FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 68567.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster 37,5 µg/h, transdermales Pflaster

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster 150 µg/h, transdermales Pflaster

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster 37,5 µg/h

Jedes transdermale Pflaster setzt 37,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 15,75 cm²Resorptionsfläche enthält 8,66 mg Fentanyl.

Sonstiger Bestandteil: 8,66 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster 150 µg/h

Jedes transdermale Pflaster setzt 150 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 63 cm²Resorptionsfläche enthält 34,65 mg Fentanyl.

Sonstiger Bestandteil: 34,65 mg raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster 37,5 µg/h

Transparentes, an den Ecken abgerundetes, rechteckiges transdermales Pflaster mit dem blauen Aufdruck „fentanyl 37,5 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster 150 µg/h

Transparentes, an den Ecken abgerundetes, rechteckiges transdermales Pflaster mit dem blauen Aufdruck „fentanyl 150 µg/h“ auf der Trägerfolie.

Das Pflaster besteht aus einer abziehbaren Schutzfolie (vor dem Aufkleben des Pflasters zu entfernen) und zwei funktionalen Schichten: einer selbstklebenden Matrixschicht mit Fentanyl und einer wasserundurchlässigen Trägerfolie.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Schwere chronische Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster setzt Fentanyl über 72 Stunden frei.

Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden und unter Berücksichtigung

• einer möglichen Toleranzentwicklung

• des aktuellen Allgemeinzustands, des Krankheitsbildes des Patienten und

• des Schweregrades der Erkrankung.

Die erforderliche Fentanyldosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßig nach jeder Anwendung überprüft werden.

Patienten die erstmals mit Opioiden behandelt werden

Bei Patienten, die vorher nicht mit stark wirksamen Opioiden behandelt wurden, sollte die Anfangsdosis 12,5-25 Mikrogramm/Stunde nicht überschreiten.

Bei sehr alten oder schwachen Patienten ist es aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioidbehandlungen nicht empfehlenswert, eine Opioidbehandlung mit Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster zu beginnen. In diesen Fällen sollte die Therapie vorzugsweise mit niedrigen Dosen von schnellfreisetzendem Morphin begonnen werden und nach Feststellung der optimalen DosierungFentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster verordnet werden.

Umstellung von anderen Opioiden

Bei der Umstellung der Therapie von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl, sollte die Initialdosis wie folgt berechnet werden:

1. Die Menge der in den letzten 24 Stunden benötigten Analgetika sollte ermittelt werden.

2. Die erhaltene Summe sollte unter Verwendung von Tabelle 1 in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden.

3. Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden:

a) unter Verwendung von Tabelle 2 bei Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150:1)

b) unter Verwendung von Tabelle 3 bei Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie (Umstellungverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100:1)

Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu 10 mg parenteralem Morphin.

	Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg)
Wirkstoff	i.m.	oral
Morphin	10	30-40
Hydromorphon	1,5	7,5
Oxycodon	10-15	20-30
Methadon	10	20
Levorphanol	2	4
Oxymorphon	1	10 (rektal)
Heroin	5	60
Pethidin	75	-
Codein	-	200
Buprenorphin	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidon	10	20-30

Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten die einer Opioid-Rotation bedürfen)

Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h)
Für pädiatrische Patienten*
30-44	12,5
45-134	25
Für Erwachsene
< 44	12,5
45-134	25
135-179	37,5
180-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

* Die Umrechnung auf Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster in Dosierungen über 25 Mikrogramm/Stunde ist bei Erwachsenen und Kindern gleich.

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosisvon transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie)

Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (Mikrogramm/h)
< 60	12,5
60-89	25
90-119	37,5
120-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Bei Kombination mehrerer Pflaster kann eine Fentanylfreisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm/h erreicht werden.

Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen. In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zuFentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster erhält der Patient noch sein bis dahin angewendetes Analgetikum in der bisherigen Dosis; in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum von 48-72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster schon nach 48 Stunden zu wechseln. Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/Stunde eignen sich für die Dosistitration im unteren Dosierungsbereich. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in Schritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde oder 25 Mikrogramm/Stunde durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten. Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Schmerzdurchbrüche zu verhindern (z. B. Morphin). Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder die alternative Verabreichung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine transdermale Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Entzugserscheinungen wurden trotz geeigneter analgetischer Wirksamkeit beim Wechsel von einer Langzeitbehandlung mit Morphin zu transdermalem Fentanyl berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oder Beendigung der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abgefallen ist (siehe Abschnitt 5.2). Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst und Muskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf eine Morphin-Therapie verwendet werden.

Pädiatrische Patienten

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte nur bei opioid-toleranten pädiatrischen Patienten (Alter 2-16 Jahre) angewendet werden, die bereits mindestens 30 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhalten. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2.

Für Kinder, die mehr als 90 mg orales Morphin pro Tag erhalten, liegen derzeit nur begrenzte Informationen aus klinischen Studien vor. In den pädiatrischen Studien wurden die erforderlichen Dosen des fentanylhaltigen transdermalen Pflasters konservativ berechnet: 30-45 mg orales Morphin pro Tag oder seine äquivalente Opioid-Dosis wurden durch ein transdermales Fentanyl 12,5 Mikrogramm/Stunde Pflaster ersetzt. Es wird darauf hingewiesen, dass dieses Umrechnungsschema für Kinder nur für den Wechsel von oralem Morphin (oder seinem Äquivalent) auf Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster gilt. Das Umrechnungsschema kann nicht zur Umstellung von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster auf andere Opioide angewendet werden, da es zu einer Überdosierung kommen könnte.

Innerhalb der ersten 24 Stunden ist die Wirkung der ersten Dosis von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster nicht optimal. Daher sollte der Patient während der ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplasterseine bisherige reguläre Analgetikadosis erhalten. In den nächsten 12 Stunden sollten diese Analgetika bedarfsorientiert gegeben werden.

Da maximale Fentanylspiegel nach 12-24-stündiger Behandlung auftreten, wird eine Überwachung des pädiatrischen Patienten auf Nebenwirkungen (einschließlich Hypoventilation) hin empfohlen und zwar mindestens über 48 Stunden nach Beginn der Therapie mit Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster oder Dosiserhöhung (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Bei unzureichender analgetischer Wirkung von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes kurz wirksames Opioid gegeben werden. In Abhängigkeit vom Bedarf an zusätzlichen Analgetika und dem Schmerzstatus des Kindes kann entschieden werden, mehr Pflaster anzuwenden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12,5 Mikrogramm/Stunde erfolgen.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen der Schutzfolie wird das Pflaster auf ein unbehaartes Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt.

Zur Anwendung bei Kindern: Für andere Applikationsstellen liegen keine Daten zur Sicherheit und Pharmakokinetik vor.

Bei kleinen Kindern ist der obere Teil des Rückens die bevorzugte Stelle zur Anbringung des Pflasters, um die Möglichkeit der Pflasterentfernung durch das Kind zu minimieren.

Um die Haare zu entfernen sollte eine Schere anstelle eines Rasierers verwendet werden. Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit sauberem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand (ca. 30 Sekunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Hautstelle keine Mikroläsionen (z. B. durch Bestrahlung oder Rasur) und Hautirritationen aufweist.

Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Trägerfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist.

Dauer der Anwendung

Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben. Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Seife und Wasser entfernt werden. Die Reinigung darf keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese - bedingt durch die Pflasterwirkung - durch die Haut penetrieren könnten.

FI 4.3 Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, hydriertes Kolophonium, Soja, Erdnuss oder einen der sonstigen Bestandteile

- akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist

- schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur im Zusammenhang mit einer integrierten Schmerztherapie angewendet werden, wenn der Patient angemessen medizinisch, sozial und psychologisch betreut wird.

Eine Behandlung mitFentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanylpflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind. Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters, wegen der Halbwertszeit von Fentanyl, 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei chronischen nicht-Tumor-bedingten Schmerzen könnte es vorteilhaft sein, die Behandlung mit schnellfreisetzenden starken Opioiden (z. B. Morphin) zu beginnen und nach Feststellung der Wirkung und der optimalen Dosierung des starken Opioids transdermale Fentanylpflaster zu verordnen.

Das transdermale Pflaster soll nicht zerschnitten werden, da keine Informationen über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit derartig zerteilter Pflaster vorliegen.

Falls höhere Dosen als 500 mg Morphin-Äquivalent benötigt werden, sollte die Opioidbehandlung neu bewertet werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Die erstgenannten sind vorübergehend und die Ursache sollte untersucht werden, falls die Symptome anhalten. Obstipation hingegen hält während der Behandlung an. All diese Effekte sind vorhersehbar und sollten daher berücksichtigt werden, um die Behandlung zu optimieren, insbesondere die Obstipation. Oft sind Abhilfemaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanylpflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen.

Atemdepression

Wie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster eine Atemdepression erfahren. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit der Fentanyl-Dosis. ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verschlechtern (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit bestehender Atemdepression darf Fentanyl nur vorsichtig und in reduzierter Dosis angewendet werden.

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen.

Abhängigkeit

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln, was jedoch bei Schmerztherapien in Zusammenhang mit Krebserkrankungen selten der Fall ist.

Erhöhter intrakranieller Druck

Fentanyl sollte bei Patienten, die besonders anfällig für intrakranielle Effekte einer CO₂-Retention sein können, wie solche mit evidentem intrakraniellem Druck, eingeschränktem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Opioide können Hypotonie verursachen, speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Vorsicht ist daher geboten bei der Behandlung von Patienten mit Hypotonie und/oder Patienten mit Hypovolämie. Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, so dass Patienten mit einer Lebererkrankung eine verlangsamte Elimination aufweisen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten daher sorgfältig beobachtet und die Dosis, wenn nötig, reduziert werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daten von Patienten mit Nierenversagen, die mit intravenösem Fentanyl behandelt wurden, legen nahe, dass das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch Dialyse verändert werden könnte. Dies könnte die Serumkonzentrationen beeinflussen. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit dem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden.

Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung

Eine signifikant erhöhte Körpertemperatur kann die Fentanylresorption möglicherweise verstärken. Patienten, die Fieber entwickeln, sollten deshalb auf Opioid-Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Applikationsstelle sollte nicht äußeren Wärmequellen ausgesetzt werden, z. B. Sauna.

Ältere Patienten

Daten von Studien mit intravenöser Anwendung von Fentanyl zeigen, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen können. Darüber hinaus können ältere Patienten möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Studien mit transdermalem Fentanyl Pflaster bei älteren Patienten zeigten jedoch eine Pharmakokinetik von Fentanyl, die nicht signifikant von der jüngerer Patienten abwich, obwohl die Serumkonzentrationen zu einem Anstieg tendierten. Ältere oder kachektische Patienten sollten sorgfältig überwacht werden und die Dosis, sofern erforderlich, reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Bei opioid-naiven Patienten sollte Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Möglichkeit einer schweren oder lebensbedrohlichen Hypoventilation besteht unabhängig von der Dosis des transdermal verabreichten Fentanyls (siehe Tabellen 1 und 2 in Abschnitt 4.2).

Es liegen keine Studien zu transdermalem Fentanyl bei Kindern unter 2 Jahren vor. Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte nur bei opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahre angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Um einer versehentlichen Einnahme durch Kinder vorzubeugen, sollte die Applikationsstelle für Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster mit Vorsicht gewählt werden (siehe Abschnitt 4.2), und die Klebefestigkeit des Pflasters sollte engmaschig kontrolliert werden.

Patienten mit Myasthenia gravis

Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster darf ausschließlich auf der Haut der Person zur Anwendung kommen, für die es vom Arzt verschrieben wurde. Nach engem Körperkontakt haftete das Pflaster in einzelnen Fällen auf der Haut einer anderen Person. In diesen Fällen sollte das Pflaster sofort entfernt werden.

Hinweise zur Beseitigung siehe Abschnitt 6.6

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Barbitursäurederivaten sollte vermieden werden, da die atemdepressive Wirkung von Fentanyl erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu und eine relativ geringe intrinsische Aktivität an Opioid-Rezeptoren. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioid-abhängigen Patienten verursachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen und Hypoventilation, Hypotonie sowie erhebliche Sedierung oder Koma können auftreten. Die genannten ZNS-dämpfenden Substanzen beinhalten:

- Opioide

- Anxiolytika und Tranquilizer

- Hypnotika

- Allgemeinanästhetika

- Phenothiazine

- Muskelrelaxanzien

- sedierende Antihistaminika

- alkoholische Getränke

Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung der oben erwähnten Arzneimittel und Wirkstoffe eine Überwachung des Patienten.

Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer die Wirkung von stark wirksamen Schmerzmitteln verstärken, besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden.

Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance, wird rasch und extensiv, hauptsächlich von CYP3A4, metabolisiert.

Itraconazol (ein potenter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oral angewendeten Dosis von 200 mg/Tag über 4 Tage keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von intravenös angewendetem Fentanyl. Bei einzelnen Personen wurden jedoch erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet. Die orale Anwendung von Ritonavir (einer der potentesten CYP3A4-Inhibitoren) reduzierte die Clearance von intravenös angewendetem Fentanyl um zwei Drittel und verdoppelte die Halbwertszeit. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, einige Makrolidantibiotika) mit transdermal angewendetem Fentanyl kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen. Dies kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern, was zu schwerer Atemdepression führen kann. In solchen Fällen sind besondere Vorsicht und Überwachung des Patienten erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird sorgfältig überwacht.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Deshalb sollte Fentanyl während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.

Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen führen. Fentanyl sollte während der Wehen und der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht angewendet werden, da Fentanyl die Plazenta passiert und zu einer Atemdepression beim Fetus oder Neugeborenen führen kann. Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung und nach dem Entfernen von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster mindestens 72 Stunden lang nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist besonders zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisänderung sowie bei Kombination mit Alkohol oder Tranquilizern zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt. Deshalb sollten die Patienten ihren Arzt fragen, ob die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil bei mit transdermalem Fentanyl behandelten Kindern und Jugendlichen war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete. In der pädiatrischen Altersgruppe wurde kein Risiko festgestellt, das nicht üblicherweise bei der Anwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung in Zusammenhang mit ernsthaften Erkrankungen erwartet wird, und es scheint kein pädiatrisch-spezifisches Risiko in Zusammenhang mit der bestimmungsgemäßen Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Kindern ab 2 Jahre zu geben. Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen in pädiatrischen klinischen Studien waren Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥ 1/10)

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Fentanyl ist Atemdepression.

Herzerkrankungen

Gelegentlich:Tachykardie, Bradykardie

Selten:Arrhythmie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:Kopfschmerz, Schwindel

Gelegentlich:Tremor, Parästhesie, Sprachstörungen

Sehr selten:Ataxie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand mal-Anfälle)

Augenerkrankungen

Sehr selten:Amblyopie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich:Dyspnoe, Hypoventilation

Sehr selten:Atemdepression, Apnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:Übelkeit, Erbrechen, Obstipation

Häufig:Xerostomie, Dyspepsie

Gelegentlich: Diarrhö

Selten:Schluckauf

Sehr selten:schmerzhafte Flatulenz, Ileus

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich:Harnretention

Sehr selten:Cystalgie, Oligurie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig:Schwitzen, Pruritus

Häufig:Hautreaktionen an der Anwendungsstelle

Gelegentlich:Exanthem, Erythem

Ausschlag, Erytheme und Pruritus verschwinden normalerweise innerhalb von einem Tag nach Entfernen des Pflasters.

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich:Hypertonie, Hypotonie

Selten:Vasodilatation

Allgemeine Erkrankungen

Selten:Ödeme, Kältegefühl

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten:Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig:Somnolenz

Häufig:Sedierung, Nervosität, Appetitlosigkeit

Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie, Halluzinationen, Agitiertheit

Sehr selten:Wahnideen, Erregungszustände, Asthenie, Depression, Angstzustände, Konfusionszustände, Störung der Sexualfunktion, Entzugserscheinungen

Andere Nebenwirkungen

Häufigkeit unbekannt:Langzeitbehandlung mit Fentanyl kann zu Gewöhnung, physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf transdermales Fentanylpflaster oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten.

Raffiniertes Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, z. B. Lethargie, Koma, Atemdepression mit Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Cyanose. Andere Symptome können Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Bradykardie, Hypotonie sein. Anzeichen von Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis, Krämpfe und Atemdepression, die das Hauptsymptom darstellt.

Behandlung

Das Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, einschließlich Entfernen des Pflasters und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioidantagonist, wie z. B. Naloxon, verabreicht werden.

Für Erwachsene wird eine Initialdosis von 0,4-2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös empfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnliche Dosis alle zwei bis drei Minuten injiziert oder als kontinuierliche Infusion in Form von 2 mg in 500 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9 %) oder Glucoselösung 50 mg/ml (5 %) gegeben werden. Die Infusionsrate sollte sich nach der zuvor angewendeten Bolus-Injektion und dem individuellen Ansprechen des Patienten richten. Ist eine intravenöse Anwendung nicht möglich, kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Nach intramuskulärer oder subkutaner Anwendung erfolgt der Wirkungseintritt langsamer als nach intravenöser Gabe. Die intramuskuläre Anwendung wird länger anhalten als die intravenöse Anwendung. Atemdepression aufgrund einer Überdosierung kann länger andauern als die Wirkung des Opioidantagonisten. Wenn die narkotische Wirkung nachlässt, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten. Eine Intensivbehandlung kann - abhängig vom klinischen Zustand des Patienten - notwendig sein. Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02A B03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioid-naiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3-1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über 2 ng/ml zu beobachten. Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, werden mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz ansteigen. Die Tendenz einer Toleranzentwicklung ist individuell unterschiedlich.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde in 3 open label Studien mit 293 pädiatrischen Patienten mit chronischen Schmerzen im Alter von 2-18 Jahren bewertet, davon waren 66 Kinder im Alter von 2-6 Jahren. In diesen Studien wurden 30-45 mg orales Morphin durch ein Fentanyl 12 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster ersetzt. Initialdosen von 25 Mikrogramm/ Stunde und höher wurden von 181 Patienten verwendet, die vorher tägliche Opioid-Dosen von mindestens 45 mg pro Dosis orales Morphin erhalten hatten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach dem Aufkleben von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster wird Fentanyl kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden durch die Haut resorbiert. Aufgrund der Polymer-Matrix und der Diffusion des Fentanyls durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant.

Resorption

Nach der ersten Anwendung von Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster steigen die Fentanyl-Serumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleich bleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind abhängig von der Größe des transdermalen Pflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine steady-state-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten.

Verteilung

Die Plasmaprotein-Bindung von Fentanyl beträgt 84 %.

Biotransformation

Fentanyl wird vorwiegend in der Leber vom Enzym CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv.

Elimination

Nach dem Abbruch der Therapie mit Fentanyl - 1 A Pharma Matrixplaster nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab - ungefähr um 50 % in 13-22 Stunden bei Erwachsenen und in 22-25 Stunden bei Kindern. Die fortgesetzte Resorption von Fentanyl durch die Haut erklärt die langsamere Abnahme des Wirkstoffs aus dem Serum als nach einer intravenösen Infusion.

Rund 75 % von Fentanyl werden, meist in Form von Metaboliten, in den Urin, weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäzes gefunden.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Unter Berücksichtigung des Körpergewichts scheint die Clearance (l/h/kg) bei pädiatrischen Patienten 82 % höher zu sein bei Kindern im Alter von 2-5 Jahren und 25 % höher bei Kindern im Alter von 6-10 Jahren, verglichen mit Kindern im Alter von 11-16 Jahren, die wahrscheinlich die gleiche Clearance besitzen wie Erwachsene. Diese Ergebnisse wurden bei der Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

Bei älteren und geschwächten Patienten kann die Clearance verringert sein, was zu einer verlängerten Halbwertszeit von Fentanyl führt. Bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen könnte die Clearance von Fentanyl auf Grund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance verändert sein und somit zu erhöhten Serum-Konzentrationen führen.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Tierstudien an Ratten haben eine reduzierte Fertilität, sowie eine erhöhte Mortalität der Feten gezeigt. Teratogene Effekte konnten jedoch nicht nachgewiesen werden.

Langzeituntersuchungen zum kanzerogenen Potential wurden nicht durchgeführt.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Abziehbare Schutzfolie:

Poly(ethylenterephthalat), siliconisiert

Selbstklebende Matrixschicht:

Hydriertes Kolophonium

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat] (1:1)

Raffiniertes Sojaöl (Ph.Eur.)

Trägerfolie:

Poly(ethylenterephthalat)

blaue Drucktinte

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist in einen separaten Beutel aus Papier/PE/Aluminium/PE verpackt.

Packungen mit 5, 10 und 20 transdermalen Pflastern

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und aus Sicherheits- und Umweltgründen sicher entsorgt oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden. Unbenutzte Pflaster sollten sicher entsorgt oder in die Apotheke zurückgebracht werden.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

82041 Oberhaching

F5 8. Zulassungsnummern

68567.00.00

68480.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

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F11 11 Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel