Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fentanyl 0,1 mg-Rotexmedica, Injektionslösung

Fentanyl 0,5 mg-Rotexmedica, Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Fentanylcitrat.

1 ml Injektionslösung enthält 0,0785 mg Fentanylcitrat entsprechend 0,05 mg Fentanyl.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

Klare, farblose Lösung.

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

- Narkoseprämedikation

- Neuroleptanalgesie und Neuroleptanästhesie

- als analgetische Komponente bei Anästhesien mit endotrachealer Intubation und Beatmung

- als Monoanästhetikum bei Allgemeinanästhesie

- zur Schmerzbehandlung in der Intensivmedizin

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Art der Anwendung

Fentanyl-Rotexmedica sollte nur unter Voraussetzungen, die eine Beatmung ermöglichen und durch Personal, das eine Beatmung durchführen kann, verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fentanyl-Rotexmedica wird in der Regel langsam intravenös appliziert und kann dafür mit isoto­nischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung 5% verdünnt werden. Fentanyl-Rotexmedica kann auch intramuskulär angewandt werden.

Die Dosierung muss individuell nach Alter, Gewicht, Allgemeinzustand und Begleiterkran­kungen, Begleitmedikation sowie Art des Eingriffs und der Anästhesie gewählt werden.

Bei Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen sollte die beabsichtigte Gesamtdosis vor­sichtig titrierend gegeben werden:

- nicht kompensierte Hypothyreose

- pulmonale Erkrankungen, vor allem solche mit verminderter Vitalkapazität

- Alkoholkrankheit

- eingeschränkte Leberfunktion

- eingeschränkte Nierenfunktion

Bei diesen Patienten ist auch eine längerdauernde postoperative Überwachung angezeigt.

Zur Vermeidung einer Bradykardie wird die Injektion einer kleinen Dosis eines Anticholiner­gikums unmittelbar vor Narkoseeinleitung empfohlen.

Erwachsene

Für Erwachsene werden zur Orientierung die folgenden Dosierungen genannt:

Prämedikation

1-2 ml Fentanyl-Rotexmedica (entsprechend 50-100 µg Fentanyl) i.m. 30-60 min vor dem chirur­gischen Eingriff.

Analgetische Komponente bei Allgemeinanästhesie

Niedrige Dosis: 2 µg Fentanyl/kg KG

Fentanylcitrat ist in niedriger Dosierung sehr gut geeignet zur Schmerzlinderung für kleine, aber sehr schmerzhafte chirurgische Eingriffe.

Mittlere Dosis: 2-20 µg Fentanyl/kg KG

Je umfangreicher die chirurgische Maßnahme, desto größer ist die erforderliche Dosis. Die Wirkdauer ist dosisabhängig.

Unter dieser Dosierung kommt es zu Atemdepressionen, die eine künstliche Beatmung während der Anästhesie sowie eine Überwachung der postoperativen Atemtätigkeit erforderlich machen. Bei Bedarf können bei Stressreaktionen oder sonstigen Anzeichen für ein Abklingen der Anästhesie als Erhaltungsdosis 0,5-2 ml Fentanyl-Rotexmedica (entsprechend 25-100 µg Fentanyl) intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Hohe Dosis: 20-50 µg Fentanyl/kg KG

Bei größeren und längeren chirurgischen Eingriffen haben durch Stress ausgelöste Reaktionen, die sich als Anstieg der Plasmakonzentrationen von Wachstumshormon, Katecholaminen, antidiuretischem Hormon und Prolactin manifestieren, negative Auswirkungen auf Zustand und Prognose des Patienten. Es hat sich gezeigt, dass Fentanyl in Dosen von 20-50 µg/kg KG Ausmaß und Folgen dieser Stressantwort abschwächt. Postoperativ sind nach Dosen dieser Höhe wegen der längeren Atemdepression ausreichende Beatmung und Überwachung unerläss­lich. Bei Bedarf kann entsprechend den individuellen Erfordernissen eine Erhaltungsdosis im Bereich von 25 µg Fentanyl bis zur Hälfte der Initialdosis unter Berücksichtigung des voraus­sichtlichen Operationsendes verabreicht werden.

Analgetische Komponente bei Regionalanästhesie

1-2 ml Fentanyl-Rotexmedica (entsprechend 50-100 µg Fentanyl) intramuskulär oder langsam intravenös über 1-2 min, falls zusätzlich eine analgetische Maßnahme erforderlich ist.

Monoanästhetikum bei Allgemeinanästhesie

50-100 µg Fentanyl/kg KG, wenn die Minderung operationsbedingter Stressreaktionen beson­ders wichtig ist. Der Einsatz weiterer Anästhetika ist bei diesem Regime, das Sauerstoffbe­atmung und Gabe eines Muskelrelaxans einschließt, nicht erforderlich. In Einzelfällen können zur maximalen Abschirmung bis zu 150 µg Fentanyl/kg KG erforderlich sein. Fentanyl wird für herzchirurgische und andere, ähnlich ausgedehnte Eingriffe bei solchen Patienten eingesetzt, bei denen eine Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs vermieden werden muss.

In der Intensivmedizin

Bei der Anwendung in der intensivmedizinischen Schmerztherapie muss die Dosierung indi­viduell eingestellt werden.

Pädiatrische Patienten

Kinder im Alter von 12 bis 17 Jahren:Orientierung an der Erwachsenendosierung

Kinder im Alter von 2 bis 11 Jahren:

Das übliche Dosierungsregime ist wie folgt:

	Alter	initial	supplementär
bei Spontanatmung	2-11 Jahre	1-3 Mikrogramm/kg	1-1,25 Mikrogramm/kg
bei assistierter Beat­mung	2-11 Jahre	1-3 Mikrogramm/kg	1-1,25 Mikrogramm/kg

Zur Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor.

Zur Anwendung bei Kindern zur Analgesie während einer Operation, Unterstützung der Anästhesie bei Spontanatmung:

Verfahren, die eine Analgesie bei einem spontan atmenden Kind einschließen, sollten als Teil einer Anästhesie oder Sedierung/Analgesie nur angewendet werden, wenn erfahrenes Personal und Voraussetzungen, die eine Intubation bei einer plötzlichen Brustwandrigidität oder eine Beatmung bei einer Apnoe ermöglichen, zur Verfügung stehen.

Dosierung bei älteren und geschwächten Menschen

Die initiale Dosis sollte bei älteren sowie bei geschwächten Patienten reduziert werden. Die Höhe dieser Initialdosis sollte in die Berechnung der weiteren Einzeldosen eingehen.

Dosierung bei Patienten mit chronischer Opioideinnahme

Bei Patienten mit chronischer Opioidmedikation oder einem anamnestisch bekannten Opiat­missbrauch kann eine Erhöhung der Dosis erforderlich sein.

Hinweis:

Fentanyl-Rotexmedica kann mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukoselösung 5% ge­mischt werden. Solche Lösungen sind mit handelsüblichen Infusionssets aus Kunststoff kompatibel. Diese sollten nach 24 Stunden ausgewechselt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Fentanyl-Rotexmedica darf nicht angewendet werden

- bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Fentanyl, andere Opioide oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

- bei Patienten mit Epilepsie, bei denen eine intraoperative Herdlokalisation vorgenommen werden soll, da Fentanyl auch in gesunden Hirnarealen epileptische Potentiale elek­trokortikographisch anzeigen kann.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fentanyl-Rotexmedica sollte nur unter Voraussetzungen, die eine Beatmung ermöglichen und durch Personal, das eine Beatmung durchführen kann, verabreicht werden.

Fentanyl-Rotexmedica sollte nicht oder nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden bei:

- Bewusstseinsstörungen

- Störungen des Atemzentrums und der Hirnfunktion

- Phäochromozytom

- obstruktiven und entzündlichen Darmerkrankungen

- Kindern unter 1 Jahr.

Atemdepression

Wie bei allen potenten Opioiden kann es unter der Behandlung mit Fentanyl-Rotexmedica bei einigen Patienten zu einer Atemdepression kommen. Die Atemdepression ist dosisabhängig und kann mit einem spezifischen Antagonisten wie Naloxon aufgehoben werden. Dabei können zusätzliche Gaben des Antagonisten notwendig werden, weil die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten. Eine tiefe Analgesie geht mit einer ausge­prägten Atemdepression einher, die in der postoperativen Phase anhalten oder wieder auftreten kann. Die Vitalfunktionen sind daher routinemäßig zu überwachen. Das ent­sprechende Notfallinstrumentarium und ein Antagonist sind bereitzuhalten. Hyperventilation während der Anästhesie kann das Ansprechen des Patienten auf CO₂verändern, was post­operativ die Atmung beeinflussen kann.

Muskelrigidität

Eine Muskelrigidität, die auch die Thoraxmuskulatur einbeziehen kann, kann auftreten, aber mit folgenden Maßnahmen vermieden werden: langsame i.v.-Injektion (normalerweise ausrei­chend für niedrige Dosen), Prämedikation mit Benzodiazepinen und der Einsatz von Muskel­relaxantien.

Chronische Opioidtherapie oder Opioidabhängigkeit

Bei Patienten mit früherem Drogenmissbrauch und -abhängigkeit ist eine besonders sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko einer Behandlung mit Fentanyl-Rotexmedica erforderlich. Patienten unter einer chronischen Opioidtherapie oder mit einer früheren Opioidabhängigkeit benötigen eventuell höhere Dosen Fentanyl.

Erhöhter Hirndruck

Bei Patienten mit eingeschränkter intrazerebraler Compliance (erhöhtem Hirndruck) sollten schnelle Bolusinjektionen vermieden werden, denn der vorübergehende Abfall des mittleren arteriellen Blutdruckes geht bei diesen Patienten gelegentlich einher mit einer kurzdauernden Reduktion des zerebralen Perfusionsdruckes.

Herzerkrankungen

Bradykardie und eventuell Herzstillstand können auftreten, wenn der Patient eine ungenügende Menge eines Anticholinergikums erhalten hat oder wenn Fentanyl mit nicht-vagolytischen Muskelrelaxantien kombiniert wird. Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.

Opioide können eine Hypotonie auslösen, besonders bei hypovolämischen Patienten. Geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks sollten durchgeführt werden.

Gallenwegserkrankungen

Wie bei anderen Opioiden kann, wegen der anticholinergen Effekte, die Anwendung von Fentanyl zu einem Anstieg des Gallengangdrucks führen und in Einzelfällen konnten Krämpfe des Sphinkter Oddi beobachtet werden.

Pädiatrische Population

Verfahren, die eine Analgesie bei einem spontan atmenden Kind einschließen, sollten als Teil einer Anästhesie oder Sedierung/Analgesie nur angewendet werden, wenn erfahrenes Personal und Voraussetzungen, die eine Intubation bei einer plötzlichen Brustwandrigidität oder eine Beatmung bei einer Apnoe ermöglichen, zur Verfügung stehen.

Zur Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren liegen keine ausreichenden Erkenntnisse vor.

Geburtshilfe

Die Anwendung während der Geburt (inklusive Kaiserschnitt) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.6).

Besondere Patientengruppen

Es wird empfohlen, die Dosis bei älteren und geschwächten Patienten zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Opioide sollten bei Patienten mit den folgenden Erkrankungen mit besonderer Vorsicht ange­wendet werden:

- unkontrollierter Hypothyreose

- Lungenerkrankungen

- verminderte Atemreserve

- Alkoholismus

- Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Diese Patienten benötigen ebenfalls eine verlängerte postoperative Überwachung.

Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte eine sorgfältige Prüfung der Verwendung bestimm­ter Anticholinergika und neuromuskulär blockierender Pharmaka vor und während der Ver­abreichung einer Vollnarkose mit intravenös verabreichtem Fentanyl stattfinden.

Sonstige Hinweise

Es können nicht-epileptische (myo-) klonische Bewegungen auftreten.

Wird Fentanyl mit einem Neuroleptikum (wie Droperidol) kombiniert, sollte der Anwender mit den besonderen Eigenschaften beider Arzneimittel, insbesondere mit ihrer differierenden Wirkdauer, vertraut sein. Wenn eine solche Kombination angewendet wird, führt dies häufiger zur Hypotonie. Neuroleptika können extrapyramidale Symptome hervorrufen, die mit Anti-Parkinsonmitteln kontrolliert werden können.

Die Anwendung von Fentanyl-Rotexmedica kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Fentanyl-Rotexmedica als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Fentanyl

Fentanyl-Rotexmedica und andere Narkotika oder zentraldämpfende Arzneimittel und Alkohol verstärken sich gegenseitig in ihren Wirkungen.

Barbiturate, Benzodiazepine, andere Opioide, Neuroleptika, halogenierte Inhalationsgase und Substanzen mit unspezifischer, zentral dämpfender Wirkung (z. B. Alkohol) können die Atemdepression von Narkotika potenzieren. Wenn Patienten solche Arzneimittel erhalten haben, wird eine niedrigere als die sonst übliche Dosierung von Fentanyl erforderlich.

CYP3A4-Inhibitoren

Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4) metabolisiert. Bei der gleichzeitigen Anwendung von anderen Arzneistoffen, die diesen Stoffwechselweg hemmen, wie z. B. Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Diltiazem, Cimetidin, sind Auswirkungen auf die Wirkdauer und klinisch rele­vante Nebenwirkungen nicht gänzlich auszuschließen.

Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Itraconazol (einem potenten CYP3A4-Inhibitor) in einer Dosis von 200 mg/d über 4 Tage wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Fentanyl beobachtet.

Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Ritonavir, einem der stärksten CYP3A4-Inhibitoren, wurde eine Verminderung der Clearance von intravenös verabreichtem Fentanyl um 2/3 beobachtet. Spitzen-Plasmakonzentrationen nach einmaliger intravenöser Gabe blieben jedoch unbeeinflusst.

Bei einmaliger Gabe von Fentanyl-Rotexmedica erfordert die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren, wie z. B. Ritonavir, eine spezielle Patientenbetreuung und
-überwachung.

Bei kontinuierlicher Behandlung kann, um eine Akkumulation von Fentanyl und damit ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer verlängerten oder verzögert einsetzenden Atemdepres­sion zu vermeiden, eine Dosisreduktion von Fentanyl-Rotexmedica notwendig sein.

Die kombinierte Gabe von Fluconazol oder Voriconazol und Fentanyl kann zu einer gesteiger­ten Exposition von Fentanyl führen.

Die vorherige Anwendung von Cimetidin kann zu erhöhten Fentanylplasmaspiegeln führen.

Neuroleptika

Die gleichzeitige Anwendung von einem Neuroleptikum kann zu Blutdruckabfall führen, es ist aber auch Blutdruckanstieg beobachtet worden. Der Pulmonalarteriendruck kann vermindert sein. Außerdem können Zittern, Ruhelosigkeit und postoperative Episoden mit Halluzinationen auftreten.

MAO-Hemmer

Normalerweise wird ein Absetzen von MAO-Hemmern zwei Wochen vor einem chirurgischen Eingriff oder einer Anästhesie empfohlen. Allerdings beschreiben mehrere Berichte, dass bei Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen, während eines chirurgischen Eingriffs oder einer Anästhesie Fentanyl ohne Zwischenfall angewendet wurde.

Wirkung von Fentanyl auf andere Arzneimittel

Die Dosierung anderer ZNS-dämpfender Arzneimittel sollte nach der Gabe von Fentanyl reduziert werden.

Die Plasmakonzentration von Etomidat steigt deutlich um den Faktor 2-3, wenn es mit Fentanyl kombiniert wird. Die totale Plasma-Clearance und das Verteilungsvolumen von Etomidat wird um den Faktor 2-3 ohne Änderung der Halbwertzeit gesenkt, wenn es mit Fentanyl zusammen verabreicht wird.

Die gleichzeitige Gabe von Fentanyl und intravenösem Midazolam resultiert in einem Anstieg der terminalen Plasma-Halbwertzeit und einer Reduktion der Plasma-Clearance von Midazo­lam. Falls diese Arzneimittel zusammen mit Fentanyl verabreicht werden, kann es notwendig sein, dass deren Dosierungen reduziert werden müssen.

Sonstige Wechselwirkungen

Unter höheren Dosen von Fentanyl-Rotexmedica kann die gleichzeitige Gabe von Lachgas und auch schon kleinerer Dosen von Diazepam zu einer Beeinträchtigung der Herz-Kreislauf-Funktion führen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fentanyl-Rotexmedica und Midazolam kann es zu Blutdruck­abfall kommen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren vor. Fentanyl kann die Plazentaschranke in der Frühschwangerschaft passieren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Fentanyl-Rotexmedica darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Bei längerfristiger Anwendung besteht das Risiko von Entzugserscheinungen beim Neuge­borenen.

Die Anwendung während der Geburt (inklusive Kaiserschnitt) wird nicht empfoh­len, weil Fentanyl die Plazenta passiert und so eine Depression des Atemzentrums des Föten/Neugeborenen verursachen kann. Wird Fentanyl dennoch gegeben, sollte jederzeit ein Antagonist für die Applikation beim Kind bereitgehalten werden. Intravenös darf Fentanyl in der Geburtshilfe nur nach Abklemmen der Nabelschnur verabreicht werden. Der plazentare Transfer beträgt 0,44 (Verhältnis fetal:maternal = 1,00:2,27).

Stillzeit:

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und/oder Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher sollen Frauen bis mindestens 24 Stunden nach der letzten Applikation von Fentanyl-Rotexmedica nicht stillen. Eine Nutzen-Risiko-Analyse des Stillens nach Anwendung von Fentanyl-Rotexmedica sollte in Betracht gezogen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschi­nen

Nach einer Narkose mit Fentanyl-Rotexmedica darf der Patient erst aktiv am Straßenverkehr teilnehmen, eine Maschine bedienen oder ohne sicheren Halt arbeiten, wenn eine angemessene Zeitspanne verstrichen ist. Über den Zeitfaktor hat der Arzt individuell zu entscheiden. Der Patient darf sich nur in Begleitung nach Hause begeben und keinen Alkohol zu sich nehmen.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Fentanyl-Injektionsprodukten wurde bei 376 Studienteilnehmern in 20 klinischen Stu­dien geprüft. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten Sicherheitsdaten.

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Auf Grundlage der gepoolten Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien waren die am häufigsten (Inzidenz ≥ 5%) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit in %): Übelkeit (26,1%), Erbrechen (18,6%), Muskelrigidität (10,4%), Hypotonie (8,8%), Hypertonie (8,8%), Bradykardie (6,1%) und Sedierung (5,3%).

b) Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit Fentanyl-Injektionsprodukten berichteten Nebenwirkungen, einschließlich der oben angeführten Nebenwirkungen und der Erfahrung nach Markteinführung sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig: ( 1/10)

Häufig: ( 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich: ( 1/1.000 bis < 1/100)

Selten: ( 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Nebenwirkungen
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems				Überempfindlich­keit (wie anaphylak­tischer Schock, ana­phylaktische Reak­tion, Urtikaria)
Psychiatrische Erkrankungen			Euphorie	Ruhelosigkeit, post­operative Episoden mit Halluzinationen, Toleranzentwick­lung bei längerer, insbe­sondere wiederholter Anwendung; die Entwicklung einer Abhängigkeit ist nicht auszu­schließen
Erkrankungen des Nervensystems		Dyskinesie, Sedierung, Schwindel	Kopfschmerz	Krampfanfall; Bewusstlosigkeit; Myoklonie
Augenerkrankungen		Sehstörung		Miosis
Herzerkrankungen		Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie		Herzstillstand
Gefäßerkrankungen		Hypotonie, Hypertonie, Venenschmerz	Phlebitis, Blutdruck­schwankungen	orthostatische Regulations-störungen
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Laryngospasmus, Bronchospasmus, Apnoe	Hyperventilation, Schluckauf	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts	Übelkeit, Erbrechen			Obstipation
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes		allergische Dermatitis		Pruritus, Schwitzen, Kältegefühl, Zittern
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Muskelrigidität (die auch die Thoraxmuskula­tur einbeziehen kann)
Erkrankungen der Nieren und Harnwege				Tonuserhöhung der ableitenden Harn­we­ge, Blasen­ent­leerungs­störun­gen (besonders bei Prostatahypertrophie
Allgemeine Erkran­kungen			Schüttelfrost, Hypothermie
Verletzung, Vergif­tung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen		postoperative Verwirrtheit, neurologische, anästhesiologische Komplikationen	Atemwegskomplika­tionen der Anästhe­sie, postoperative Agitiertheit	verfahrensbedingte Komplikationen

c) Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Wird Fentanyl-Rotexmedica mit einem Neuroleptikum kombiniert, sollte der Anwender mit den besonderen Eigenschaften beider Arzneimittel, insbesondere mit ihrer differierenden Wirk­dauer, vertraut sein. Die gleichzeitige Anwendung von einem Neuroleptikum kann zu Blut­druckabfall führen, es ist aber auch Blutdruckanstieg beobachtet worden. Der Pulmonal­arteriendruck kann vermindert sein. Neuroleptika können extrapyramidale Symptome auslösen, die mit Anticholinergika behandelt werden können (siehe Abschnitt 4.4).

d) Pädiatrische Population

Nach Beendigung länger dauernder Infusionen von Fentanyl-Rotexmedica sind bei Kindern Bewe­gungsstörungen, außerordentliche Reizempfindlichkeit und opiatentzugsartige Symptome aufgetreten.

4.9 Überdosierung

Anzeichen und Symptome:

Eine Überdosierung von Fentanyl zeigt sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen. Abhängig von der individuellen Empfindlichkeit wird das klinische Bild haupt­sächlich durch eine Atemdepression bestimmt, die alle Grade annehmen kann, von Bradypnoe bis Apnoe, Blutdruckabfall, Kreislaufversagen, Koma.

Behandlung:

Bei Ateminsuffizienz oder Apnoe muss die Sauerstoffzufuhr gewährleistet werden, eine assi­stierte/kontrollierte Beatmung kann erforderlich werden. Ein Opioidantagonist wie Naloxon kann bestimmungsgemäß zur Kontrolle der Atemdepression eingesetzt werden, stellt jedoch keinen Ersatz für andere symptomatische Sofortmaßnahmen dar. Da die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten, kann dessen wiederholte Gabe erforderlich werden.

Durch Muskelrigidität bedingte Beatmungsprobleme lassen sich durch Injektion von peripher wirkenden Muskelrelaxanzien vermindern bzw. beseitigen.

Der Patient sollte im Verlauf unter intensiver Beobachtung bleiben; auf normale Körpertem­peratur und eine ausgeglichene Flüssigkeitsbilanz ist zu achten. Bei schwerer oder persis­tierender Hypotonie besteht die Möglichkeit einer Hypovolämie, die durch parenterale Flüssig­keitszufuhr ausgeglichen werden kann.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioidanalgetika

ATC-Code: N01AH01

Fentanyl ist ein analgetisch und sedativ wirkendes Opioid mit µ-agonistischen Eigenschaften, das auch eine dem Morphin entsprechende Aktivität zu den δ- und Κ-Rezeptoren besitzt.

Fentanyl zeichnet sich durch sehr geringe Herz-Kreislauf-Belastung aus und unterdrückt in höheren Dosen stressinduzierte hormonale Veränderungen. Ein Blutdruckanstieg als Folge intraoperativer Schmerzreize ist jedoch nicht völlig auszuschließen. 100 µg Fentanyl sind äquianalgetisch zu etwa 10 mg Morphin. Obwohl die Wirkung schnell einsetzt, wird der maximale analgetische und atemdepressorische Effekt erst nach mehreren Minuten erreicht. Üblicherweise beträgt die Dauer der analgetischen Wirkung nach intravenöser Injektion eines Bolus von bis zu 100 µg etwa 30 min.

Abhängig von Dosis und Injektionsgeschwindigkeit kann Fentanyl muskulösen Rigor, Euphorie, Miosis und Bradykardie auslösen. Serumanalysen und intradermale Tests auf Histamin haben beim Menschen - ebenso wie In-vivo-Tests beim Hund - gezeigt, dass eine klinisch relevante Histaminausschüttung unter Fentanyl ein seltenes Ereignis ist.

Alle Effekte von Fentanyl sind durch einen Opioidantagonisten wie Naloxon reversibel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fentanyl ist ein synthetisches Opioid mit µ-agonistischer pharmakologischer Wirkung.

Verteilung

Fentanyl ist als schwache Base bei physiologischem pH-Wert gut wasser- und lipidlöslich. Der Verlauf der Fentanyl-Plasmakonzentration lässt sich am ehesten als Drei-Kompartiment-Modell beschreiben. In einer kurzen Distributionsphase verteilt sich Fentanyl rasch auf das gesamte Blutvolumen. Die Verteilungshalbwertszeit nach i.v.-Injektion beträgt ca. 10 min.

In gut durchbluteten Geweben wie Lunge, Nieren und Gehirn werden schnell hohe Fentanyl­konzentrationen erreicht. Die Lunge wirkt bei den ersten Passagen als wichtiges Speicherorgan. Die nachfolgende langsame Verteilungsphase beruht auf einer allmählichen Entleerung des Lungenpuffers und der Verteilung auf weniger gut durchblutete Organe. Fentanyl kumuliert langsam im Skelettmuskel und noch langsamer im Fettgewebe, von wo aus der Wirkstoff all­mählich in den Kreislauf abgegeben wird. Bis zu 80% des Wirkstoffes werden an Plasma­proteine gebunden. Die Bindungskapazität nimmt bei zunehmender Ionisierung des Fentanyl­salzes ab. Änderungen des pH-Wertes können die Verteilung zwischen Plasma und zentralem Nervensystem verändern.

Metabolisierung

Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert, vorwiegend durch N-Dealkylierung. Der Hauptmetabolit ist Norfentanyl.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend renal, wobei weniger als 10% unverändert ausgeschieden werden. Ca. 9% der Dosis finden sich, vorwiegend in Form von Metaboliten, im Stuhl.

Die Eliminationshalbwertszeit von Fentanyl variiert mit der Größe des Eingriffs und wurde bei chirurgischen Patienten mit 3 bis 12 Stunden bestimmt.

Spezielle Patientengruppen

Kinder

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl bei Neugeborenen beträgt annähernd 62% und ist somit niedriger als bei Erwachsenen. Die Clearance und das Verteilungsvolumen sind höher bei Kleinkindern und Kindern. Dies kann in einem gesteigerten Dosisbedarf von Fentanyl resul­tieren.

Erwachsene Patienten mit Verbrennungen

Ein Anstieg in der Clearance bis zu 44%, zusammen mit einem größeren Verteilungsvolumen führt zu niedrigeren Fentanyl-Plasma-Konzentrationen. Dies kann eine höhere Dosis Fentanyl notwendig machen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe über 4 Wochen wurden ähnliche Wirkungen be­schrieben, wie sie bereits für andere Opioide bekannt sind.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Die Mutagenitätsprüfung von Fentanyl in Bakterien und in vivo am Nager verlief negativ. In vitroan Säugerzellen zeigte Fentanyl, wie andere Opioid-Analgetika auch, mutagene Wirkun­gen. Ein mutagenes Risiko für die therapeutische Anwendung erscheint zweifelhaft, da Effekte erst in sehr hohen Konzentrationen auftraten. In einer Kanzerogenitätsstudie, welche über zwei Jahre an Ratten durchgeführt wurde, war Fentanyl nicht mit einem erhöhten Auftreten von Tumoren bei subkutanen Dosen bis zu 33 µg/kg/Tag bei männlichen Tieren oder 100 µg/kg/Tag bei weiblichen Tieren assoziiert. Diese Dosen waren die maximal tolerierten Dosen bei männlichen und weiblichen Tieren.

Reproduktionstoxizität

In einer Rattenstudie zeigten sich keine Einflüsse auf die männliche Fertilität. Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine Embryomor­talität. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die embryotoxischen Effekte indirekt durch eine maternale Toxizität ausgelöst werden und nicht auf einer direkten Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo beruhen. Untersuchungen an zwei Spezies ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. In einer Prä- und Postnatalstudie war die Überlebensrate der Nachkommen am 4. Tag der Laktationsperiode bei einer Dosierung, die zu einer leichten Reduzierung des mütterlichen Körpergewichts führte, signifikant erniedrigt. Dieser Effekt könnte auf ein verändertes Brutpflegeverhalten der Mutter oder aber auf einen direkten Effekt von Fentanyl auf die Nachkommen zurückzuführen sein. Einflüsse auf die körperliche Entwicklung sowie das Verhalten der Nachkommen wurden in dieser Studie nicht beobachtet.

Fentanyl geht in die Muttermilch über.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Fentanylcitrat ist inkompatibel mit Thiopental, Methohexital, Pentobarbital und Nafcillin.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Die Ampullen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klare, farblose Lösung.

Fentanyl 0,1 mg-Rotexmedica:

5 Ampullen 0,157 mg* zu 2 ml Injektionslösung (N1)

10 Ampullen 0,157 mg* zu 2 ml Injektionslösung (N2)

Fentanyl 0,5 mg-Rotexmedica:

5 Ampullen 0,785 mg* zu 10 ml Injektionslösung (N1)

10 Ampullen 0,785 mg* zu 10 ml Injektionslösung (N2)

* betäubungsmittelgerechte Schreibweise

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Hand­habung

Fentanyl-Rotexmedica kann mit isotonischer Natriumchloridlösung oder Glukose-Lösung 5% gemischt werden. Solche Lösungen sind mit handelsüblichen Infusionssets aus Kunststoff kompatibel. Diese sollten nach 24 Stunden ausgewechselt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforde­rungen zu entsorgen.

7. Inhaber der Zulassung

ROTEXMEDICA GmbH ARZNEIMITTELWERK

Bunsenstraße 4

22946 Trittau

Tel.: 04154 / 862 - 0

Fax: 04154 / 862 -155

8. Zulassungsnummer

Fentanyl-Rotexmedica 0,1 mg, Injektionslösung: 46693.00.00

Fentanyl-Rotexmedica 0,5 mg, Injektionslösung: 46693.01.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung

20.12.2000 / 09.12.2008

10. Stand der Information

November 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel