Fenofibrat Hexal 160 Mg Hartkapseln

Document: 13.12.2016 Fachinformation (deutsch) change

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fenofibrat HEXAL® 160 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Hartkapsel enthält:

Fenofibrat 160 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Größe 2, Hartkapseln mit undurchsichtiger orangefarbener Kappe und durchsichtigem Körper, Inhalt in Form von weißem, kugelförmigem Mikrogranulat

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Fenofibrat HEXAL 160 mg ist angezeigt als unterstützende Behandlung neben einer Diät oder anderen nicht-medikamentösen Therapien (z. B. sportlicher Betätigung, Gewichtsabnahme) für folgende Erkrankungen:

- schwere Hypertriglyceridämie mit oder ohne niedrige HDL-Cholesterinwerte

- gemischte Hyperlipidämie, wenn ein Statin kontraindiziert ist oder nicht vertragen wird

- bei gemischter Hyperlipidämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einem Statin, wenn Triglyzerid- und HDL-Cholesterinwerte nicht ausreichend kontrolliert werden können

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Empfohlene Tagesdosis: 1 Hartkapsel (entsprechend 160 mg Fenofibrat) täglich

Patienten, die derzeit eine Einzeldosis von 200 mg mikronisiertem Fenofibrat einnehmen, können ohne weitere Dosisanpassung auf 1 Kapsel zu 160 mg umgestellt werden.

Ältere Patienten (ab 65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. Die Einnahme der üblichen Dosis wird empfohlen, außer bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Kreatinin-Clearance von weniger als 60 ml/min/1,73 m² (siehe „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73 m² darf Fenofibrat nicht eingenommen werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m² sollte die tägliche Dosis 100 mg Fenofibrat (Standard) oder 67 mg mikronisiert nicht überschreiten.

Wenn in Nachuntersuchungen die Kreatinin-Clearance dauerhaft unter 30 ml/min/1,73 m² fällt, muss die Einnahme von Fenofibrat abgebrochen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Fenofibrat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht hinreichend nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor. Aus diesem Grund wird die Anwendung von Fenofibrat bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Patienten mit Lebererkrankungen

Zu Patienten mit Lebererkrankungen liegen keine klinischen Studien vor.

Die vor der medikamentösen Behandlung eingeleiteten diätetischen Maßnahmen sollen während der Therapie beibehalten werden.

Werden nach mehrmonatiger Behandlung (z. B. 3 Monate) mit Fenofibrat keine ausreichenden lipidsenkenden Wirkungen erreicht, sollen ergänzende oder andere therapeutische Maßnahmen in Betracht gezogen werden.

Art der Anwendung

Die Kapseln sind unzerkaut zu einer Mahlzeit einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Fenofibrat, Methyl(4-hydroxybenzoat), Propyl(4-hydroxybenzoat) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Leberinsuffizienz (einschließlich biliäre Zirrhose und unerklärbar persistierende Leberfunktionsabnormität wie z. B. persistierende Erhöhung der Serum-Transaminasen)

• schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min/1,73

m²)

• bekannte photoallergische oder phototoxische Reaktionen unter der Behandlung mit Fibraten oder Ketoprofen

• Gallenblasenerkrankungen

• chronische oder akute Pankreatitis mit Ausnahme einer akuten Pankreatitis aufgrund schwerer Hypertriglyceridämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Sekundäre Ursachen einer Hyperlipidämie

Vor der Erwägung einer Therapie mit Fenofibrat sollten sekundäre Ursachen einer Hyperlipidämie wie schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Hypothyreose, nephrotisches Syndrom, Dysproteinämien, obstruktive Lebererkrankung, andere pharmakologische Therapie, Alkoholismus adäquat therapiert werden.

Sekundäre Ursachen einer Hyperlipidämie können bei einer pharmakologischen Therapie mit Diuretika, Betablockern, Estrogenen, Gestagenen, kombinierten oralen Kontrazeptiva, Immunsuppressiva und Proteaseinhibitoren auftreten. In diesen Fällen sollte geprüft werden, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Hyperlipidämie handelt (möglicher Anstieg der Lipidwerte durch diese Arzeimittel).

Leber

Wie bei anderen lipidsenkenden Arzneimitteln wurde unter der Therapie mit Fenofibrat bei einigen Patienten über einen Anstieg der Transaminasen berichtet. In der Mehrzahl der beobachteten Fälle war der Anstieg vorübergehend, geringfügig und asymptomatisch. Es wird empfohlen, die Transaminasen-Spiegel während des ersten Behandlungsjahres in 3-monatigen Intervallen und später in regelmäßigen Abständen zu überprüfen.

Patienten, bei denen ein erhöhter Transaminasen-Spiegel festgestellt wird, sollten sorgfältig überwacht werden. Steigen SGOT und SGPT auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes an, ist die Behandlung abzubrechen. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Hepatitis hinweisen (z. B. Ikterus, Juckreiz), ist die Kontrolle der erforderlichen labordiagnostischen Parameter durchzuführen und Fenofibrat ggf. abzusetzen.

Bauchspeicheldrüse

Unter der Behandlung mit Fenofibrat wurde über das Auftreten von Pankreatitis berichtet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8). Bei Patienten mit einer schweren Hypertriglyzeridämie kann dies auf eine nicht ausreichende Wirksamkeit des Arzneimittels, eine direkte Arzneimittelwirkung oder auf einen Sekundäreffekt zurückzuführen sein, der über eine Cholelithiasis mit Verschluss des Ductus choledochus vermittelt wird.

Muskulatur

Bei der Anwendung von Fibraten und anderen Lipidsenkern wurde über Myotoxizität und in sehr seltenen Fällen über Rhabdomyolyse berichtet. Bei Patienten mit Hypalbuminämie und Niereninsuffizienz in der Vorgeschichte ist die Inzidenz von Myotoxizität erhöht. Diffuse Myalgien, Myositis, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche und/oder ein erheblicher Anstieg der CPK (Anstieg über das 5-fache des oberen

Normwertes) deuten auf eine Myotoxizität hin. Das Arzneimittel ist in diesen Fällen abzusetzen.

Ein erhöhtes Risiko, an Rhabdomyolyse zu erkranken, besteht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für Myopathie und/oder Rhabdomyolyse: Patienten in einem Alter von mehr als 70 Jahren, Muskelerkrankungen in der Vorgeschichte oder Familienanamnese, Nierenfunktionsstörungen, Hypothyreose und bei hohem Alkoholkonsum. Für diesen Patientenkreis ist eine sorgfältige Überwachung des NutzenRisiko-Verhältnisses einer Fenofibrat-Therapie erforderlich.

Diffuse Myalgien, Myositis, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche und/oder ein erheblicher Anstieg der Kreatinphosphokinase CPK (Anstieg über das Fünffache des oberen Normwertes) deuten auf eine Myotoxizität hin. Das Arzneimittel ist in diesen Fällen abzusetzen.

Das Risiko einer Myotoxizität kann sich erhöhen, wenn dieses Arzneimittel zusammen mit einem anderen Fibrat oder einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kombiniert wird. Dies gilt insbesondere, wenn bereits Muskelerkrankungen bestehen. Daher sollte die Kombination von Fenofibrat mit einem Statin auf Patienten beschränkt werden mit schwerer kombinierter Hyperlipidämie und hohem kardiovaskulärem Risiko, bei denen bislang noch keine Muskelerkrankungen aufgetreten sind. Diese Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt werden und die Patienten sollten streng auf eine mögliche Myotoxizität hin überwacht werden.

Nierenfunktion

Fenofibrat HEXAL 160 mg ist kontraindiziert bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.3)

Fenofibrat HEXAL 160 mg sollte bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewandt werden. Eine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 59 ml/min/1,73 m² (siehe Abschnitt 4.2). ReversibleKreatininwerterhöhungen im Blut wurden bei Patienten, die eine Fenofibrat Monotherapie oder eine Kombination mit Statinen erhalten haben, beobachtet. Die Kreatininwerterhöhung war im Allgemeinen über die Zeit stabil, Anzeichen eines weiteren Anstiegs wurden bei einer Langzeittherapie nicht beobachtet. Nach Beendigung der Behandlung wurde ein Rückgang auf die Ausgangswerte beobachtet.

In klinischen Studien hatten 10 % der Patienten bei der Kombinationsbehandlung von Fenofibrat und Simvastatin einen auf die Ausgangswerte bezogenen Kreatininanstieg um mehr als 30 ^mol/l im Vergleich zu 4,4 % der Patienten bei der Statin Monotherapie. 0,3 % der Patienten, die die Kombinationsbehandlung erhielten, hatten klinisch relevante Anstiege von Kreatinin auf Werte größer 200 ^mol/l.

Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn der Kreatininwert den oberen Normwert um 50 % übersteigt. Es wird empfohlen, den Kreatininwert während der ersten drei Monate nach Therapiebeginn und danach in periodischen Abständen zu kontrollieren (für Dosierungsempfehlungen, siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Fenofibrat HEXAL 160 mg nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulanzien

Fenofibrat kann die Wirkung von oralen Antikoagulanzien verstärken und folglich ein erhöhtes Blutungsrisiko verursachen. Deshalb sollte zu Beginn der Therapie die Dosis der Antikoagulanzien um ca. ein Drittel reduziert werden und unter Kontrolle der Gerinnungsparameter (International Normalized Ratio) - falls erforderlich - angepasst werden. Diese Kombination wird daher nicht empfohlen.

Ciclosporin

In Einzelfällen wurde über eine erhebliche, wenn auch reversible Einschränkung der Nierenfunktion bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrat-haltigen Arzneimitteln und Ciclosporin berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen, und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der labordiagnostischen Parameter ist Fenofibrat abzusetzen.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und andere Fibrate

Das Risiko einer ernsthaften Muskelschädigung ist erhöht, wenn Fenofibrat zusammen mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern oder anderen Fibraten kombiniert wird. Eine solche Kombinationstherapie sollte mit Vorsicht eingesetzt und die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Muskelschädigung hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Derzeit gibt es keine Hinweise, die darauf hindeuten, dass Fenofibrat die Pharmakokinetik von Simvastatin beeinflusst.

Cytochrom P450-Enzyme

In-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass Fenofibrat und Fenofibrinsäure die Cytochrom (CYP) P450-Isoformen CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP1A2 nicht inhibieren. Sie sind in therapeutischen Konzentrationen schwache Inhibitoren von CYP2C19 sowie CYP2A6 und mäßige Inhibitoren von CYP2C9.

Patienten, die neben Fenofibrat weitere Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite einnehmen, welche über CYP2C19, CYP2A6 und vor allem CYP2C9 metabolisiert werden, sollten sorgfältig überwacht werden. Falls erforderlich, ist die Dosierung dieser Arzneimittel anzupassen.

Glitazone

Bei gleichzeitiger Einnahme von Fenofibrat und einem Glitazon sind einige Fälle reversibler paradoxer HDL-Cholesterol Senkung beobachtet worden. Aus diesem Grund sollte das HDL-Cholesterol überwacht werden, wenn einer dieser genannten Wirkstoffe mit dem anderen kombiniert wird. Sollte das HDL-Cholesterol zu niedrig sein, wird empfohlen, eine der beiden Therapien zu beenden.

In Einzelfällen wurde bei organtransplantierten Patienten unter immunsuppressiver Therapie bei gleichzeitiger Anwendung von Fibrat-haltigen Arzneimitteln über eine erhebliche, wenn auch reversible, Einschränkung der Nierenfunktion (mit entsprechendem Anstieg des Serumkreatinins) berichtet. Daher ist bei diesen Patienten die Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen, und bei diesbezüglich bedeutsamen Veränderungen der labordiagnostischen Parameter ist Fenofibrat HEXAL 160 mg ggf. abzusetzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Fenofibrat in der Schwangerschaft vor. Im Tierversuch konnten keine teratogenen Effekte beobachtet werden. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet (siehe unter 5.3). Die mögliche Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt. Daher sollte Fenofibrat während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abschätzung des Nutzen-RisikoVerhältnisses eingenommen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fenofibrat und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund sollte Fenofibrat während der Stillzeit nicht angewendet werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fenofibrat HEXAL 160 mg hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen unter einer Fenofibrat-Behandlung sind Verdauungsstörungen bzw. gastrointestinale Beschwerden.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen Placebo-kontrollierter Studien (n = 2.344) mit den unten angegebenen Häufigkeiten beobachtet:

MedDRA System-	Häufig	Gelegentlich	Selten	Nicht bekannt¹
organklassen	(> 1/100, < 1/10)	(> 1/1.000, < 1/100)	(> 1/10.000, < 1/1.000)
Erkrankungen des Blutes und des			Abnahme von Hämoglobin

Lymphsystems			Abnahme der Leukozytenzahl
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlichkeit
Erkrankungen des Nervensystems		Kopfschmerzen
Gefäßerkrankungen		Thromboembolie (tiefe Beinvenenthromb ose, Lungenembolie)*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums				Interstitielle Lungenerkranku ngen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt s	Gastrointestinal e Anzeichen und Symptome (Bauchschmerz en, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Flatulenz) mit mittelschwerem Erscheinungsbil d	Pankreatitis*
Leber- und Gallenerkrankungen	Anstieg der Transaminasen (siehe Abschnitt 4.4)	Cholelithiasis (siehe Abschnitt 4.4)	Hepatitis	Ikterus, Komplikationen einer Cholelithiasis (z. B. Cholezystitis, Cholangitis, Gallenkolik)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgeweb es		Überempfindlichke it der Haut (z. B. Hautrötungen, Pruritus, Urtikaria)	Alopezie Photosensibilität	schwere Hautreaktionen (z.B. Erythema multiforme, StevensJohnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankung		Muskelerkrankung en (z. B. Myalgie,		Rhabdomyolyse

en	Myositis, Muskelkrämpfe und -schwäche)
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Potenzstörungen
Untersuchungen	Anstieg von Kreatinin im Blut	Anstieg von Harnstoff im Blut

* In der FIELD-Studie, einer randomisierten, placebo-kontrollierten klinischen Untersuchung an 9.795 Patienten mit Typ-2 Diabetes mellitus, wurde bei Patienten, die Fenofibrat erhalten haben, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhalten haben, ein statistisch signifikanter Anstieg an Pankreatitisfällen beobachtet (0,8 % zu 0,5 %; p = 0,031). In derselben Studie wurde von einem statistisch signifikanten Anstieg beim Auftreten von Lungenembolien (0,7 % in der Placebogruppe zu 1,1 % in der Fenofibratgruppe; p = 0,022) und einem statistisch nicht signifikanten Anstieg von Fällen mit tiefer Beinvenenthrombose [Placebo 1 % (48/4.900 Patienten) gegenüber Fenofibrat 1,4% (67/4.895 Patienten); p = 0,074] berichtet.

¹Neben den Nebenwirkungen aus klinischen Studien sind seit Markteinführung von Fenofibrat folgende Nebenwirkungen berichtet worden. Häufigkeitsangaben lassen sich aus den vorhandenen Daten nicht ableiten und werden deshalb als „nicht bekannt" klassifiziert.

Methyl(4-hydroxybenzoat) und Propyl(4-hydroxybenzoat) können Überempfindlichkeitsreaktkionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Nur vereinzelte Fälle von Fenofibrat-Überdosierungen wurden bisher gemeldet. In der Mehrzahl der Fälle wurden keine Überdosierungssymptome berichtet. Ein spezielles Antidot besteht nicht. Bei Verdacht auf Überdosierung ist symptomatisch zu behandeln und geeignete unterstützende Maßnahmen sind zu ergreifen. Fenofibrat ist nicht hämodialysierbar.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe:

Mittel, die den Lipidstoffwechsel beeinflussen, rein Fibrate

ATC-Code: C10A B05

Fenofibrat ist ein Derivat der Fibrinsäure, dessen lipidregulierende Effekte beim Menschen auf einer Aktivierung des 'Peroxisome Proliferator Activated'-Rezeptors Typ Alpha (PPARa) beruhen.

Durch die Aktivierung von PPARa wird die Aktivität der Lipoproteinlipase erhöht und die Bildung von Apolipoprotein CIII vermindert. Über diesen Mechanismus steigert Fenofibrat die Lipolyse und Elimination atherogener, triglyzeridreicher Partikel aus dem Plasma. Weiterhin wird durch die Aktivierung von PPARa die Synthese der Apolipoproteine AI und AII gesteigert.

Die oben aufgeführten Wirkungen von Fenofibrat führen zu einer Reduktion der Lipoproteine sehr niedriger und niedriger Dichte (VLDL und LDL), die Apolipoprotein B enthalten, sowie zu einem Anstieg der Lipoproteine hoher Dichte (HDL), die Apo AI und Apo AII enthalten.

Durch die Regulierung der Synthese und des Katabolismus von VLDL steigert Fenofibrat außerdem die LDL-Clearance und senkt die Konzentration von kleinem dichten LDL, die bei dem atherogenen Lipoprotein-Phänotyp, einer typischen Störung bei Patienten mit erhöhtem KHK-Risiko, erhöht ist.

In klinischen Studien mit Fenofibrat wurden Gesamtcholesterin um bis zu 20-25 % und Triglyzeride um 40-55 % gesenkt sowie HDL-Cholesterin um 10-30 % erhöht.

Bei Patienten mit Hypercholesterinämie, bei denen die Konzentration von LDL um 20-35 % gesenkt wurde, führt die Gesamtwirkung auf Cholesterin zu einer Senkung der Verhältniswerte von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin, von LDL-Cholesterin zu

HDL-Cholesterin, bzw. von Apo B zu Apo AI, die alle als Marker für das atherogene Risiko gelten.

Aufgrund der signifikanten Wirkung von Fenofibrat auf LDL-Cholesterin und Triglyzeride empfiehlt es sich für Patienten mit Hypercholesterinämie mit oder ohne Hypertriglyzeridämie, einschließlich Patienten mit sekundärer Hyperlipoproteinämie, wie bei Typ-2-Diabetes mellitus.

Derzeit liegen keine Ergebnisse von klinischen Langzeit-Studien vor, die die Wirksamkeit von Fenofibrat in der primären und sekundären Prävention von atherosklerotischen Komplikationen belegen.

Extravaskuläre Cholesterinablagerungen (Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome) können sich während einer Fenofibrat-Therapie teilweise oder vollständig zurückbilden.

Bei Patienten mit erhöhten Konzentrationen von Fibrinogen bzw. Lp(a) zeigte sich unter der Behandlung mit Fenofibrat eine signifikante Senkung dieser Werte. Andere Entzündungsmarker, wie z. B. C-reaktives Protein, werden unter Fenofibrat ebenfalls gesenkt.

Fenofibrat bewirkt eine Reduktion des Harnsäure-Spiegels um etwa 25 %. Dies ist von zusätzlichem Nutzen für Patienten mit Hyperlipidämie und Hyperurikämie.

Fenofibrat führte im Tiermodell sowie in einer klinischen Studie zu einer Hemmung der durch ADP-, Arachidonsäure- und Adrenalin-induzierten Thrombozytenaggregation.

Es liegen Belege dafür vor, dass die Behandlung mit Fibraten die Häufigkeit von Ereignissen bei koronaren Herzerkrankungen reduziert. Es liegen jedoch keine Hinweise für einen positiven Effekt im Hinblick auf die Gesamtmortalität in der primären oder sekundären Vorbeugung kardiovaskulärer Erkrankungen vor.

Bei der ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Lipid-Studie handelte es sich um eine randomisierte placebokontrollierte Studie bei 5.518 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die zusätzlich zu Simvastatin mit Fenofibrat behandelt wurden. Bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin wurden gegenüber der Simvastatin-Monotherapie keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des kombinierten primären Endpunkts bestehend aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt, nichttödlichem Schlaganfall und kardiovaskulär bedingtem Tod beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,92; 95 %-KI: 0,79 - 1,08; p = 0,32 ; absolute Risikoreduktion: 0,74 %). In der vorab festgelegten Untergruppe dyslipidämischer Patienten, definiert als diejenigen Patienten in der untersten Tertile des HDL-C-Werts (< 34 mg/dl bzw. 0,88 mmol/l) und in der obersten Tertile des TG-Werts (> 204 mg/dl bzw. 2,3 mmol/l), wurde bei der Behandlung mit Fenofibrat plus Simvastatin gegenüber der Simvastatin-Monotherapie eine relative Risikoreduktion von 31 % in Bezug auf das kombinierte primäre Zielkriterium beobachtet (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95 %-KI: 0,49 - 0,97; p = 0,03 ; absolute Risikoreduktion: 4,95 %). Eine weitere vorab festgelegte Untergruppenanalyse ergab eine statistisch signifikante geschlechtsspezifische Interaktion bei der Behandlung (p = 0,01), die auf einen möglichen Behandlungsnutzen der Kombinationstherapie bei

Männern hinweist (p = 0,037), während bei Frauen für die Kombinationstherapie im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie ein potenziell höheres Risiko für das Erreichen des primären Endpunkts bestand (p = 0,069). In der bereits genannten Untergruppe dyslipidämischer Patienten wurde eine solche Interaktion nicht beobachtet, es gab jedoch keine klaren Belege für den Nutzen einer Behandlung dyslipidämischer Frauen mit Fenofibrat plus Simvastatin; ferner konnte in dieser Untergruppe eine mögliche nachteilige Wirkung nicht ausgeschlossen werden.

Extravaskuläre Cholesterinablagerungen (Sehnenxanthome und tuberöse Xanthome) können sich während einer Fenofibrat-Therapie teilweise oder vollständig zurückbilden. Bei Patienten mit erhöhten Lp(a)- bzw. Fibrinogen-Ausgangswerten zeigte sich unter der Behandlung mit Fenofibrat eine signifikante Senkung der Lp(a)- bzw. FibrinogenSpiegel. Andere Marker einer Entzündung, wie z. B. C-reaktives Protein, werden unter Fenofibrat ebenfalls reduziert.

Fenofibrat bewirkt eine Reduktion des Harnsäure-Spiegels um etwa 25 %. Dies ist von zusätzlichem Nutzen für Fettstoffwechselpatienten mit Hyperurikämie.

Fenofibrat führte in tierexperimentellen sowie in einer klinischen Studie zu einer Hemmung der durch ADP-, Arachidonsäure- und Adrenalin-induzierten Thrombozytenaggregation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fenofibrat HEXAL 160 mg ist eine Hartkapsel, die 160 mg mikronisiertes Fenofibrat enthält, und ist im Vergleich zu bisherigen Darreichungsformen suprabioverfügbar (erhöhte Bioverfügbarkeit).

Resorption

Maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden 4-5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Bei wiederholter Applikation bleiben die Plasmakonzentrationen bei allen Patienten konstant.

Die Resorption von Fenofibrat wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme verbessert.

Verteilung

Fenofibrinsäure liegt in hohem Maße an Albumin gebunden vor (über 99 %). Plasmahalbwertszeit

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Fenofibrinsaure beträgt etwa 20 Stunden. Metabolismus und Ausscheidung

Nach oraler Gabe, wird Fenofibrat schnell durch Esterasen zum aktiven Metaboliten Fenofibrinsäure hydrolysiert.

Unverändertes Fenofibrat lässt sich im Plasma nicht nachweisen. Fenofibrat is kein CYP3A4 Substrat. Es ist kein hepatischer mikrosomaler Metabolismus involviert. Als aktiver Hauptmetabolit tritt im Plasma Fenofibrinsäure auf. Das Arzneimittel wird vorwiegend renal und innerhalb von 6 Tagen nahezu vollständig ausgeschieden. Fenofibrat wird hauptsächlich in Form von Fenofibrinsäure und deren Glukuronid-Konjugat eliminiert. Bei älteren Patienten ist die Gesamtplasmaclearance von Fenofibrinsäure nicht verändert.

Pharmakokinetische Studien mit Einmalgaben und kontinuierlicher Verabreichung belegten, dass es zu keiner Kumulation des Arzneimittels kommt. Fenofibrinsäure ist nicht hämodialysierbar.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Untersuchungen zur chronischen Toxizität ergaben keine relevanten Hinweise auf eine spezifische Toxizität von Fenofibrat.

Untersuchungen zur Mutagenität von Fenofibrat verliefen negativ.

Bei Ratten und Mäusen wurden in hohen Dosierungen Lebertumoren gefunden, die auf Peroxisomenproliferation zurückzuführen sind. Diese Veränderungen sind spezifisch für kleine Nager und wurden bei anderen Tierarten nicht beobachtet. Eine Relevanz für die therapeutische Anwendung beim Menschen ergibt sich daraus nicht.

Untersuchungen an Maus, Ratte und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung. Embryotoxische Effekte wurden bei Dosierungen, die im maternaltoxischen Bereich lagen, beobachtet. In hohen Dosen traten Tragzeitverlängerungen und eine Beeinträchtigung des Geburtsvorganges auf. Hinweise auf eine Beeinflussung der Fertilität ergaben sich nicht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

- Sucrose*

- Maisstärke*

- Hypromellose

- Natriumdodecylsulfat

- Dimeticon (35 % Emulsion) enthält: Dimeticon (350 cST), (t-ocetylphenoxy)Poly-ethoxyethanol, Poly(oxyethylen)-sorbitanmonododecanoat, Propylenglykol, Natriumbenzoat, Methyl(4-hydroxybenzoat) (Ph.Eur.), Sorbinsäure (Ph.Eur.), Propyl(4-hydroxybenoat) (Ph.Eur.)

- Simeticon (30 % Emulsion) enthält: Simeticon, Polyethylenglycolstearat, Poly-(oxyethylen)-sorbitantristearat, Methylcellulose, Glyzeride, Xanthangummi, Benzoesäure, Sorbinsäure (Ph.Eur.), Schwefelsäure

- Talkum

* In Form von Sucrose- und Maisstärkemikrogranulat

Zusammensetzung der Kapselhülle:

Gelatine

Titandioxid

Eisen(III)-hydroxid-oxid

Eisen(III)-oxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kapseln in Blisterpackungen (PVC/Aluminium) zu 20, 28, 30, 49, 50, 98 und 100 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com

8. ZULASSUNGSNUMMER

52778.02.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

02.03.2004/19.08.2009

10. STAND DER INFORMATION

September 2016

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig