erhöht (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Ovarialkarzinomrisiko

Die Anwendung von Estrogen-Monoarzneimitteln oder kombinierten Estrogen-Gestagen-Arzneimitteln zur HRT ist mit einem geringfügig erhöhten Risiko verbunden, dass ein Ovarialkarzinom diagnostiziert wird (siehe Abnschnitt 4.4).

Aus einer Meta-Analyse von 52 epidemiologischen Studien geht ein erhöhtes Ovarialkarzinomrisiko für Frauen hervor, die zurzeit HRT anwenden, im Vergleich zu Frauen, die HRT nie angewendet haben (RR 1.43, 95 % CI 1.31-1.56). Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die eine HRT 5 Jahre lang anwenden, tritt ein zusätzlicher Fall pro 2000 Anwenderinnen auf. Bei Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren, die keine HRT anwenden, werden über einen 5-Jahres-Zeitraum etwa 2 Fälle von Ovarialkarzinom pro 2000 Frauen diagnostiziert.

Venöse Thromboembolien

Das Risiko für das Auftreten einer venösen Thromboembolie (VTE), z. B. einer Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen oder einer Lungenembolie, ist bei einer HRT um das 1,3 bis 3-fache erhöht. Ein solches Ereignis ist während des ersten Behandlungsjahres wahrscheinlicher als in den Folgejahren der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4). Die diesbezüglichen Ergebnisse der WHI-Studien sind im folgenden Abschnitt dargestellt:

WHI-Studien - zusätzliches Risiko für VTE nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe (Jahre)	Inzidenz pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über einen Zeitraum von 5 Jahren	Relatives Risiko (95% KI)	Zusätzliche Fälle pro 1.000 HRT-Anwenderinnen nach 5 Jahren
Orale Estrogen-Monotherapie^c
50 - 59	7	1,2 (0,6 - 2,4)	1 (-3 - 10)
Kombinierte orale Estrogen-Gestagen-Therapie
50 - 59	4	2,3 (1,2 - 4,3)	5 (1 - 13)

^c Studie bei Frauen ohne Uterus

Koronare Herzkrankheit

Bei Anwenderinnen einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT im Alter von über 60

Jahren ist das Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit leicht erhöht (siehe

Abschnitt 4.4).

Schlaganfall

• Die Anwendung einer Estrogen-Monotherapie oder einer kombinierten Estrogen -Gestagen-Therapie ist verbunden mit einem bis zu 1,5-fach erhöhten Risiko für einen ischaemischen Schlaganfall. Das Risiko für haemorrhagischen Schlaganfall ist unter einer HRT nicht erhöht.

• Dieses relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder von der Anwendungsdauer. Da das Ausgangsrisiko jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammengefasste Zahlen aus beiden WHI-Studienarmen - zusätzliches Risiko für

ischaemischen Schlaganfall^d nach 5-jähriger HRT

Altersgruppe

(Jahre)

Inzidenz

pro 1.000 Frauen im Placebo-Arm über 5 Jahre

Relatives Risiko (95% KI)

Zusätzliche Fälle

pro 1.000 HRT-Anwenderinnen über 5 Jahre

50 - 59

1,3 (1,1 - 1,6)

3 (1 - 5)

^d Es wurde nicht zwisc

hen ischaemischem unc

haemorrhagischem Schlaganfall

unterschieden.

In Zusammenhang mit einer Estrogen-/Gestagen-Behandlung wurden weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen berichtet:

• Erkrankung der Gallenblase;

• Haut- und Unterhauterkrankungen: Chloasma, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura;

• wahrscheinliche Demenz bei Frauen im Alter von über 65 Jahren (siehe Abschnitt 4.4). Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Eine bedeutsame Überdosierung ist aufgrund der Anwendungsweise unwahrscheinlich. Eine Überdosierung manifestiert sich im Allgemeinen durch Spannungsgefühl in den Brüsten, Schwellungen im Bauch- und Beckenbereich, Angst-/Unruhegefühle, Reizbarkeit, Übelkeit und Erbrechen. Sollte dies auftreten, ist das Pflaster zu entfernen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen, Levonorgestrel und Estrogen ATC-Code: G03FA 11

Fem7 Conti enthält eine Kombination aus Estrogen und Gestagen (Estradiol-Hemihydrat und Levonorgestrel) zur kontinuierlich kombinierten Anwendung.

Estradiol

Der Wirkstoff, synthetisches 17ß-Estradiol, ist chemisch und biologisch mit dem körpereigenen humanen Estradiol identisch, substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei menopausalen Frauen und mindert die damit verbundenen Beschwerden.

Levonorgestrel

Da Estrogene das Endometriumwachstum fördern, erhöht die ungehinderte Estrogengabe das Risiko von Endometriumhyperplasie und -karzinom. Die Zugabe von Levonorgestrel, einem synthetischen Gestagen, reduziert das estrogenbedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei Frauen ohne Hysterektomie deutlich.

Angaben zu den klinischen Studien

Besserung von Estrogenmangelsymptomen sowie Blutungsmuster:

Unter der Anwendung von Fem7 Conti zeigte sich bereits in den ersten Behandlungswochen eine Besserung der menopausalen Symptome.

Fem7 Conti ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonsubstitutionstherapie unter der die regelmäßigen Abbruchblutungen, die bei zyklischer oder sequenzieller Hormonsubstitutionstherapie auftreten, vermieden werden können.

Bei 59 - 68 % der Frauen setzte innerhalb der Behandlungsmonate 10 - 12 eine Amenorrhoe ein. Irreguläre Blutungen und/oder Schmierblutungen traten in den ersten drei Monaten der Behandlung bei 28 - 39% der Frauen auf, in den Behandlungsmonaten 10 - 12 bei 37 % der Frauen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Aufgrund der transdermalen Applikation unterbleibt der unter oraler Gabe beobachtete FirstPass-Effekt in der Leber. Estradiol gelangt direkt in unveränderter Form und physiologischer Konzentration in den Blutkreislauf. Die therapeutischen Estradiolkonzentrationen sind mit denen vergleichbar, die in der Follikelphase beobachtet werden.

Bei der kontinuierlichen Anwendung von Fem7 Conti werden maximale EstradiolPlasmakonzentrationen (C_max) von 82 pg/ml und eine durchschnittliche Plasmakonzentration (C_av) von ca. 34 pg/ml erreicht. Die minimale Plasmakonzentration (C_min) beträgt am Ende der 7-tägigen Anwendungsphase 27 pg/ml. Nach Entfernen des Pflasters kehrt der Estradiol-Plasmaspiegel innerhalb von 12-24 h wieder auf die Ausgangswerte zurück.

Die maximale Plasmakonzentration (C_max) von Levonorgestrel wird nach 3-4 Tagen erreicht und beträgt im Steady-State ca. 113 pg/ml. Der durchschnittliche Plasmaspiegel von Levonorgestrel beträgt während der 7-tägigen Anwendungsphase ca. 88 pg/ml und die minimale Plasmakonzentration (C_min) beträgt 72 pg/ml.

Levonorgestrel bindet nach perkutaner Resorption an Plasmaproteine, d.h. an Albumin (50 %) und sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) (47,5 %). Die Affinität für SHBG ist höher als bei anderen üblicherweise eingesetzten Gestagenen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierexperimenten zeigte Estradiol bereits in relativ niedrigen Dosen einen embryoletalen Effekt; Fehlbildungen des Urogenitaltraktes und Feminisierung wurden bei männlichen Föten beobachtet. Levonorgestrel zeigte in Tierversuchen einen embryoletalen Effekt und bei hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Föten.

Auf Grund der ausgeprägten Unterschiede zwischen einzelnen Tierarten und zwischen dem Menschen und Tieren sind präklinische Ergebnisse von begrenztem prädiktiven Wert für die Behandlung von Menschen mit Estrogenen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Trägerfolie: Transparente Poly(ethylenterephthalat) (PET) Folie Klebematrix: Poly(isopren-co-styrol)

Hydrierter Kolophoniumglycerolesther

Schutzfolie: transparente siliconisierte Poly(ethylenterephthalat) (PET) Folie

6.2 Inkompatibilitäten Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Siegelbeutel (Papier/Polyethylen/Aluminium/Ethylen-Copolymer).

Originalpackungen mit:

- 4 Pflastern

- 12 Pflastern

Musterpackung mit:

- 4 Pflastern

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Siehe Abschnitt 4.2 „Dosierung, Art und Dauer der Anwendung".

Keine speziellen Anforderungen

7. Inhaber der Zulassung

Mylan Healthcare GmbH

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Fax-Nr.: 0511 / 6750-3120

E-Mail: mylan.healthcare@mylan.com

8. Zulassungsnummer(n)

58361.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

23.11.2004/05.03.2008

10. STAND DER INFORMATION

03/2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

smpcde-Fem7conti-mylan-2016-03-prac-clean.doc