Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Femoston^®1 mg/10 mg, Filmtabletten

Estradiol, Dydrogesteron

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Femoston 1 mg/10 mg enthält 1 mg Estradiol (= 17β-Estradiol) je Filmtablette für die ersten 14 Tage eines Zyklus’ (weiße Filmtabletten). Für die zweiten 14 Tage eines 28-Tage Zyklus’ enthält jede Filmtablette je 1 mg Estradiol und 10 mg Dydrogesteron (graue Filmtabletten).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde, bikonvexe Filmtablette mit der Prägung „379“ auf einer Seite.

Femoston 1 mg/10 mg

Weiße 1 mg Filmtabletten und graue 1 mg/10 mg Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Femoston 1 mg/10 mg ist ein Arzneimittel zur kontinuierlich-sequentiellen Hormonsubstitutionstherapie.

In den ersten 14 Tagen eines 28-Tage-Zyklus wird täglich eine 1 mg Estradiol enthaltende Filmtablette eingenommen; während der folgenden 14 Tagen wird täglich eine Filmtablette eingenommen, die 1 mg Estradiol und 10 mg Dydrogesteron enthält.

Sofort nach einem Zyklus von 28 Tagen beginnt ein neuer 28-Tage-Zyklus. Patientinnen sollten täglich eine Filmtablette oral einnehmen, gemäß der Sequenz, die auf der Packung angegeben ist. Die Medikation wird kontinuierlich ohne Unterbrechung forgesetzt.

Die Wochentage sind auf der Rückseite der Blisterstreifen aufgedruckt.

Zuerst sollen die Filmtabletten aus dem mit Pfeil 1 gekennzeichneten Teil und danach alle Filmtabletten aus dem mit Pfeil 2 gekennzeichneten Teil eingenommen werden.

Beginn mit der Femoston-Behandlung

Frauen, die bislang noch keine HRT erhalten haben, oder Frauen, die von einer kontinuierlich-kombinierten HRT wechseln, können jederzeit mit der Einnahme beginnen. Frauen, die von einer zyklischen oder kontinuierlich-sequentiellen HRT wechseln, sollten am Tag nach Beendigung der vorangegangenen Behandlung mit der Femoston-Einnahme beginnen.

Für den Fall, dass eine Dosis vergessen wurde, sollte die Filmtablette sobald wie möglich eingenommen werden. Sollten mehr als 12 Stunden verstrichen sein, wird empfohlen, mit der nächsten Dosis fortzufahren, ohne die vergessene Tablette einzunehmen. Die Wahrscheinlichkeit einer Durchbruchblutung oder Schmierblutung kann erhöht sein.

Sowohl bei Beginn als auch bei Fortsetzung einer Behandlung von postmenopausalen Symptomen sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzeste Therapiedauer (siehe auch Abschnitt 4.4) eingesetzt werden.

Femoston 1 mg/10 mg:

Im Allgemeinen sollte eine Behandlung mit Femoston 1 mg/10 mg beginnen. Abhängig von der klinischen Wirkung kann die Dosis an die individuellen Erfordernisse angepasst werden. Falls die mit dem Estrogenmangel im Zusammenhang stehenden Beschwerden sich bei Anwendung mit Femoston 1 mg/10 mg nicht bessern, kann die Dosis durch Wechsel auf Femoston 2 mg/10 mg erhöht werden.

Bei Einsatz der HRT zur Prävention der postmenopausalen Osteoporose müssen die erwarteten Auswirkungen auf die Knochenmasse, die dosisabhängig sind (siehe Abschnitt 5.1 „Pharmakodynamische Eigenschaften“), und die individuelle Verträglichkeit der Behandlung berücksichtigt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (z. B. Endometriumkarzinom)

• gestagenabhängige Tumore bzw. ein entsprechender Verdacht

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere idiopathische oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z. B. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen solange sich die relevanten Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

• Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen vorliegt, früher einmal vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Es sikkte berücksichtigt werden, dass diese Situationen während einer Therapie mit Femoston erneut auftreten oder sich verschlechtern können.

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

• Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten);

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom ist bei längerfristiger Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8). Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Blutungsmuster

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt werden. Dies schließt u. U. eine Biopsie des Endometriums ein, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen.

Brustkrebs

Eine randomisierte, Placebo-kontrollierte klinischen Studie, die Women’s Health Initiative -Studie (WHI-Kombi) und epidemiologische Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) zeigten bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko (siehe Abschnitt 4.8).

Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber innerhalb einiger (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE) kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden,z. B. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Unter 1000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzwert = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auf und zwischen 5 bis 15 Fälle (bester Schätzwert = 9) in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

• Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie bei diesen Frauen kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

• Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte wenn möglich eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff erwogen werden. Die Behandlung sollteerst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (z. B. schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde.

Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Arzneimittel übertragen werden können.

Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzwert = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzwert = 4).

Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch mit anderen HRT-Arzneimitteln assoziiert ist.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.

Sonstige Erkrankungszustände

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Femoston 1 mg/10 mg kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Femoston 1 mg/10 mg ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Femoston 1 mg/10 mg eintreten, so ist die Therapie sofort abzubrechen.

Klinisch zeigen Daten von einer großen Anzahl exponierter Schwangerschaften keine unerwünschten Wirkungen von Dydrogesteron auf den Fötus.

Die Ergebnisse der meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten fötalen Exposition gegenüber Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Femoston1 mg/10 mg ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Femoston 1 mg/10 mg hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluß auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die in nachfolgender Tabelle aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien und während der Markbeobachtung berichtet.

Systemorgan-klassen nach MedDRA	Häufig ≥ 1/100, <1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000, <1/100	Selten ≥ 1/10.000, <1/1.000	Sehr selten <1/10.000 inkl. Einzelfallberichte
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		zystitisähnliche Beschwerden, vaginale Candidiasis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)		Vergrößerung von Leiomyomen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Hämolytische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlichkeit
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Libidoveränderung, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Migräne, Kopfschmerzen	Schwindel		Chorea
Augenerkrankungen			Steilstellung der kornealen Kurvatur, Kontaklinsen­unverträglichkeit
Herzerkrankungen				Herzinfarkt
Gefäßerkrankungen		venöse Thromboembolie*, Hypertonus, periphere (arterielle) Verschlusskrank­heit, Varikosis,		Schlaganfall
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen	Dyspepsie		Erbrechen
Leber- und Galle­n­erkrankungen		Erkrankung der Gallenblase	Veränderungen der Leberfunktion, manchmal verbunden mit Gelbsucht, Asthenie oder Unwohlsein und abdominalen Schmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Allergische Hautreaktionen (z. B. Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz)		Angioödem, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Chloasma oder Melasma, die nach Ende der Arzneimitteleinnahme fortbestehen können
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Beinkrämpfe	Rückenschmer­zen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Schmerzen / Empfindlich­keit der Brüste, Durchbruchblutungen und Schmierblutungen, Unterleibschmerzen	Veränderung der Portioerosion und der zervikalen Sekretion, Dysmenorrhoe, Menorraghie, Metrorrhagie	Vergrößerung der Brüste, dem prämenstruellen Syndrom vergleichbare Beschwerden
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen				Verschlechterung einer Porphyrie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie	Periphere Ödeme
Untersuchungen	Gewichtszu­nahme, Gewichtsab­nahme

* siehe weiter unten für weitere Informationen

Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der Women’s Health Initiative (WHI-Kombi)-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.

Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparaten sind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in 80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% KI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% KI 1,21 - 1,40) ähnlich.

Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs ermittelt als mit Estrogen allein.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI 1,88-2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95% KI 1,21 - 1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95% KI 1,25 - 1,68).

In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI 1,01-1,54) nach 5,6jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

• bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird.

• unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzliche Fälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).

• Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach Daten aus epidemiologischen Studien lautet die beste Risikoeinschätzung, dass bei ca. 5 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieses Endometriumkarzinomrisiko bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.

Venöse Thromboembolien, d. h. tiefe Bein- oder Beckenvenenthrombosen und Lungenembolien, treten häufiger bei HRT-Anwenderinnen auf als bei Nicht-Anwenderinnen. Für weitere Informationen siehe auch die Abschnitte „Gegenanzeigen“ sowie „Besondere Warnhinweise und Vorscihtsmaßnahmen für die Anwendung“.

Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die in Zusammenhang mit einer kombinierten Behandlung aus Estrogen und Gestagen berichtet wurden:

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen:

Estrogenabhängige gutartige sowie bösartige Neoplasien, z.B. Endometriumkarzinom, Ovarialkarzinom

Vergrößerung von gestagenabhängigen Neoplasien (z. B. Meningiome)

Erkrankungen des Immunsystems:

Systemischer Lupus erythematodes

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Hypertriglyceridämie

Erkrankungen des Nervensystems:

Wahrscheinliche Demenz, Verschlechterung einer Epilepsie

Gefäßerkrankungen:

Arterielle Thromboembolien

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Panktreatitis (bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie)

Untersuchungen:

Anstieg der Gesamt-Schilddrüsenhormone (Summe aus gebundenem und freiem Hormon)

4.9 Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Estradiol und Dydrogesteron sind Substanzen mit niedriger Toxizität. Theoretisch können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Schwindel im Falle einer Überdosierung auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine spezifische oder symptomatische Behandlung erforderlich wird. Dies gilt auch für die Überdosierung bei Kindern.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Geschlechtshormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene und Estrogene in Kombination, Sequenzialpräparate, Dydrogesteron und Estrogen

ATC-Code: G03FB08

Estradiol

Der Wirkstoff Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen menschlichen Estradiol und wird daher als humanes Estrogen klassifiziert. Estradiol ist das Hauptestrogen und das aktivste Ovarialhormon. Endogene Estrogene haben Bedeutung für bestimmt Funktionen des Uterus und der akzessorischen Geschlechtsorgane einschließlich der Proliferation des Endometriums und der zyklischen Veränderungen in Zervix und Vagina. Estrogene spielen eine wichtige Rolle im Knochen- und Fettstoffwechsel. Darüber hinaus beeinflussen Estrogene das autonome Nervensystem und können eine indirekt positiv psychotrope Wirkung ausüben.

Dydrogesteron

Da Estrogene das Wachstum des Endometriums anregen, nimmt das Risiko für eine Hyperplasie oder ein Karzinom des Endometriums zu, wenn Estrogene allein angewendet werden. Durch zusätzliche Gabe eines Gestagens wird das durch Estrogen bedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei nicht-hysterektomierten Frauen verringert, aber nicht gänzlich eliminiert.

Klinische Prüfungen

Eine Besserung der menopausalen Symptome wurde in den ersten Behandlungswochen erreicht.

Regelmäßige Entzugsblutungen traten unter Behandlung mit Femoston 2 mg/10 mg bei ca. 90% der Frauen auf. Sie dauerten im Mittel 5 Tage. Die Entzugsblutungen begannen gewöhnlich an dem Tag, an dem die letzte Filmtablette der Gestagenphase eingenommen wurde. Durchbruch- und/oder Schmierblutungen traten bei etwa 10% der Frauen auf. Eine Amenorrhoe (keine Blutung oder Schmierblutung) trat bei 5-15 % der Frauen pro Zyklus während des ersten Behandlungsjahres auf.

Unter der Therapie mit Femoston 1 mg/10 mg hatten 75-80 % der Frauen regelmäßige Entzugsblutungen. Beginn und Dauer der Blutung sowie die Anzahl von Frauen mit Zwischenblutungen entsprach den bei Femoston 2 mg/10 mg aufgeführten Zahlen, jedoch waren mehr Frauen komplett blutungsfrei (10-25% pro Zyklus).

Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird

Nach 2-jähriger Behandlung mit Femoston 2 mg/10 mg betrug die Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule 6,7% ±3.9% (Mittelwert Standardabweichung). Der Anteil der Frauen, deren Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule während der Behandlung mit Femoston 1 mg /10 mg unverändert blieb oder zunahm, betrug 94,5%. Für Femoston 1 mg/10 mg wurde eine Zunahme der BMD der Lendenwirbelsäule von 5,2% ±3,8% (Mittelwert ± SD) ermittelt, und der Prozentsatz von Frauen ohne Änderung oder mit einer Erhöhung der BMD der Lendenwirbelsäule betrug 93,0%.

Auch auf die Knochenmineraldichte der Hüftknochen hatte Femoston einen Effekt. Nach 2 Jahren Behandlung mit 1 mg Estradiol betrug der Anstieg der Knochenmineraldichte am Oberschenkelhals 2,7% 4,2% (Mittelwert ± SD), am Trochanter 3,5% 5% und am Ward’schen Dreieck 2,7% 6,7%. Die entsprechenden Prozentwerte für 2 mg Estradiol betrugen nach 2jähriger Therapie 2,6% 5,0%, 4,6% 5,0% und 4,1% 7,4%. Bei 67-78% der Frauen, die mit 1 mg Estradiol behandelt wurden, blieb die Knochenmineraldichte in den 3 Bereichen der Hüftknochen unverändert oder verbesserte sich. Bei Frauen, die 2 mg Estradiol erhalten hatten, waren es 71-88%.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Estradiol

Oral verabreichtes Estradiol mit einer Teilchengröße unter

5 µm wird schnell und wirksam aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die primären unkonjugierten und konjugierten Metabolite sind Estron und Estronsulfat. Diese Metabolite können direkt und indirekt nach Rückumwandlung in Estradiol zur Estrogenwirkung beitragen. Estrogene werden mit der Galle ausgeschieden und im Darm wieder aufgenommen. Während dieses enterohepatischen Kreislaufs werden die Estrogene aufgespalten. Sie werden mit dem Urin als biologisch inaktive Glucuronide und Sulfatverbindungen (90 bis 95%) oder mit dem Stuhl (5 bis 10%), zum größten Teil unkonjugiert, ausgeschieden. Estrogene gehen in die Muttermilch über.

C_mittelbeträgt 28 pg/ml, C_min beträgt 20 pg/ml und C_maxbeträgt 54 pg/ml. Das E1/E2 (Estron /Estradiol) Verhältnis beträgt 7,0.

Dydrogesteron

Nach oraler Gabe von markiertem Dydrogesteron werden durchschnittlich 63% mit dem Urin ausgeschieden. Nach 72 Stunden ist die Ausscheidung abgeschlossen.

Dydrogesteron wird vollständig metabolisiert. Der Hauptmetabolit von Dydrogesteron ist 20-Dihydrodydrogesteron (DHD). Dieser Metabolit liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäurekonjugat vor. Alle erzeugten Metabolite haben die 4,6-dien-3-on-Konfiguration, wohingegen eine 17-Hydroxylierung nicht auftritt. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität.

Nach oraler Gabe von Dydrogesteron ist die DHD-Plasmakonzentration höher als die der Ausgangssubstanz. Das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron für AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt ungefähr 40 und für C_max(maximale Plasmakonzentration) 25.

Dydrogesteron wird schnell resorbiert: Die Zeitpunkte für das Auftreten der maximalen Plasmakonzentrationen (T_max) von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 0,5 und 2,5 Stunden.

Die mittleren Eliminations-Halbwertszeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 und 7 bzw. zwischen 14 und 17 Stunden.

Folgende Plasmakonzentrationen wurden für Dydrogesteron und den Hauptmetaboliten ermittelt:

	Cmittel (ng/ml)	Cmin (ng/ml)	Cmax (ng/ml)
Dihydrodydrogesteron (DHD)	13	4,1	63
Dydrogesteron	0,38	0,1	2,5

Dydrogesteron wird nicht als Pregnandiol mit dem Urin ausgeschieden und unterscheidet sich darin vom Progesteron. Daher bleibt die Bestimmung der endogenen Progesteronproduktion anhand des ausgeschiedenen Pregnandiols weiterhin möglich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es liegen keine präklinischen Daten zur Sicherheit vor, die für den Verschreibenden von Relevanz sind und nicht bereits in anderen entsprechenden Abschnitten der Fachinformation enthalten sind.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat, Hypromellose, Maisstärke, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph.Eur.).

Filmüberzug:

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

Die Blister in der Faltschachtel aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC-Aluminium oder PVC-Aluminium-Blister

Originalpackungen mit:

• 28 Filmtabletten

• 84 (= 3 x 28) Filmtabletten

Unverkäufliches Muster mit:

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

Abbott Arzneimittel GmbH

Hans-Böckler-Allee 20

30173 Hannover

Tel.-Nr.: 0511 / 857-2400

Fax-Nr.: 0511 / 857-3120

E-Mail: abbott.arzneimittel@abbott.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

46051.00.00

9. DATUM DERErteilung der ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

27.08.1999 / 16.08.2009

10. STAND DER INFORMATION

April 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig