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Fachinformation

Fempress plus 15 mg/25 mg

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fempress plus 15 mg/25 mg

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Filmtablette enthält 15 mg Moexiprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 0,24 g Lactose-Monohydrat. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Ovale, gelbliche Filmtabletten mit einem weißen Kern, Teilkerbe oben und an den Seiten sowie mit der Prägung „SP“ oben und „725“ unten.

Die Tablette kann in zwei gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Fempress plus ist als second-line-Therapie für die Behandlung der essentiellen Hypertonie indiziert, wenn eine zusätzliche Blutdruckregulierung notwendig ist, weil die Therapie mit Moexipril oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreicht. Die fixe Kombination ist indiziert bei Patienten, deren Blutdruck mit den Einzelkomponenten im gleichen Verhältnis eingestellt wurde.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Patienten, deren Blutdruck mit der freien Kombination aus 15 mg Moexiprilhydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid eingestellt wurde, nehmen 1 Filmtablette Fempress plus täglich morgens ein.

Fixe Kombinationen sind nicht für die Initialtherapie vorgesehen. Bei Patienten, deren Blutdruck weder mit Moexipril noch mit Hydrochlorothiazid allein ausreichend eingestellt werden konnte, kann die fixe Kombination von Moexipril und Hydrochlorothiazid gegeben werden, wenn deren Blutdruck mit der freien Kombination dieser Komponenten im gleichen Verhältnis eingestellt wurde.

Patienten mit eingeschränkter Nieren funktion

Fempress plus sollte nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min; siehe Abschnitt 4.3) angewendet werden.

Die Anwendung bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, aber < 60 ml/min) sollte sehr vorsichtig und vorzugsweise mit 7,5 mg Moexiprilhydrochlorid und 12,5 mg Hydrochlorothiazid, entsprechend % Tablette Fempress plus, erfolgen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss zusätzlich die Nierenfunktion vom behandelnden Arzt regelmäßig überprüft werden.

Patienten fortgeschrittenen Alters

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Fempress plus darf nicht bei Kindern angewendet werden.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

-    Bekannte angioneurotische Ödeme infolge einer früheren ACE-Hemmer-Therapie

-    Hereditäre oder idiopathische angioneurotische Ödeme

-    Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)

-    Anurie und/oder schwere Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min)

-    Nierenarterienstenose (beidseitig oder bei Stenose einer anatomisch oder funktionellen Einzelniere)

-    Zustand nach Nierentransplantation

-    Schwere Leberfunktionsstörung

-    Hypertrophe Kardiomyopathie

-    Therapierefraktäre Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie

-    Hämodynamisch relevante Aorten- oder Mitralklappenstenose

Die gleichzeitige Anwendung von Fempress plus mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Um die Gefahr von lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen zu vermeiden, dürfen ACE-Hemmer nicht verwendet werden:

-    bei Dialyse oder Hämofiltration mit High-Flux-Membranen (z. B. Poly(acrylnitril-natrium-2-methylallylsulfonat)),

-    während einer LDL(low density lipoprotein)-Apherese mit Dextransulfat,

-    während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen- oder Wespenstiche).

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid darf nur mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

-    klinisch bedeutsamen Ungleichgewicht im Serum-Elektrolythaushalt.

-    verminderter Immunreaktion.

-    Kollagenosen (z. B. Lupus erythematodes, Sklerodermie).

-    gleichzeitiger systemischer Immunsuppressions-Therapie (z. B. Kortikosteroide, Zytostatika, Antimetabolite) und Allopurinol, Procainamid oder Lithium.

Besonders am Anfang der Therapie mit einem ACE-Hemmer müssen sowohl der Blutdruck als auch die entsprechenden Laborwerte aufmerksam überwacht werden bei Patienten mit:

-    -beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 40-60 ml/min).

-    schwerer Hypertonie, renaler Hypertonie.

-    Herzinsuffizienz.

-    Salz- und/oder Flüssigkeitsmangel.

-    Alter über 65 Jahre.

Hypotonie

Fempress plus kann, insbesondere zu Beginn der Therapie, starken Blutdruckabfall, verbunden mit Symptomen wie Schwindel, Schwächegefühl und Sehstörungen, seltener Synkope, verursachen.

Blutdruckabfall mit entsprechenden Symptomen wurde bei 8 % der Patienten, die eine Kombination von Moexipril und Hydrochlorothiazid bekamen, beobachtet. Bei 1 % der Patienten musste die Therapie abgebrochen werden. Bei Patienten mit unproblematischer Hypertonie treten Symptome, verursacht durch Blutdruckabfall, selten auf.

Diese Symptome treten eher bei Patienten mit Elektrolyt- und/oder Flüssigkeitsmangel aufgrund langer Diuretikatherapie, Salzreduktion, Dialyse, Durchfall oder Erbrechen auf und wurden insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit oder ohne gleichzeitiger Niereninsuffizienz beobachtet. Elektrolyt- und / oder Flüssigkeitsmangel müssen vor Beginn der Therapie mit Moexiprilhydrochlorid/ Hydrochlorothiazid behoben werden.

Bei Patienten mit gleichzeitig vorhandener Herzinsuffizienz - mit oder ohne begleitende Niereninsuffizienz - kann eine durch ACE-Hemmer-Therapie ausgelöste symptomatische Hypotonie begleitet sein von Oligurie oder Azotämie und in seltenen Fällen von akutem Nierenversagen und Tod. Bei diesen Patienten sollten der Therapiebeginn und jede Dosiserhöhung von Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid unter intensiver Überwachung erfolgen.

Wenn Hypotonie auftritt, sollten die Patienten in Rückenlage gebracht werden und, wenn erforderlich, intravenöse Kochsalzlösung erhalten. Normalerweise kann die Behandlung mit Fempress plus nach Normalisierung von Blutdruck und Blutvolumen fortgesetzt werden.

Bei Patienten, die eine drastische Erniedrigung des systemischen Blutdrucks bei der Therapie mit Fempress plus entwickeln, kann eine Dosisanpassung der einzelnen Komponenten erforderlich sein und unter engmaschiger medizinischer Überwachung eingeleitet werden.

Patienten mit renovaskulärer Hypertonie

Vor Beginn der ACE-Inhibitor-Therapie muss die Nierenfunktion überprüft werden.

Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für starken Blutdruckabfall und Niereninsuffizienz durch die Einnahme von Fempress plus. Der Verlust der Nierenfunktion kann mit nur leichten Veränderungen der Serum-Kreatinin-Werte einhergehen. Im Falle einer Nierenarterienstenose (bilateral oder Stenose einer anatomischen oder funktionalen Einzelniere) sind ACE-Hemmer kontraindiziert (siehe auch Abschnitt 4.3).

Patienten mit Niereninsuffizienz

Durch die Blockierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems sind Änderungen der Nierenfunktion bei entsprechend empfindlichen Patienten zu erwarten. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion abhängig ist von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, kann eine Behandlung mit ACE-Hemmer, einschließlich Moexiprilhydrochlorid, mit Oligurie und/oder progressiver Azotämie und (selten) mit akutem Nierenversagen und/oder Tod einhergehen. Daher sollten ACE-Hemmer bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da eine Dosisreduktion bzw. Verlängerung des Dosierungsintervalls erforderlich sein könnte. Soweit erforderlich, sollte bei Patienten mit Niereninsuffizienz eine enge Überwachung der Nierenfunktion während der Therapie erfolgen.

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne ersichtliche Nierenerkrankung wurden meist gering und vorübergehend erhöhte Harnstoff- und Kreatinin-Werte im Blut gemessen, wenn gleichzeitig Diuretika eingenommen wurden.

Wahrscheinlicher jedoch tritt dies bei Patienten mit bereits bestehenden Nierenfunktionsstörungen auf. Eine Reduzierung der Dosierung von Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid und/oder das Absetzen des Diuretikums könnte erforderlich werden. Daher sollte die Nierenfunktion angemessen überwacht werden.

Dosierungsempfehlung für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 40 - 60 ml/min oder Serum-Kreatinin > 1,2 mg/dl und < 1,8 mg/dl):

Gemäß der vorliegenden Forschungsergebnisse für Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid ist normalerweise keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind Schleifendiuretika gegenüber Thiaziden zu bevorzugen, die Anwendung von Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Lebererkrankung

Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeitsund Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können. Selten wurde unter ACE-Hemmer-Behandlung ein Syndrom beobachtet, das mit cholestatischem Ikterus oder Hepatitis beginnt und bis zur plötzlichen hepatischen Nekrose mit (manchmal) letalem Ausgang fortschreitet. Der Mechanismus dieses Syndroms ist unklar. Patienten, die unter einer ACE-Hemmer-Therapie Ikterus oder deutliche Erhöhungen der Leberenzyme entwickeln, sollten den ACE-Hemmer absetzen und entsprechend medizinisch überwacht werden.

Angioödem

Angioödeme des Gesichtes, der Gliedmaßen, Lippen, Schleimhäute, Zunge, Rachen und/oder des Kehlkopfes können insbesondere in den ersten Behandlungswochen mit ACE-Hemmern auftreten. Aber auch nach Langzeitbehandlung mit einem ACE-Hemmer kann es in seltenen Fällen zum Auftreten einer schweren Verlaufsform eines Angioödems kommen. Die Behandlung sollte dann sofort abgebrochen werden und mit einem Medikament einer anderen Substanzklasse fortgeführt werden.

In placebokontrollierten Studien traten Symptome von Angioödemen oder Gesichtsschwellungen bei weniger als 0,5 % der mit Fempress plus behandelten Patienten auf. In keinem Fall kam es zu lebensbedrohlichen Zuständen.

Angioödeme mit Beteiligung von Kehlkopf, Rachen oder Zunge können aufgrund einer Atemwegsobstruktion tödlich sein. Eine Notfallbehandlung sollte die intravenöse Verabreichung von Corticosteroiden, H₁- und H₂-Rezeptorantagonisten umfassen.

Wenn sich die Situation des Patienten mit der oben erwähnten Therapie nicht verbessert, sollte Epinephrin (Verdünnungsanweisung beachten!) langsam intravenös unter EKG- und Blutdruckkontrolle verabreicht werden.

Im Falle des vererblichen angioneurotischen Ödems aufgrund eines C1-Inhibitor-Mangels muss begleitend zu einer ACE-Hemmer-Therapie zusätzlich ein C1-Inhibitor verabreicht werden.

Des Weiteren muss eine Intubation oder Tracheotomie in Betracht gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.8.).

Intestinales Angioödem:

Für Patienten unter einer Therapie mit ACE-Hemmer wurde über intestinale Angioödeme berichtet. Diese Patienten litten unter abdominellen Schmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen). In einigen Fällen gab es keinen Hinweis auf ein vorbestehendes faziales angioneurotisches Ödem der Haut und auch die C1-Esterase-Werte waren normal.

Das intestinale Angioödem wurde sowohl durch abdominale Computertomographie oder Ultraschall als auch bei chirurgischen Eingriffen diagnostiziert. Die Symptome bildeten sich nach Absetzen des ACE-Inhibitors zurück.

Bei Patienten unter ACE-Inhibitor-Behandlung, die über abdominale Beschwerden klagen, sollte das intestinale Angioödem in die Differentialdiagnose einbezogen werden.

Schwangerschaft

Eine Behandlung mit ACE-Hemmern sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behandlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fortführung der Behandlung mit ACE-Hemmern ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Husten

Während der Behandlung mit ACE-Hemmern kann ein trockener Reizhusten auftreten, der nach Absetzen des Medikamentes wieder verschwindet. In kontrollierten Studien trat bei 5 % der Patienten, die mit einer Kombination von Moexipril und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, Husten auf (gegenüber 2 % bei Gabe von Placebo).

Ältere Patienten

Bei älteren, männlichen Probanden (> 65 Jahre) mit normaler Leber- und Nierenfunktion waren die AUC-Werte und C_max-Werte von Moexiprilat höher als bei jüngeren Probanden.

Nach den bisherigen Erfahrungswerten mit Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.

Eine Kontrolle der Nierenfunktionsparameter vor Beginn und während der Therapie mit Fempress plus wird empfohlen.

Gestörtes Gleichgewicht der Serumelektrolyte Moexipril

In klinischen Studien mit Moexiprilhydrochlorid wurde bei etwa 2,6 % aller hypertensiven Patienten eine persistierende Hyperkaliämie mit Serumkaliumwerten > 5,4 mmol/l beobachtet. In klinischen Studien wurde bei 0,1 % der Patienten (zwei Patienten) die Therapie aufgrund erhöhten Serum-Kaliums ganz abgebrochen. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie unter ACE-Hemmer zählen: Niereninsuffizienz und/oder Herzinsuffizienz, Diabetes mellitus und die gleichzeitige Einnahme kaliumsparender Diuretika, von Kaliumsupplementen und/oder kaliumhaltiger Elektrolytsubstituten. Letztere sollten - wenn überhaupt - nur vorsichtig bei Patienten eingesetzt werden, die mit Moexipril/Hydrochlorothiazid behandelt werden.

Hydrochlorothiazid/Thiaziddiuretika

Bei der Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde über Hypokaliämie, Hyponatriämie oder hypochlorämische Alkalose berichtet. Das Risiko einer Hypokaliämie ist am größten bei Patienten mit Leberzirrhose oder einer starken Diurese sowie bei Patienten, deren orale Elektrolytaufnahme unausgewogen ist oder die eine gleichzeitige Therapie mit Kortikosteroiden oder ACTH erhalten. In klinischen Studien mit Fempress plus zeigten Moexipril und Hydrochlorothiazid gegenläufige Effekte auf das Serumkalium, so dass ein nur geringer Nettoeffekt auf das Serumkalium mit dieser Kombination zu erwarten ist.

In jedem Fall sollten die Patienten darüber informiert werden, keine Kaliumsupplemente oder kaliumhaltige Elektrolytsubstitute zu verwenden, ohne dies vorher mit dem behandelnden Arzt zu besprechen.

Ein möglicherweise auftretender Chloridmangel ist in der Regel gering ausgeprägt und bedarf nur unter bestimmten Begleitumständen, z. B. gleichzeitig bestehender Leber- oder Nierenerkrankung, einer spezifischen Behandlung. Gelegentlich kann bei Patienten mit Ödemen eine Verdünnungshyponatriämie auftreten. Eine angemessene Therapie besteht in diesem Fall eher in einer Wasserrestriktion als in zusätzlicher Verabreichung von Salz. Ausgenommen sind seltene Situationen, bei denen die Hyponatriämie lebensbedrohend ist. Bei bestehendem Salzmangel ist eine angemessene Ersatztherapie das Mittel der Wahl.

Durch Thiazide wird die Calciumexkretion reduziert. Bei einigen Patienten wurden nach Langzeittherapie mit Thiaziden pathologische Veränderungen der Nebenschilddrüse mit Hyperkalzämie und Hypophosphatämie beobachtet. Weitaus schwerwiegendere Komplikationen des Hyperparathyreoidismus (Nierensteine, Knochenresorption und Magengeschwüre) wurden nicht berichtet.

Thiazide steigern die renale Ausscheidung von Magnesium, was zu einer Hypomagnesiämie führen kann.

Patienten, die mit Thiaziddiuretika behandelt werden, sollten hinsichtlich Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen beobachtet werden. Anzeichen für Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen sind Mundtrockenheit, Durst, Schwäche, Lethargie, Schläfrigkeit, Ruhelosigkeit, Muskelschmerzen oder -krämpfe, Muskelermüdung, Hypotonie, Oligurie, Tachykardie und gastrointestinale Störungen wie Übelkeit und Erbrechen.

Weitere metabolische Störungen

Thiaziddiuretika können zu einer Verringerung der Glukosetoleranz und einer Erhöhung der Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden führen. Diese Effekte sind üblicherweise geringeren Ausmaßes. Nach Gabe von Thiaziddiuretika wurde bei einigen Patienten über die Entwicklung von Hyperurikämie und/oder Gicht berichtet. Dieser Effekt scheint dosisabhängig zu sein.

Operationen und Anästhesie

Bei größeren Operationen oder während einer Anästhesie mit Substanzen, die hypoton wirken können, blockiert Fempress plus die kompensatorische Reninfreisetzung. Eine als Folge dieses Mechanismus auftretende Hypotonie kann durch Volumenausgleich/Volumenexpander korrigiert werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Agranulozytose

Unter Gabe eines anderen ACE-Hemmers wurde eine Agranulozytose sowie eine Knochenmarksdepression beobachtet. Dies trat selten bei Patienten mit einer unkomplizierten Verlaufsform des Bluthochdrucks auf, hingegen häufiger bei hypertensiven Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, besonders bei gleichzeitigen Kollagenosen, wie z. B. systemischem Lupus erythematodes oder Sklerodermie. Die durchgeführten klinischen Prüfungen geben keinen Hinweis darauf, dass Moexipril nicht in einem vergleichbaren Maße eine Agranulozytose verursacht wie Captopril. Obwohl unter Therapie mit Moexipril keine Fälle einer schweren Neutropenie (absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten < 500/mm³) auftraten, wie sie unter der Therapie mit anderen ACE-Hemmern beobachtet werden konnten, sollte dennoch erwogen werden, das weiße Blutbild bei Patienten mit Kollagenosen regelmäßig zu kontrollieren, besonders wenn diese Erkrankung mit einer Nierenfunktionsstörung einhergeht.

Proteinurie

Ein klinisch relevante Proteinurie (> 1 g/dl) kann besonders bei Gabe sehr hoher Dosen von Fempres plus sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung auftreten.

LDL-Apherese/Desensibilisierungstherapie

Während einer LDL (low density lipoprotein)-Apherese zur Behandlung einer schweren Hypercholesterinämie können unter der Anwendung eines ACE-Hemmers lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auftreten.

Während einer Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte (z. B. Bienen- oder Wespenstich) und gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers können teilweise lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Blutdruckabfall, Atemnot, Erbrechen, allergische Hautreaktion) auftreten. Falls eine LDL-Apherese bzw. Desensibilisierungstherapie gegen Insektengifte notwendig ist, ist der ACE-Hemmer vorübergehend durch ein anderes Antihypertensivum zu ersetzen.

Sollten während der Therapie mit Fempress plus Symptome wie Fieber, Schwellung der Lymphknoten und/oder Entzündungen des Rachenraumes auftreten, sollte der behandelnde Arzt aufgesucht und das weiße Blutbild sofort untersucht werden.

Lupus

Über eine Verstärkung oder Aktivierung eines systemischen Lupus erythematodes durch Thiaziddiuretika (Hydrochlorothiazid) wurde berichtet.

Lithium

Die Anwendung von Fempress plus in Verbindung mit Lithium wird aufgrund einer Potenzierung der Lithium-Toxizität nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde mit einer idiosynkratischen Reaktion, die zu einer akuten vorübergehenden Myopie und einem akuten Engwinkelglaukom führte, in Verbindung gebracht. Die Symptome schließen ein akutes Auftreten abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen.

Die primäre Maßnahme ist, Hydrochlorothiazid so rasch als möglich abzusetzen. Es kann erforderlich sein, eine umgehende medizinische oder operative Behandlung in Betracht zu ziehen, sollte der intraokulare Druck nicht kontrolliert werden können. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Engwinkelglaukoms können eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte sein.

Primärer Hyperaldosteronismus:

Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid stellt nicht die bevorzugte Behandlungsmethode für primären Hyperaldosteronismus dar. Wenn Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid bei Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus angewendet wird, ist eine aufmerksame Überwachung des Plasma-KaliumSpiegels erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit:

ACE-Hemmer senken den Blutdruck bei Menschen mit schwarzer Hautfarbe weniger effektiv. Bei diesen Patienten besteht ein höheres Risiko für Angioödeme.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Doping-Test

Das in diesem Arzneimittel enthaltene Hydrochlorothiazid könnte ein positives Analysenergebnis in einem Doping-Test hervorrufen.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, (Lapp-)Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Fempress plus nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Kaliumsparende Diuretika oder Kaliumsubstitution

Da Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid zur Abnahme der Aldosteronsekretion führt, kann der Serumkaliumspiegel ansteigen. Wie zuvor beschrieben, haben Moexipril und Hydrochlorothiazid gegenläufige Effekte auf das Serumkalium, so dass letztendlich kaum Veränderungen des Serumkalium zu sehen sein werden. Kaliumsparende Diuretika (Spironolacton, Amilorid, Triamteren) oder Kaliumsubstituenten können das Risiko einer Hyperkaliämie verstärken. Daher ist Vorsicht geboten, wenn diese Medikamente gleichzeitig verabreicht werden; die Serumkaliumspiegel der Patienten sollten regelmäßig überprüft werden.

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde bei gleichzeitiger Gabe mit ACE-Hemmern berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann das Risiko einer Lithium-Vergiftung erhöhen und das schon bestehende Risiko einer LithiumVergiftung durch ACE-Hemmer verstärken.

Die gleichzeitige Gabe von Fempress plus zusammen mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn die Kombination erforderlich sein sollte, wird eine sorgfältige Überwachung der Serum-LithiumKonzentration empfohlen.

Anästhetika

Fempress plus kann den blutdrucksenkenden Effekt bestimmter Anästhetika verstärken.

Narkotika/Antipsychotika

Bei Patienten, die mit Thiaziddiuretika behandelt werden, kann eine verstärkte orthostatische Hypotonie auftreten.

Antihypertensiva

Eine Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung von Fempress plus kann auftreten.

Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika und Betablockern kann das Risiko einer Hyperglykämie erhöhen. Thiaziddiuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid erhöhen.

Allopurinol, Zytostatika oder Immunsuppressiva, systemische Kortikoide oder Procainamid Die gleichzeitige Einnahme mit Fempress plus erhöht das Risiko einer Leukopenie und kann die Elektrolytverarmung, insbesondere eine Hypokaliämie, verstärken. Durch die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann es häufiger zu Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Allopurinol kommen.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR)

Die Gabe von nicht-steroidalen Antiphlogistika kann die diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Wirkung von Fempress plus abschwächen. Es wurde ferner beschrieben, dass NSAR und ACE-Hemmer einen additiven Effekt auf die Erhöhung des Serum-Kaliums haben können, wohingegen die Nierenfunktion abnehmen kann. Diese Effekte sind grundsätzlich reversibel und treten insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf.

Antacida

Eine Verringerung der Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern kann verursacht werden. Sympathomimetika

Sympathomimetika können die blutdrucksenkende Wirkung von Fempress plus abschwächen. Die Patienten sollten daher sorgfältig hinsichtlich der erwünschten blutdrucksenkenden Wirkung überwacht werden.

Alkohol

Alkohol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung.

Nahrung

Nahrung kann die Bioverfügbarkeit von ACE-Hemmern vermindern.

Antidiabetika

Bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika und ACE-Hemmern zusammen mit Antidiabetika (orale Wirkstoffe und Insulin) kann eine Dosisanpassung des Antidiabetikums erforderlich werden. Hydrochlorothiazid kann, aufgrund einer möglichen Einschränkung der Nierenfunktion, das Risiko einer Laktatazidose unter der Behandlung mit Metformin erhöhen.

Vitamin D oder Calciumsalze

Die gleichzeitige Gabe von Vitamin D oder Calciumsalzen mit Thiaziddiuretika kann die Erhöhung des Serumcalciums verstärken.

Kochsalz

Kochsalz kann die blutdrucksenkende Wirkung von Fempress plus abschwächen.

Hochdosierte Salicylate

Hohe Salicylat-Dosen können die toxische ZNS-Wirkung, verursacht durch Hydrochlorothiazid, verstärken.

Kaliuretische Diuretika (z. B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Amphotericin B, Penicillin G, Salicylate, Missbrauch von Abführmitteln

Die gleichzeitige Einnahme dieser Arzneimittel und Thiaziddiuretika kann die Elektrolytverluste verstärken, insbesondere die Hypokaliämie.

Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien

Die gleichzeitige Einnahme von Hydrochlorothiazid und Muskelrelaxanzien kann die muskelerschlaffende Wirkung, z. B. von Tubocurarin, verstärken und verlängern. (Der Anästhesist muss über die Therapie mit Fempress plus informiert werden.)

Anticholinergika

Die Bioverfügbarkeit der Thiaziddiuretika kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden), aufgrund einer Abnahme der gastroinestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate erhöht werden.

Katecholamine (z. B. Adrenalin)

Die gleichzeitige Einnahme von Hydrochlorothiazid kann die Wirksamkeit der Katecholamine vermindern.

Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat)

Die Anwendung von Zytostatika kann die knochenmarkschädigende Wirkung (insbesondere Granulozytopenie) durch Hydrochlorothiazid verstärken.

Antiarrhythmika, die Torsades de pointes auslösen, und Nichtantiarrhythmika, die Torsades de pointes auslösen (z. B. Astemizol, Bepridil, Erythromycin i.v., Halofantrin, Sultoprid, Terfenadin, Vincamin) Hydrochlorothiazid kann das Risiko des Auftretens von Torsades de pointes infolge von Hypokaliämie erhöhen.

Digitalisglykoside

Wirkungen und Nebenwirkungen von Digitalisglykosiden können bei vorhandenem Kalium- und/oder Magnesiummangel verstärkt werden.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Methyldopa kann eine hämolytische Anämie auftreten.

Cholestipol/Cholestyramin

Die Resorption von Hydrochlorothiazid wird in Gegenwart anionischer Austauscherharze beeinträchtigt. Einzeldosen von Cholestyramin- oder Cholestipol-Harzen binden Hydrochlorothiazid und vermindern die Aufnahme aus dem Magen-Darm-Trakt bis zu 85 % bzw. 43 %.

Amantadin

Die Gabe von Thiaziddiuretika kann das Risiko von Amantadin-bedingten Nebenwirkungen erhöhen. Jodhaltige Kontrastmittel

Insbesondere bei hohen Dosen jodhaltiger Kontrastmittel kann Hydrochlorothiazid das Risiko des akuten Nierenversagens erhöhen.

Gold

Nitritoidreaktionen (Symptome beinhalten Gesichtsrötung, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie, die zum Kollaps führt) wurden selten bei Patienten mit injizierbarer Gold-Therapie (Natriumaurothiomalat) und gleichzeitiger ACE-Hemmer-Therapie berichtet.

Vildagliptin

Ein erhöhtes Vorkommnis an Angioödemen wurde bei Patienten festgestellt, die ACE-Hemmer und Vildagliptin eingenommen hatten. Der größte Teil dieser Vorkommnisse war von leichtem Schweregrad und ging bei Weiterführung der Vildagliptin-Behandlung zurück.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Schwangerschaft

ACE-Hemmer

Es liegen keine endgültigen epidemiologischen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöhtes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Sofern ein Fortsetzen der ACE-Hemmer-Therapie nicht als notwendig erachtet wird, sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit ACE-Hemmern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen.

Es ist bekannt, dass eine Therapie mit ACE-Hemmern während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnion, verzögerte Schädelossifikation, Tod) und neonatal-toxische Effekte (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3). Im Falle einer Exposition mit ACE-Hemmern ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hemmer eingenommen haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).

Hydrochlorothiazid

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbesondere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Auf Grund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung des Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen.

Auf Grund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschaftshypertonie oder einer Präeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Bei essentieller Hypertonie schwangerer Frauen sollte Hydrochlorothiazid nur in den seltenen Fällen, in denen keine andere Behandlung möglich ist, angewandt werden.

Stillzeit

ACE-Hemmer

Da keine Erkenntnisse zur Anwendung von Fempress plus in der Stillzeit vorliegen, wird Fempress plus nicht empfohlen. Eine alternative antihypertensive Therapie mit einem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Thiaziddiuretika, angewandt in hohen Dosen zur intensiven Diurese, können die Laktation hemmen. Die Anwendung von Fempress plus während der Stillzeit wird nicht empfohlen. Wenn Fempress plus während der Stillzeit angewandt wird, sollte die Dosis so niedrig wie möglich sein.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Erfahrungen zur Auswirkung dieses Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Vor der aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass es zu Schwindel und Müdigkeit kommen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

a.    Die bislang am häufigsten (bei mehr als 1 % der Patienten, die in kontrollierten Studien mit der Kombination behandelt wurden) beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise durch die Behandlung mit der Kombination Fempress plus verursacht wurden, waren Husten (3 %), Schwindel (3 %), Kopfschmerzen (2 %) , Müdigkeit (2 %) und eine Hyperurikämie (2 %).

b.    Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid beobachtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt:

MedDRA Systemorgankl asse	Häufig (> 1/100 bis < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)	Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)	Sehr selten, (<1/10.000)	Nicht bekann t:
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems *siehe auch Abschnitt d1		Anämie, Neutropenie, Eosinophilie, Thrombozytope nie (insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Kollagenosen oder gleichzeitiger Therapie mit Allopurinol, Procainamid oder immunsupressiv en Arzneimitteln)	Hämokonzentrat ion (Verursacht durch HCTZ)	Panzytopenie j Agranulozyto se
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Appetitmangel, Gewichtsverlust
Psychiatrische Erkrankungen			Verwirrtheit, Depressionen, Angstzustände, Nervosität

Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschm erzen, Schwindel		Konvulsion, Taubheitsgefühl , Parästhesien, Gleichgewichtss törungen, Schläfrigkeit, Schlafstörungen , Kribbeln, Veränderungen oder Verlust des Geschmacksem pfindens, Paresen (durch Hydrochlorothia zid induzierter Hypokaliämie)	transiente ischämische Anfälle (TIAs), ischämischer Schlaganfall
Augenerkranku ngen			Sehstörungen (z. B. verschwommen es Sehen), verminderte Produktion von Tränenflüssigkei t (durch Hydrochlorothia zid)		Akute Myopie und sekund äres Engwin kelglau kom
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Tinnitus
Herzerkrankun gen *siehe auch Abschnitt c1)				Myokardinfar kt, Angina pectoris, Herzrhythmu sstörungen, Tachykardie, Palpitationen
Gefäßerkranku ngen *siehe auch Abschnitte c2), d2	Hypotonie	Synkope	Embolie (aufgrund durch hohe Dosen von Hydrochlorothia zid verursachter Hämokonzentrat ion, insbesondere bei älteren Patienten mit Veneninsuffizien z), Thrombose, Gefäßkollaps
Erkrankungen der Atemwege, des	Husten	Atemwegsobstr uktion bei angioneurotisch	Atemwegserkra nkungen wie Sinusitis,	Pulmonale Infiltrate, Asthma,

Brustraums und Mediastinums *siehe auch Abschnitte c3), d3		em Ödem mit Beteiligung von Zunge, Stimmritzen oder Kehlkopf mit u. U. tödlichem Ausgang: Zur Behandlung, siehe auch Abschnitt c3), Bronchitis	Pharyngitis oder Schnupfen (Rhinitis)	Bronchospas mus, pulmonale Ödeme (möglicherwe ise verursacht durch eine allergische Reaktion auf Hydrochlorot hiazid)
Erkrankungen des Gastrointestina Itrakts *siehe auch Abschnitt d4		Verdauungsstör ungen, Oberbauchbesc hwerden, Dyspepsie, Diarrhoe, Konstipation, Meteorismus, Übelkeit, Erbrechen		Pankreatitis, Ileus, Stomatitis, Glossitis, Mundtrocken heit
Leber- und GaIIenerkranku ngen *siehe auch Abschnitt c4)			Erhöhung der Leberenzyme und/oder des Serum-Bilirubins	Hepatitis, cholestatisch er Ikterus, Leberfunktion sstörungen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellg ewebes *siehe auch Abschnitte c33, c5), d5)		*Angioneurotisc hes Ödem (mit Beteiligung von Lippen, Gesicht und/oder Extremitäten), Urtikaria, Pruritus, *siehe auch Abschnitt c3) „Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums“: Empfehlungen zur Behandlung von Atemwegsobstr uktionen verursacht durch ein angioneurotisch es Ödem;		Stevens Johnson Syndrom, exfoliative Dermatitis, kutaner Lupus erythematod es der Haut (mit Hydrochlorot hiazid), toxische epidermale Nekrolyse, Pemphigus, Erythema multiforme, Hautrötungen

		allergische Hautreaktionen z. B. Exantheme
Skelettmuskula tur-, Bindegewebs- und Knochenerkran kungen			Muskelkrämpfe (durch Hydrochlorothia zid induzierte Hypokaliämie), Myalgien
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Polyurie, Oligurie, Azotämie	Akutes Nierenversagen, Verschlechterun g der Nierenfunktion, Proteinurie; Bei Patienten, die mit ACE-Inhibitoren einschließlich Moexipril behandelt wurden, wurde akutes Nierenversagen beobachtet (siehe auch Abschnitt 4.4)	(nicht bakterielle) interstitielle Nephritis
Erkrankungen der Geschlechtsor gane und der Brustdrüse			Impotenz
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichung sort		Müdigkeit	Schwächegefühl	Durst
Untersuchunge n:*siehe auch Abschnitt c6)		Abnahme von Hämoglobin, Hämatokrit, Anzahl der weißen Blutkörperchen und Anzahl der Blutplättchen (insbesondere bei Patienten	Anstieg des Serumharnstoffs (Blutharnstoffsti ckstoff) und Serumkreatinin, Hyperkaliämie, Hyponatriämie (insbesondere bei Patienten mit

c. Dieser Abschnitt umfasst Informationen, die in Einzelfällen schwerwiegende und/oder häufige Nebenwirkungen beschreiben oder Einzelberichte von besonders schweren Fällen.

Weiterhin werden hier Maßnahmen zur Vermeidung spezifischer Nebenwirkungen oder andere Maßnahmen beschrieben, die zu ergreifen sind, wenn spezifische, unten aufgeführte Nebenwirkungen auftreten.

Ergänzend zu Abschnitt b. werden Erläuterungen aufgeführt, welche Nebenwirkungen auf welchen Wirkstoff der Arzneimittelkombination Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid zurückzuführen sind.

c^Herzerkrankunqen

Hydrochlorothiazid induzierter Kaliummangel kann EKG-Veränderungen sowie Herzrhythmusstörungen verursachen.

^Gefäßerkrankungen

Hypotonie durch Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid tritt besonders bei Risikogruppen auf (siehe Abschnitt 4.4). Eine durch Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid verursachte symptomatische Hypotonie ist möglicherweise mit Schwindel, Schwächegefühl, Schwitzen, Sehstörungen und selten auch mit Bewusstseinsverlust (Synkope) verbunden.

Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Aortenstenose (siehe Abschnitt 4.3) und zerebrovaskulären Erkrankungen soll der Blutdruck genau überwacht werden, da durch eine übermäßige Hypotonie bei diesen ein Herzinfarkt oder Schlaganfall ausgelöst werden könnte. Bei Auftreten eines übermäßigen Blutdruckabfalls sollte der Patient auf den Rücken gelegt werden und - falls notwendig - eine intravenöse Infusion physiologischer Kochsalzlösung erhalten. Normalerweise kann die Behandlung mit Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid nach Normalisierung von Blutdruck und Blutvolumen fortgesetzt werden.

^Erkrankungen der Atemweqe, des Brustraums und Mediastinums

Das Auftreten von angioneurotischen Ödemen bei Patienten unter Behandlung mit ACE-Hemmern einschließlich Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid wurden beschrieben. Wenn angioneurotische Ödeme mit Beteiligung von Zunge, Kehlkopf oder Rachen auftreten, kann es zum Verschluss der Atemwege mit u. U. letalem Ausgang kommen. Als Notfalltherapie müssen intravenöse Glucocorticoide, H_rRezeptorantagonisten und H₂-Rezeptorantagonisten verabreicht werden. Wenn sich der Zustand des Patienten durch diese Therapie nicht verbessert, sollte Epinephrin (Verdünnungshinweise beachten!) als langsame intravenöse Injektion unter EKG-Kontrolle verabreicht werden.

Bei einem hereditären angioneurotischen Ödem durch einen C_rInaktivator-Mangel kann zusätzlich zur ACE-Hemmer-Therapie die Anwendung von C-i-Inaktivator erwogen werden.

Weiterhin sollte eine Intubation oder eine Tracheotomie erwogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4.).

c^-Leber- und Gallenerkrankunqen

Bei einem deutlichen Anstieg der Leberenzyme und bei Auftreten von Gelbsucht muss die Behandlung mit dem ACE-Hemmer gestoppt und der Patient sorgfältig überwacht werden.

^Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellqewebes

Hautveränderungen durch ACE-Hemmer können mit Fieber, Myalgien, Arthralgien, Vaskulitiden, Serositis und bestimmten Laborwertveränderungen (z. B. Eosinophilie, Leukozytose und/oder erhöhten BSG und/oder ANA-Titern) einhergehen. Bei Verdacht auf eine schwerwiegende Hautreaktion muss sofort der behandelnde Arzt aufgesucht und gegebenenfalls die Therapie mit Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid abgebrochen werden.

^Untersuchungen

Bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus wurde ein Serum-Kalium-Anstieg beobachtet. Kaliumsupplemente und kaliumsparende Diuretika sollten nur mit Vorsicht bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie eingesetzt werden und der Serumkaliumwert des Patienten sollte häufig überprüft werden.

Hydrochlorothiazid

Gelegentlich: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie oder Hyperkalzämie (wenn Hyperkalzämie auftritt, werden weitere diagnostische Untersuchungen (z. B. hinsichtlich eines Hyperparathyroidismus) für notwendig erachtet).

Selten: Hyperglykämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperurikämie, erhöhte Amylasespiegel, Hypomagnesiämie, metabolische Alkalose, Hypermagnesiurie, Glukosurie.

Wichtige Hinweise

Die o. g. Laborwerte sollen vor und regelmäßig während der Behandlung mit

Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid kontrolliert werden. Insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Risikopatienten (Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Kollagenerkrankungen oder Patienten, die mit Allopurinol, Procainamid, Digitalisglykosiden, Kortikoiden, Abführmitteln oder mit Medikamenten behandelt werden, die das Abwehrsystem unterdrücken) sind Kontrollen der Serum-Elektrolyte, des Serum-Kreatinins sowie des Blutbildes für einen kurzen Zeitraum angezeigt.

d. In diesem Abschnitt sind klassenbezogene Nebenwirkungen für ACE-Hemmer beschrieben, die bisher in Zusammenhang mit Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid noch nicht beobachtet wurden.

d^-Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Obwohl in Einzelfällen von einer Hämolyse/hämolytischen Anämie während der Behandlung mit ACE-Hemmern, in Einzelfällen auch im Zusammenhang mit erblichem G-6-PDH-Mangel berichtet wurde, konnte kein ursächlicher Zusammenhang mit der ACE-Hemmer-Therapie gesichert werden.

d²⁾-Gefäßerkrankungen

Sehr selten wurde eine Zunahme der Gefäßspasmen bei Raynaud-Krankheit unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

d^-Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten wurde das Auftreten einer eosinophilen Pneumonitis bei Einnahme anderer ACE-Hemmer beschrieben.

d^-Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bei mit ACE-Hemmern behandelten Patienten wurden intestinale Angioödeme beobachtet. Für Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid wurden bisher keine „intestinalen Angioödeme“ berichtet (siehe auch Abschnitt 4.4).

d^-Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten wurden psoriasiforme Hautveränderungen, Photosensibilität, Alopezie, Onycholyse unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bisher liegen keine Berichte über Überdosierungen vor. Folgende Symptome sind möglich: starker Blutdruckabfall, Benommenheit, Bradykardie, Kreislaufschock, Elektrolytstörungen, Nierenversagen. Es gibt keinen konkreten Maßnahmenkatalog zur Behandlung bei Überdosierung mit Fempress plus. Die Behandlung sollte symptomatisch, die vitalen Funktionen erhaltend, sein.

Nach Einnahme einer Überdosis sollte der Patient streng überwacht werden, vorzugsweise auf einer Intensivstation. Serum-Elektrolyt- und Kreatinin-Werte sollten wiederholt bestimmt werden. Die therapeutischen Maßnahmen sind abhängig von der Art und Schwere der Symptome. Innerhalb der ersten Stunde nach Einnahme sollten absorptionsverhindernde Maßnahmen durchgeführt werden (z. B. Magenspülung, Gabe von Adsorbenzien und Natriumsulfat), und die Elimination sollte beschleunigt werden.

Bei sehr niedrigem Blutdruck sollte der Patient in waagerechte Lage mit Hochlagerung der Beine (Schocklagerung) gebracht werden, und Salz- und Flüssigkeitsverluste sollten rasch substituiert werden. Eine Behandlung mit Angiotensin II und/oder intravenösen Katecholaminen sollte in Betracht gezogen werden.

Bradykardie oder starke vagale Reaktionen sollten mit Atropin behandelt werden. Eventuell sollte ein Herzschrittmacher zum Einsatz kommen. Die Dialysierbarkeit von Moexiprilat ist noch nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: ACE-Hemmer und Diuretika ATC-Code: C09BA13

Moexiprilhydrochlorid

Moexiprilhydrochlorid ist ein oral aktiver, wirksamer und spezifischer kompetitiver Hemmer des Angiotensin-Konversions-Enzyms, ohne SH-Gruppe.

Die günstigen Effekte der ACE-Hemmer bei Bluthochdruck scheinen hauptsächlich auf einer Unterdrückung des Plasma-Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beruhen. Renin ist ein Gewebshormon der Niere, das in den Blutkreislauf abgegeben wird und dort das Angiotensinogen in das wenig aktive Dekapeptid Angiotensin I umwandelt. Angiotensin I wird dann von ACE, einer Peptidyldipeptidase, in Angiotensin II umgewandelt. Angiotensin II ist ein wirksamer Vasokonstriktor, der für die arterielle Vasokonstriktion und erhöhten Blutdruck sowie für die Stimulation der Aldosteronsekretion aus der Nebennierenrinde verantwortlich ist. Eine Hemmung von ACE führt zu einer Verminderung der Angiotensin II-Plasmaspiegel und dadurch zu einer verminderten Vasokonstriktion und zu einer geringen Abnahme der Aldosteronsekretion. Dadurch kann es zu einem geringen Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration mit Natrium- und Flüssigkeitsverlusten kommen. Durch die fehlende negative Rückkopplung des Angiotensin II auf die Reninsekretion kommt es zu einem Anstieg der Plasma-Reninaktivität.

Da ACE auch Bradykinin, ein gefäßerweiterndes Peptid, zu inaktiven Metaboliten abbaut, resultiert aus der Hemmung von ACE eine erhöhte Aktivität zirkulierender und lokaler Kinine, die zur peripheren Vasodilatation über eine Aktivierung des Prostaglandin- und Stickoxid-Systems beitragen. Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zu der hypotensiven Wirkung des ACE-Hemmers beiträgt. Er mag jedoch auch für einige Nebenwirkungen verantwortlich sein.

Moexipril führt bei Patienten mit Hypertonie zu einer ähnlichen Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen, ohne dass es zu einem kompensatorischen Ansteigen der Herzfrequenz kommt. Der periphere arterielle Widerstand wird reduziert.

Obwohl der renale Blutfluss erhöht wird, bleibt die glomeruläre Filtrationsrate in der Regel unverändert.

Der Wirkungseintritt zeigte sich bei den meisten Patienten etwa eine Stunde nach Einnahme von Moexipril. Die maximale Blutdrucksenkung wurde nach 3 - 6 Stunden erreicht. Der maximale antihypertensive Effekt wurde nach 4-wöchiger Behandlung beobachtet und blieb während der Dauertherapie bis zu 24 Monate erhalten. Bei der empfohlenen Tageseinzeldosis bleiben die blutdrucksenkenden Effekte über wenigstens 24 Stunden nach Einnahme bestehen, obwohl der Effekt 24 Stunden nach Einnahme dabei wesentlich geringer ist als nach 4 Stunden. Ein plötzlicher Abbruch der Behandlung führte zu keinem Rebound-Effekt.

Moexipril ist auch bei Bluthochdruck-Patienten mit niedrigen Reninwerten wirksam. Obwohl antihypertensive Effekte bei allen ethnischen Gruppen, die in Studien eingeschlossen waren, beobachtet wurden, war die Wirksamkeit der Moexipril-Monotherapie bei hypertensiven Patienten mit schwarzer Hautfarbe im Mittel geringer. Durch die Kombination mit Hydrochlorothiazid scheint dieser Unterschied zu verschwinden.

Hydrochlorothiazid

Obwohl der exakte Mechanismus der antihypertensiven Wirkung von Thiaziden noch unbekannt ist, konnte gezeigt werden, dass das Diuretikum Hydrochlorothiazid blutdrucksenkend wirkt. Hydrochlorothiazid hemmt vorwiegend im distalen Tubulus die Elektrolytrückresorption und erhöht dadurch die Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen. Sekundär wird durch die Natriumausscheidung auch eine Kalium- und Bikarbonatausscheidung verursacht. Die diuretische Wirkung von Hydrochlorothiazid vermindert damit indirekt das Plasmavolumen.

Nachfolgend werden die Plasmareninaktivität, Aldosteronsekretion und Kaliumausscheidung erhöht. Die Serum-Kaliumwerte nehmen ab.

Da das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System über Angiotensin vermittelt wird, kommt es unter ACE-Hemmer-Wirkung wie unter Moexipril zu einer Erhöhung des Serum-Kaliums. Daher trägt die Kombination von Hydrochlorothiazid mit einem ACE-Hemmer wie Moexipril zur Verringerung der Kaliumverluste bei.

Die Diurese beginnt 2 Stunden nach oraler Einnahme und erreicht Maximalwerte nach 3 - 6 Stunden. Die diuretische Wirkdauer beträgt 6 - 12 Stunden. Der blutdrucksenkende Effekt von Hydrochlorothiazid setzt 3 - 4 Tage nach Therapiebeginn ein und kann bis zu einer Woche nach Absetzen andauern.

Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid

Die übliche tägliche Dosis von Fempress plus beträgt 7,5 mg Moexiprilhydrochlorid/12,5 mg Hydrochlorothiazid oder 15 mg Moexiprilhydrochlorid/25 mg Hydrochlorothiazid. Dosierungen über 15 mg Moexiprilhydrochlorid/25 mg Hydrochlorothiazid werden allgemein nicht empfohlen.

Eine klinische Prüfung zeigte bei weiterer Dosiserhöhung auf 30 mg Moexiprilhydrochlorid/50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag den gleichen blutdrucksenkenden Effekt wie die Gabe von 15 mg Moexiprilhydrochlorid/25 mg Hydrochlorothiazid.

Bei Patienten, deren Blutdruck ausreichend gut mit 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag eingestellt ist, bei denen es jedoch zu einem starken Kaliumverlust kommt, kann durch Umstellung auf die Kombination Moexipril/Hydrochlorothiazid 7,5 mg/12,5 mg möglicherweise eine vergleichbare Blutdrucksenkung mit geringerer Beeinflussung des Elektrolythaushaltes erzielt werden.

Anwendung bei bestimmten Bevölkerungsgruppen

Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie wurden nicht getrennt untersucht.

Die Moexipril-Monotherapie, wie eine Behandlung mit anderen ACE-Hemmern auch, ist bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe weniger wirksam als bei Patienten mit nicht-schwarzer Hautfarbe. Dagegen zeigte sich bei 6 % der Patienten mit schwarzer Hautfarbe, die mit Fempress plus behandelt wurden, eine mit der Gesamtpopulation vergleichbare Blutdrucksenkung.

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.

Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktionsstörung).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Moexiprilhydrochlorid

Das Prodrug Moexipril wird nach oraler Gabe rasch absorbiert und durch enzymatische Esterhydrolyse zu seinem aktiven Metaboliten Moexiprilat umgewandelt. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moexipril und Moexiprilat sind nach Einmal- und Dauereinnahme gleich. Es besteht Dosisproportionalität in einem Dosierungsbereich zwischen 3,75 und 30 mg Moexipril. Die Plasmaproteinbindung, vorzugsweise Albumin, von Moexipril und Moexiprilat ist mäßig ausgeprägt (50 - 70 %). Daher sind klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln bezüglich Plasmaproteinbindung von Moexipril und Moexiprilat nicht zu erwarten.

Maximale Plasmakonzentrationen von Moexiprilat werden etwa 1 % Stunden nach Einnahme festgestellt. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei etwa 10 Stunden. Wie alle ACE-Hemmer hat auch Moexipril eine verlängerte terminale Eliminationsphase, die wahrscheinlich die langsame Freisetzung des an ACE gebundenen Wirkstoffes widerspiegelt. Moexipril und seine Metaboliten werden über Urin und Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe werden 52 % der Dosis als Moexiprilat in den Faeces wieder gefunden. Nur 1 - 2 % liegen im Urin als unverändertes Moexipril vor.

Das pharmakokinetische Profil von Moexipril und Moexiprilat sollte dasselbe Dosierungsschema bei Patienten mit normaler sowie bei leichter bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion erlauben. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 40 ml/min) sollte Moexipril nicht verabreicht werden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Pharmakokinetik von Moexipril und Moexiprilat im Vergleich zu gesunden Personen signifikant verändert.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid zu 60 - 80 % resorbiert. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6 - 7,8 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt etwa 65 %. Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert. Bei 24-stündiger Verfolgung der Plasmaspiegel variiert die Plasmahalbwertszeit zwischen 5,6 und 14,8 Stunden. Mindestens 50 - 70 % der oralen Dosis werden unverändert innerhalb von 24 Stunden über die Nieren wieder ausgeschieden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion war die Eliminationshalbwertzeit auf 21 Stunden verlängert.

Moexiprilhydrochlorid/Hydrochlorothiazid

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Moexipril und Hydrochlorothiazid werden durch die kombinierte Gabe nicht verändert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Aufgrund der vorhandenen präklinischen Daten ergibt sich kein besonderes Risiko für den Menschen auf Basis der üblichen Studien zur Toxizität bei wiederholter Anwendung, zur Genotoxizität, Kanzerogenität und Sicherheitspharmakologie. Zur Reproduktionstoxizität siehe Abschnitte 4.3 und 4.6.

6.    PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Crospovidon Typ B (Ph.Eur.), leichtes Magnesiumoxid, Gelatine, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Hypromellose, Hyprolose, Macrogol 6000, Titandioxid (E 171), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H₂O (E 172)

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalpackung aufbewahren und nicht über 25 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackung:

Die tiefgezogene, geformte Seite (außen aus einer weichen, 45 gm dicken Aluminiumfolie, innen aus einer harten, 60 gm dicken PVC-Folie bestehend) ist mit einer auf der Innenseite mit einem Heißsiegellack versehenen harten, 20 gm dicken Aluminiumfolie versiegelt.

Jeder Blister enthält 10 Filmtabletten.

Packungsgröße:

100 Filmtabletten (N3)

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PUREN Pharma GmbH & Co. KG Willy-Brandt-Allee 2 81829 München Telefon: 089/558909 - 0 Telefax: 089/558909 - 240

42479.01.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:    10. Juni 1998

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27. Mai 2010

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig