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• 20.05.2016   Fachinformation (deutsch)
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Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Femoston^®conti 1 mg/5 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 1 mg Estradiol als Estradiolhemihydrat und 5 mg Dydrogesteron.

Hilfsstoff: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Runde bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „379“ auf einer Seite.

Lachsfarbene 1mg/5mg Filmtabletten.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Hormonsubstitutionstherapie (HRT) bei Estrogenmangelsymptomen nach der Menopause.

Femoston conti sollte nur bei postmenopausalen Frauen angewendet werden, soweit der Eintritt in die Menopause mindestens 12 Monate zurückliegt.

Prävention einer Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, die eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber anderen zur Osteoporoseprävention zugelassenen Arzneimitteln aufweisen.

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren vor.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Femoston conti ist ein Arzneimittel zur kontinuierlich-kombinierten Hormon­substitutions­therapie.

Die Dosierung ist 1 Filmtablette pro Tag. Femoston conti soll kontinuierlich und ohne Unterbrechung zwischen den Blisterstreifen eingenommen werden.

Femoston conti kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Beginn mit der Femoston conti -Behandlung

Frauen nach natürlicher Menopause sollten mit der Behandlung mit Femoston conti12 Monate nach ihrer letzten natürlichen Menstruation beginnen. Nach einer chirurgisch induzierten Menopause kann mit der Therapie sofort begonnen werden.

Frauen, die bislang noch keine HRT erhalten haben, oder Frauen, die von einer kontinuierlich-kombinierten HRT wechseln, können jederzeit mit der Einnahme beginnen. Frauen, die von einer zyklischen oder kontinuierlich-sequentiellen HRT wechseln, sollten am Tag nach Beendigung der vorangegangenen Behandlung mit der Einnahme beginnen.

Für den Fall, dass eine Dosis vergessen wurde, sollte die Filmtablette sobald wie möglich eingenommen werden. Wenn jedoch mehr als 12 Stunden verstrichen sind, wird empfohlen, mit der nächsten Dosis fortzufahren, ohne die vergessene Tablette einzunehmen. Die Wahrscheinlichkeit einer Durchbruchblutung oder Schmierblutung kann erhöht sein.

Sowohl für den Beginn als auch für die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Therapiedauer anzuwenden (siehe auch Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile.

• bestehender oder früherer Brustkrebs bzw. ein entsprechender Verdacht

• estrogenabhängiger maligner Tumor bzw. ein entsprechender Verdacht (v.a. Endometriumkarzinom)

• nicht abgeklärte Blutung im Genitalbereich

• unbehandelte Endometriumhyperplasie

• frühere idiopathische oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (v.a. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)

• bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (v.a. Angina pectoris, Myokardinfarkt)

• akute Lebererkrankung oder zurückliegende Lebererkrankungen solange sich die relevanten Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

• Porphyrie

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine HRT sollte nur zur Behandlung solcher postmenopausaler Beschwerden begonnen werden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen. Nutzen und Risiken sollten in jedem Einzelfall mindestens jährlich sorgfältig gegeneinander abgewogen werden. Eine HRT sollte nur so lange fortgeführt werden, wie der Nutzen die Risiken überwiegt.

Medizinische Untersuchung/Kontrolluntersuchungen:

Vor Beginn bzw. Wiederaufnahme einer Hormonsubstitutionstherapie ist eine vollständige Eigen- und Familienanamnese der Patientin zu erheben. Die körperliche Untersuchung (einschließlich Unterleib und Brust) sollte sich an diesen Anamnesen sowie den Kontraindikationen und Warnhinweisen orientieren. Während der Behandlung werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, die sich in Häufigkeit und Art nach der individuellen Risikosituation der Frau richten. Die Frauen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie dem Arzt mitteilen müssen. Die Untersuchungen, einschließlich Mammographie, sind entsprechend der gegenwärtig üblichen Vorsorgepraxis und den klinischen Notwendigkeiten der einzelnen Frau durchzuführen.

Situationen, die eine Überwachung erfordern

Die Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, wenn eine der folgenden Situationen bzw. Erkrankungen vorliegt oder früher vorlag bzw. sich während einer Schwangerschaft oder einer zurückliegenden Hormonbehandlung verschlechtert hat. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Situationen oder Erkrankungen im Laufe der aktuellen Hormonsubstitutionstherapie mit Femoston conti auftritt bzw. sich verschlechtert:

• Leiomyom (Uterusmyom) oder Endometriose

• Thromboembolien in der Anamnese oder entsprechende Risikofaktoren (siehe unten);

• Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades

• Hypertonie

• Lebererkrankungen (z.B. Leberadenom)

• Diabetes mellitus mit oder ohne Beteiligung der Gefäße

• Cholelithiasis

• Migräne oder (schwere) Kopfschmerzen

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

• Endometriumhyperplasie in der Vorgeschichte

• Epilepsie

• Asthma

• Otosklerose

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Die Therapie ist bei Vorliegen einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:

• Ikterus oder Verschlechterung der Leberfunktion

• Signifikante Erhöhung des Blutdrucks

• Einsetzen migräneartiger Kopfschmerzen

• Schwangerschaft

Endometriumhyperplasie

Das Risiko für Endometriumhyperplasie und -karzinom ist bei längerfristiger Estrogenmonotherapie erhöht (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen“). Bei nicht-hysterektomierten Frauen wird dieses Risiko durch die zusätzliche Gabe eines Gestagens für mindestens 12 Tage pro Zyklus weitgehend reduziert.

Durchbruch- und Schmierblutungen können während der ersten Monate der Behandlung auftreten. Wenn solche Blutungen einige Zeit später im Verlauf der Therapie auftreten bzw. nach Therapieende anhalten, muss die Ursache ermittelt und u. U. eine Biopsie des Endometriums durchgeführt werden, um eine bösartige Entartung des Endometriums auszuschließen (siehe Abschnitt 4.8 „Endometriumkarzinom“).

Brustkrebs

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten klinischen Studie, der Women’s Health Initiative (WHI)-Studie (im Folgenden WHI-Kombi-Studie), und in epidemiologischen Studien einschließlich der Million Women Study (MWS) wurde bei Frauen, die im Rahmen einer HRT über mehrere Jahre Estrogene, Estrogen-Gestagen-Kombinationen oder Tibolon eingenommen hatten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko festgestellt (siehe Abschnitt 4.8 „Nebenwirkungen").

Für alle HRT-Varianten zeigt sich ein erhöhtes Risiko nach einigen Anwendungsjahren, das mit zunehmender Behandlungsdauer ansteigt, aber einige (spätestens fünf) Jahre nach Behandlungsende wieder auf das altersentsprechende Grundrisiko zurückkehrt.

In der MWS war das relative Brustkrebsrisiko bei einer HRT mit konjugierten equinen Estrogenen (CEE) oder Estradiol (E2) größer, wenn ein Gestagen hinzugefügt wurde, und zwar unabhängig von der Art des Gestagens und des HRT-Regimes (kontinuierliche oder sequenzielle Gabe des Gestagens). Es gab keinen Hinweis auf Unterschiede im Risiko hinsichtlich der verschiedenen Applikationsarten.

In der WHI-Kombi-Studie kam es unter dem verwendeten Produkt aus konjugierten equinen Estrogenen (CEE) kontinuierlich kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) zu Brusttumoren, die leicht größer waren und häufiger lokale Lymphknotenmetastasen ausgebildet hatten als unter Placebo.

Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Behandlung mit Estrogenen und Gestagenen, führt zu einer erhöhten Brustdichte in der Mammographie, was sich nachteilig auf die radiologische Brustkrebsdiagnostik auswirken kann.

Venöse Thromboembolie

Eine Hormonsubstitutionstherapie ist mit einem erhöhten relativen Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie und in epidemiologischen Untersuchungen zeigte sich ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko bei Anwenderinnen dieser Therapie gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Es wird geschätzt, dass bei 1000 Nicht-Anwenderinnen in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 8 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Unter 1000 gesunden Frauen, die Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie für einen Zeitraum von 5 Jahren anwenden, treten nach dieser Schätzung zusätzlich 2 bis 6 (bester Schätzer = 4) Fälle von VTE in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auf und zwischen 5 bis 15 Fälle (bester Schätzer = 9) in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Im ersten Jahr einer Hormonsubstitutionstherapie ist das Auftreten einer VTE wahrscheinlicher als später.

• Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende persönliche oder familiäre Belastung, ein erhebliches Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) sowie ein systemischer Lupus erythematodes (SLE). Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei VTE.

• Patientinnen mit VTE in der Anamnese oder bekannter Thrombophilie haben ein erhöhtes VTE-Risiko. Eine Hormonsubstitutionstherapie kann dieses Risiko erhöhen. Eine persönliche oder starke familiäre Belastung in Bezug auf VTE oder wiederholte Spontanaborte in der Anamnese sollten zum Ausschluss einer thrombophilen Prädisposition abgeklärt werden. Bis dahin bzw. bis zum Beginn einer Behandlung mit Antikoagulantien ist eine Hormonsubstitutionstherapie kontraindiziert. Bei Frauen, die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, müssen Nutzen und Risiko einer Hormonsubstitutionstherapie sorgfältig gegeneinander abgewogen werden.

• Das VTE-Risiko kann bei längerer Immobilisierung, einem schwereren Trauma oder einer größeren Operation zeitweilig erhöht sein. Bei Patientinnen unter Hormonsubstitutionstherapie müssen, wie bei allen postoperativen Patienten, die prophylaktischen Maßnahmen zur Verhinderung einer VTE nach einer Operation äußerst genau eingehalten werden. Wenn nach einer vorgesehenen Operation, vor allem im abdominellen oder im orthopädischen Bereich an den unteren Extremitäten, mit einer längeren Immobilisierung zu rechnen ist, sollte erwogen werden, ob eine zeitweilige Unterbrechung der Hormonsubstitutionstherapie 4 bis 6 Wochen vor dem Eingriff möglich ist. Die Behandlung sollte ggf. erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau wieder vollständig mobilisiert ist.

• Sollte sich eine VTE nach Beginn der Hormonsubstitutionstherapie entwickeln, muss das Arzneimittel abgesetzt werden. Die Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort Kontakt mit einem Arzt aufnehmen müssen, wenn sie mögliche Symptome einer Thromboembolie bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beins, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Atemnot).

Koronare Herzkrankheit

Aus randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gibt es keine Hinweise auf einen kardiovaskulären Nutzen einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA). Zwei große klinische Studien (WHI-Kombi-Studie und HERS [= Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) zeigten ein möglicherweise erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Morbidität im ersten Jahr der Anwendung und insgesamt keinen Nutzen. Für andere Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie gibt es nur wenige Daten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen die Wirkung auf die kardiovaskuläre Morbidität oder Mortalität untersucht wurde. Daher ist es unklar, ob diese Ergebnisse auch auf andere HRT-Arzneimittel übertragen werden können.

Schlaganfall

In einer großen, randomisierten, klinischen Studie (WHI-Kombi-Studie) wurde ein erhöhtes Risiko für einen ischämischen Schlaganfall (als sekundärer Endpunkt) bei gesunden Frauen während einer kontinuierlich kombinierten Hormonsubstitutionstherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat gefunden. Nach einer Analyse dieser und anderer Studien wird geschätzt, dass bei 1.000 Frauen, die keine Arzneimittel zur Hormonsubstitutionstherapie anwenden, in einem Zeitraum von 5 Jahren etwa 3 Fälle von Schlaganfall in der Altersgruppe von 50 - 59 Jahren auftreten und 11 Fälle in der Altersgruppe von 60 - 69 Jahren. Bei 1.000 Frauen, die konjugierte Estrogene und Medroxyprogesteronacetat 5 Jahre lang anwenden, beträgt demnach die Anzahl der zusätzlichen Fälle von Schlaganfall im Alter von 50 - 59 Jahren 0 bis 3 (bester Schätzer = 1) und im Alter zwischen 60 und 69 Jahren 1 bis 9 (bester Schätzer = 4). Es ist nicht bekannt, ob dieses erhöhte Risiko auch mit anderen HRT-Arzneimitteln assoziiert ist.

Ovarialkarzinom

Langzeitanwendung (mindestens 5 - 10 Jahre) von Estrogen-Monoarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie bei hysterektomierten Frauen ist nach Ergebnissen einiger epidemiologischer Studien mit einem erhöhten Ovarialkarzinom-Risiko verbunden. Derzeit kann nicht sicher beurteilt werden, ob Langzeitanwendung von Estrogen-Gestagen-Kombinationsarzneimitteln zur Hormonsubstitutionstherapie demgegenüber ein anderes Risiko mit sich bringt.

Sonstige Erkrankungszustände

• Estrogene können eine Flüssigkeitsretention bewirken; daher müssen Patientinnen mit kardialen oder renalen Funktionsstörungen sorgfältig beobachtet werden. Patientinnen mit terminaler Niereninsuffizienz müssen engmaschig überwacht werden, weil davon auszugehen ist, dass die Plasmaspiegel der zirkulierenden Wirkstoffe in Femoston conti erhöht sind.

• Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie müssen während einer Estrogen- oder Hormonsubstitutionstherapie engmaschig überwacht werden, weil im Zusammenhang mit einer Estrogentherapie unter derartigen Umständen von seltenen Fällen eines starken Triglyzeridanstiegs im Plasma mit der Folge einer Pankreatitis berichtet wurde.

• Estrogene erhöhen die Konzentration des thyroxinbindenden Globulin (TBG), wodurch es zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons kommt, was anhand des proteingebundenen Jods (PBI), des T4-Spiegels (Säulen- oder Radioimmunassay) oder T3-Spiegels (Radioimmunassay) gemessen wird. Die T3-Harzaufnahme ist herabgesetzt, was einen TBG-Anstieg widerspiegelt. Die freien T4- und T3-Konzentrationen verändern sich nicht. Andere Bindungsproteine können im Serum erhöht sein, wie das kortikoidbindende Globulin (CBG) und das geschlechtshormonbindende Globulin (sex-hormone-binding globulin/SHBG), was zu einem Ansteigen der zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualhormone führt. Freie oder biologisch aktive Hormonkonzentrationen bleiben unverändert. Andere Plasmaproteine können erhöht sein (Angiotensinogen/Reninsubstrat, Alpha1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).

• Es gibt keinen schlüssigen Hinweis auf eine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten durch eine Hormonsubstitutionstherapie. Aus der WHI-Kombi-Studie gibt es Hinweise über ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die mit einer kontinuierlich kombinierten HRT bestehend aus CEE und MPA nach dem 65. Lebensjahr beginnen. Es ist nicht bekannt, ob diese Erkenntnisse auch für jüngere postmenopausalen Frauen oder andere HRT-Produkte gelten.

• Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Femoston conti nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

• Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Anwendung von Substanzen verstärkt werden, die Arzneistoff-metabolisierende Enzyme (insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme) induzieren. Zu diesen Substanzen gehören u.a. Antikonvulsiva (z.B. Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin) und Antiinfektiva (z.B.Rifampizin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).

• Obwohl Ritonavir und Nelfinavir eigentlich als starke Enzym-Inhibitoren bekannt sind, haben sie zusammen mit Steroidhormonen verabreicht enzymstimulierende Eigenschaften.

• Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können den Metabolismus von Estrogenen anregen.

• Klinisch kann ein gesteigerter Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen zu einer verminderten Wirkung dieser Hormone und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Femoston conti ist während der Schwangerschaft nicht indiziert. Sollte eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Femoston conti eintreten, so ist die Therapie sofort abzubrechen.

Klinisch zeigen Daten von einer großen Anzahl exponierter Schwangerschaften keine unerwünschten Wirkungen von Dydrogesteron auf den Fötus.

Die meisten zurzeit vorliegenden epidemiologischen Studien, die hinsichtlich einer unbeabsichtigten fötalen Exposition gegenüber Kombinationen von Estrogenen und Gestagenen relevant sind, zeigen keine teratogenen oder fötotoxischen Wirkungen.

Stillzeit

Femostonconti ist während der Stillzeit nicht indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Femoston conti wirkt sich nicht auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen aus.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die in nachfolgender Tabelle aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien und während der Markbeobachtung berichtet.

Systemorgan-klassen nach MedDRA	Häufig ≥ 1/100 bis <1/10	Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis <1/100	Selten ≥ 1/10.000 bis <1/1.000	Sehr selten <1/10.000
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		zystitisähnliche Beschwerden, vaginale Candidiasis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)		Vergrößerung von Leiomyomen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems				Hämolytische Anämie
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Libidoveränderung, Nervosität
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen, Migräne	Schwindel		Chorea
Augenerkrankungen			Kontaktlinsenunverträglichkeit, Steilstellung der kornealen Kurvatur
Herzerkrankungen				Herzinfarkt
Gefäßerkrankungen		Hypertension, periphere (arterielle) Verschlusskrankheit, Varikosis, venöse Thromboembolie		Schlaganfall
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit, abdominale Schmerzen, Blähungen	Dyspepsie		Erbrechen
Leber- und Galle­n­erkrankungen		Erkrankung der Gallenblase	Veränderungen der Leberfunktion, manchmal verbunden mit Asthenie oder Unwohlsein, Gelbsucht und abdominalen Schmerzen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Allergische Hautreaktionen, Hautausschlag, Urtikaria, Juckreiz		Chloasma oder Melasma, die nach Ende der Arzneimitteleinnahme fortbestehen können. Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Angioödem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Beinkrämpfe	Rückenschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Schmerzen / Empfindlich­keit der Brüste, Durchbruchblutungen und Schmierblutungen, Unterleibschmerzen	Veränderung der Portioerosion und der zervikalen Sekretion, Dysmenorrhoe, Menorraghie, Metrorrhagie	Vergrößerung der Brüste, dem prämenstruellen Syndrom vergleichbare Beschwerden
Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen				Verschlechterung einer Porphyrie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Asthenie	Periphere Ödeme
Untersuchungen	Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme

Brustkrebs

Laut zahlreicher epidemiologischer Studien und einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie, der WHI-Kombi-Studie, steigt bei Frauen, die eine HRT anwenden oder vor kurzem angewendet haben, das Brustkrebsrisiko insgesamt mit zunehmender Dauer der HRT an.

Für eine HRT mit Estrogen-Monopräparatensind die Schätzungen für das relative Risiko (RR) aus einer Re-Analyse von Originaldaten aus 51 epidemiologischen Studien (bei denen in 80% die HRT mit Estrogen-Monopräparaten durchgeführt wurde) und aus der epidemiologischen Million Women Study (MWS) mit 1,35 (95% KI 1,21 - 1,49) bzw. 1,30 (95% KI 1,21 - 1,40) ähnlich.

Für eine kombinierte HRT aus Estrogen plus Gestagen wurde in zahlreichen epidemiologischen Studien ein höheres Gesamtrisiko für Brustkrebs als mit Estrogen allein ermittelt.

In der MWS wurde berichtet, dass, verglichen mit Frauen, die nie eine HRT erhalten hatten, die Verwendung verschiedener Arten von Estrogen-Gestagen-Kombinationen zur HRT mit einem höheren Brustkrebsrisiko verbunden war (RR = 2,00; 95% KI 1,88-2,12) als die Verwendung von Estrogen allein (RR = 1,30; 95% KI 1,21 - 1,40) oder die Verwendung von Tibolon (RR = 1,45; 95% KI 1,25 - 1,68).

In der WHI-Kombi-Studie wurde eine Risikoschätzung von 1,24 (95% KI 1,01-1,54) nach 5,6jähriger Anwendung einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) für alle Anwenderinnen gegenüber Placebo angegeben.

Die absoluten Risiken, berechnet auf der Grundlage der MWS und der WHI-Kombi-Studie, sind nachfolgend dargestellt:

In der MWS wurde, basierend auf der bekannten durchschnittlichen Inzidenz von Brustkrebs in Industrieländern, geschätzt, dass:

• bei ca. 32 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 64. Lebensjahr ein Brustkrebs diagnostiziert wird.

• unter 1.000 Frauen, die aktuell oder in jüngster Vergangenheit eine HRT erhalten haben, sich folgende Anzahl zusätzlicher Fälle im entsprechenden Zeitraum ergibt:

Nach Schätzung der WHI-Studie treten aufgrund einer kombinierten Estrogen-Gestagen-HRT (CEE + MPA) nach 5,6jähriger Beobachtungszeit von Frauen im Alter zwischen 50 und 79 Jahren 8 zusätzlicheFälle von invasivem Brustkrebs pro 10.000 Frauenjahre auf.

Basierend auf Berechnungen mit den Studiendaten wird geschätzt, dass

Die Anzahl der zusätzlichen Brustkrebsfälle bei Frauen, die eine HRT erhalten, ist im Wesentlichen ähnlich bei allen Frauen, die eine HRT beginnen, unabhängig vom Alter bei Beginn der HRT (zwischen 45 und 65 Jahren) (siehe Abschnitt 4.4).

• Endometriumkarzinom

Bei Frauen mit intaktem Uterus steigt das Risiko einer Endometriumhyperplasie und eines Endometriumkarzinoms mit zunehmender Dauer einer Estrogen-Monotherapie an. Nach den Daten aus epidemiologischen Studien besagt die beste Risikoschätzung, dass bei 5 von 1.000 Frauen, die keine HRT erhalten, zwischen ihrem 50. und 65. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom diagnostiziert wird. In Abhängigkeit von der Behandlungsdauer und Estrogendosis erhöht sich dieser Anstieg des Endometriumkarzinomrisikos bei Anwenderinnen einer Estrogen-Monotherapie um den Faktor 2 bis 12 gegenüber Nicht-Anwenderinnen. Durch die Zugabe eines Gestagens zu der Estrogen-Monotherapie reduziert sich dieses Risiko deutlich.

Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Estrogen/Gestagen-Behandlung genannt:

• Estrogenabhängige gutartige sowie bösartige Neoplasien, z.B. Endometriumkarzinom

• Venöse Thromboembolie, v.a. Thrombose der tiefen Bein- bzw. Beckenvenen sowie Lungenembolie, tritt bei Anwenderinnen einer HRT häufiger auf als bei Nicht-Anwenderinnen. Weiterführende Informationen erhalten Sie im Abschnitt 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.4 "Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung".

• Wahrscheinliche Demenz (Siehe Abschnitt 4.4)

4.9 Überdosierung

Estradiol und Dydrogesteron sind Substanzen mit niedriger Toxizität. Theoretisch können Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Schläfrigkeit und Schwindel im Falle einer Überdosierung auftreten. Es ist unwahrscheinlich, dass eine spezifische oder symptomatische Behandlung erforderlich wird. Dies gilt auch für die Überdosierung bei Kindern.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Geschlechtshormone, Gestagene und Estrogene in Kombination, Dydrogesteron und Estrogen

ATC-Code: GO3 F A14

Estradiol

Der Wirkstoff, synthetisches 17-Estradiol, ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen menschlichen Estradiol. Es ersetzt die nachlassende Estrogen-Produktion bei menopausalen Frauen und mildert die Wechseljahrsbeschwerden. Estrogene verhindern den Knochenmasseverlust nach der Menopause oder nach Ovarektomie.

Dydrogesteron

Da Estrogene das Wachstum des Endometriums anregen, nimmt das Risiko für eine Hyperplasie oder ein Karzinom des Endometriums zu, wenn Estrogene allein angewendet werden. Durch zusätzliche Gabe eines Gestagens wird das durch Estrogen bedingte Risiko einer Endometriumhyperplasie bei nicht-hysterektomierten Frauen verringert, aber nicht gänzlich eliminiert.

Klinische Prüfungen

Besserung von Estrogenmangelsymptomen sowie Blutungsmuster

Eine Besserung der Estrogenmangelsymptome wurde in den ersten Behandlungswochen erreicht. 76% der Frauen waren zwischen dem 10. bis 12. Behandlungsmonat blutungsfrei. Abbruch­blutungen und/oder Schmierblutungen traten bei 29% der Frauen während der ersten drei Monate der Behandlung und bei 24% der Frauen in der Zeitspanne vom 10. bis 12. Behandlungsmonat auf.

Osteoporose-Prävention

Estrogenmangel in der Menopause geht mit einem erhöhten Knochenumsatz und einem Verlust an Knochenmasse einher. Die Wirkung von Estrogenen auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz ist offenbar so lange wirksam, wie die Behandlung fortgesetzt wird. Nach Beendigung der HRT ist der Verlust an Knochenmasse dem unbehandelter Frauen vergleichbar.

Aus der WHI-Studie und Metaanalysen weiterer Studien geht hervor, dass die aktuelle Anwendung einer HRT, allein oder in Kombination mit einem Gestagen, bei überwiegend gesunden Frauen das Risiko von Hüft-, Wirbelkörper- oder sonstigen osteoporotischen Frakturen reduziert. Eine HRT könnte auch Frakturen bei Frauen mit geringer Knochendichte und/oder nachgewiesener Osteoporose vorbeugen, hierfür liegen jedoch nur begrenzte Erkenntnisse vor.

Nach 2jähriger Behandlung mit Femoston conti 1 mg/5 mg betrug die Zunahme der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule 5,20% ± 3.76% (Mittelwert Standardabweichung). Der Anteil der Frauen, deren Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule während der Behandlung unverändert blieb oder zunahm, betrug 95%.

Auch auf die Knochenmineraldichte der Hüftknochen hatte Femoston conti 1 mg/5 mg einen Effekt. Nach 2jähriger Behandlung betrug der Anstieg der Knochenmineraldichte am Oberschenkelhals 2,7% 4,2% (Mittelwert ± SD), am Trochanter 3,5% 5% und am Ward’schen Dreieck 2,7% 6,7%. Bei 67-78% der Frauen blieb die Knochenmineraldichte in den 3 Bereichen der Hüftknochen unverändert oder verbesserte sich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Estradiol

Oral verabreichtes mikronisiertes Estradiol mit einer Teilchengröße unter

5 µm wird schnell und wirksam aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die primären unkonjugierten und konjugierten Metabolite sind Estron und Estronsulfat. Diese Metabolite können direkt und indirekt nach Rückumwandlung in Estradiol zur Estrogenwirkung beitragen. Estrogene werden mit der Galle ausgeschieden und im Darm wieder aufgenommen. Während dieses enterohepatischen Kreislaufs werden die Estrogene aufgespalten. Sie werden mit dem Urin als biologisch inaktive Glucuronide und Sulfatverbindungen (90 bis 95%) oder mit dem Stuhl (5 bis 10%), zum größten Teil unkonjugiert, ausgeschieden. Estrogene gehen in die Muttermilch über.

C_mittelbeträgt 28 pg/ml, C_min beträgt 20 pg/ml und C_maxbeträgt 54 pg/ml. Das E1/E2 (Estron /Estradiol) Verhältnis beträgt 7,0.

Dydrogesteron

Nach oraler Gabe von markiertem Dydrogesteron werden durchschnittlich 63% mit dem Urin ausgeschieden. Nach 72 Stunden ist die Ausscheidung abgeschlossen.

Dydrogesteron wird vollständig metabolisiert. Der Hauptmetabolit von Dydrogesteron ist 20-Dihydrodydrogesteron (DHD). Dieser Metabolit liegt im Urin hauptsächlich als Glucuronsäurekonjugat vor. Alle erzeugten Metabolite haben die 4,6-dien-3-on-Konfiguration, wohingegen eine 17-Hydroxylierung nicht auftritt. Dies erklärt das Nichtvorhandensein estrogener und androgener Aktivität.

Nach oraler Gabe von Dydrogesteron ist die DHD-Plasmakonzentration höher als die der Ausgangssubstanz. Das Verhältnis von DHD zu Dydrogesteron für AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve) beträgt ungefähr 40 und für C_max(maximale Plasma­konzentration) 25.

Dydrogesteron wird schnell resorbiert: Die Zeitpunkte für das Auftreten der maximalen Plasmakonzentrationen (T_max) von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 0,5 und 2,5 Stunden.

Die mittleren Eliminationshalbwertzeiten von Dydrogesteron und DHD variieren zwischen 5 und 7 bzw. zwischen 14 und 17 Stunden.

Folgende Plasmakonzentrationen wurden für Dydrogesteron und den Hauptmetaboliten ermittelt:

	Cmittel (ng/ml)	Cmin (ng/ml)	Cmax (ng/ml)
Dihydrodydro­gesteron (DHD)	13	4,1	63
Dydrogesteron	0,38	0,1	2,5

Dydrogesteron wird nicht als Pregnandiol mit dem Urin ausgeschieden und unterscheidet sich darin vom Progesteron. Daher bleibt die Bestimmung der endogenen Progesteron­produktion anhand des ausgeschiedenen Pregnandiols weiterhin möglich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Unphysiologisch hohe Dosen von Estradiol (längerer Anwendungszeitraum) sind mit einer Induktion von Tumoren in estrogenabhängigen Zielorganen bei allen getesteten Nagetierspezies in Zusammenhang gebracht worden.

Gelegentlich wurden -in Abweichung zur hormonalen Aktivität von Estradiol - embrytoxische Effekte in Form von Feminisierung männlicher Föten beobachtet. Die durch Dydrogesteron in Tierstudien beobachteten Veränderungen werden den progesteron - ähnlichen Eigenschaften zugeschrieben.

Die an Ratten und Mäusen verabreichten Dosen – ausreichend zur Stimulierung hormonaler Aktivität- zeigten keinen Hinweise auf ein karzinogenes Potential.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Hypromellose

Maisstärke

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Filmüberzug:

Hypromellose

Macrogol 400

Titandioxid (E171)

Eisen(III)hydroxid-oxid (gelb) (E172)

Eisen(III)-oxid (rot) (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PVDC oder PVC-Aluminium-Blister

Originalpackungen mit:

• 28 Filmtabletten

• 84 (= 3 x 28) Filmtabletten

Unverkäufliches Muster mit:

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. Inhaber der Zulassung

Abbott Arzneimittel GmbH

Hans-Böckler-Allee 20

30173 Hannover

Tel.-Nr.: 0511 / 857-2400

Fax-Nr.: 0511 / 857-3120

E-Mail: abbott.arzneimittel@ abbott.com

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

49943.00.00

9. DATUM DERErteilung der ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

13.11.2000 / 21.06.2010

10. STAND DER INFORMATION

April 2012

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig