Document: 08.06.2016   Fachinformation (deutsch) change

• 08.06.2016   Fachinformation (deutsch)
• 21.12.2015   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fentanyl AL 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl AL 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl AL 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl AL 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Fentanyl AL 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster enthält 2,75 mg Fentanyl in einem Pflaster von 10

cm² mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentanyl AL 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster enthält 5,5 mg Fentanyl in einem Pflaster von 20

cm2 mit einer Freisetzungsrate von 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentanyl AL 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster enthält 8,25 mg Fentanyl in einem Pflaster von 30

cm2 mit einer Freisetzungsrate von 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentanyl AL 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster enthält 11 mg Fentanyl in einem Pflaster von 40

cm2 mit einer Freisetzungsrate von 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

Fentanyl AL transdermales Pflaster ist ein rechteckiges gelbbraunes Pflaster zwischen zwei größeren transparenten Schutzfolien, die vor der Pflasteranwendung entfernt werden müssen.

Die Pflaster tragen den Aufdruck:

„Fentanyl 25 gg/h“ in roter Tinte „Fentanyl 50 gg/h“ in roter Tinte „Fentanyl 75 gg/h“ in roter Tinte „Fentanyl 100 gg/h“ in roter Tinte

4. Klinische Angaben

4.1    Anwendungsgebiete

Erwachsene

Diese Arzneimittel sind indiziert bei schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Kinder

Langzeitbehandlung von starken chronischen Schmerzen bei Kindern ab 2 Jahren unter Opioidtherapie.

4.2    Dosierung und Art der Anwendung

Es ist nicht möglich, die Austauschbarkeit von verschiedenen, Fentanyl enthaltenden transdermalen Pflastern bei einzelnen Patienten sicherzustellen. Es ist daher wichtig, dass Patienten nicht ohne eine spezifische Beratung durch ihren Arzt von einem Fentanyl enthaltenden Präparat zu einem anderen wechseln.

Wahl der Initialdosis

Bei der Dosisfindung von Fentanyl muss die aktuelle Opoidbehandlung des Patienten berücksichtigt werden. Es wird empfohlen, Fentanyl bei Patienten, die Opioide bereits zuvor vertragen haben, anzuwenden. Weitere Faktoren, die berücksichtigt werden sollten, sind der Allgemeinzustand und der medizinische Zustand des Patienten (einschließlich Körpergröße, Alter und Ausmaß der Schwächung) sowie der Grad der Opioidtoleranz.

Erwachsene

Bei Opioid-toleranten Patienten

Für die Umstellung von Opioid-toleranten Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl wird auf die nachfolgende Umrechnung der Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung verwiesen. Die Dosierung kann anschließend, falls erforderlich, in Schritten von entweder 12 oder 25 Mikrogramm/h nach oben oder unten titriert werden, um die niedrigste geeignete Dosis von Fentanyl, je nach Ansprechen des Patienten und Bedarf an zusätzlichen Analgetika, zu erzielen.

Opioid-naive Patienten:

Bei kräftigen Opoid-naiven Patienten sollte die normale anfängliche Fentanyldosis 25 Mikrogramm/h nicht überschreiten.

Die klinische Erfahrung bezüglich Fentanyl bei Opioid-naiven Patienten ist begrenzt. Falls die Therapie mit Fentanyl bei Opioid-naiven Patienten als geeignet erachtet wird, wird empfohlen, die Behandlung zunächst mit niedrigen Dosen von schnell freisetzenden Opioiden aufzutitrieren (z.B. Morphin, Hydromorphin, Oxycodon, Tramadol und Codein), um äquianalgetische Dosierungen relativ zu Fentanyl mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm/h zu erreichen. Anschließend können die Patienten auf Fentanyl mit einer Freisetzung von 25 Mikrogramm/h umgestellt werden. Die Dosis kann anschließend, falls erforderlich, in Schritten von 12 oder 25 Mikrogramm/h gesteigert oder verringert werden, um die niedrigste geeignete Dosis von Fentanyl, je nach Ansprechen des Patienten und Bedarf an zusätzlichen Analgetika zu erzielen (siehe Abschnitt 4.4).

Umstellung von anderen Opioiden

Bei einer Umstellung von oral oder parenteral gegebenen Opioiden auf eine Fentanyl-Behandlung sollte die Anfangsdosis wie folgt berechnet werden:

1.    Die Menge an Analgetika, die über die vergangenen 24 Stunden benötigt wurde, sollte bestimmt werden.

2.    Die erhaltene Summe sollte unter Verwendung von Tabelle 1 in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden.

3.    Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden:

a)    anhand von Tabelle 2 bei Patienten, die einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150 : 1),

b)    anhand von Tabelle 3 bei Patienten unter stabiler und gut vertragener Opioidtherapie (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100 : 1).

Tabelle 1: Umrechnung der Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrer analgetischen Wirkung äquivalent zu 10 mg parenteralem Morphin.

	Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg)
Wirkstoff	parenteral (i.m.)	oral
Morphin	10	30 - 40
Hydromorphon	1,5	7,5
Methadon	10	20
Oxycodon	10 - 15	20 - 30
Levorphanol	2	4
Oxymorphin	1	10 (rektal)
Diamorphin	5	60
Pethidin	75	-
Codein	-	200
Buprenorphin	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidon	10	20 - 30

Tabelle 2: Empfohlene Anfangsdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten, die mit oralem Morphin oder mit unmittelbarer Freisetzung von Opioid seit mehreren Wochen stabilisiert sind und die einer Opioid-Rotation bedürfen)

Orale Morphin-Dosis über 24 Stunden (mg/Tag)	Transdermale Fentanyl-Dosis (Mikrogramm/h)
<44	12,5
45 - 134	25
135 - 224	50
225 - 314	75
315 - 404	100

405 - 494	125
495 - 584	150
585 - 674	175
675 - 764	200
765 - 854	225
855 - 944	250
945 - 1034	275
1035 - 1124	300

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis von transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut vertragener, schon längere Zeit andauernder Opioidtherapie, die einer OpioidRotation bedürfen)

Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (gg/h)
<60	12,5
60 - 89	25
90 - 149	50
150 - 209	75
210 - 269	100
270 - 329	125
330 - 389	150
390 - 449	175
450 - 509	200
510 - 569	225
570 - 629	250
630 - 689	275
690 - 749	300

Durch Kombination mehrerer transdermaler Pflaster kann eine Freisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm/h erreicht werden.

Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen.

In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl erhält der Patient noch sein bis dahin angewendetes Analgetikum in der bisherigen Dosis; in den nächsten 12 Stunden wird dieses Analgetikum bedarfsorientiert angewendet.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum von 48 - 72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, das Fentanyl-Pflaster schon nach 48 Stunden zu wechseln.

Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm/Stunde sind geeignet zur Dosiseinstellung im unteren Dosierungsbereich. Wenn die schmerzstillende

Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in 25 Mikrogramm/Stunde-Schritten durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten.

Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Durchbruchschmerzen zu verhindern. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder alternative Anwendung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Falls höhere Dosen als 500 mg Morphinäquivalent benötigt werden, sollte eine Neubewertung der Opioid-Behandlung vorgenommen werden.

Bei einer Umstellung nach Langzeitbehandlung mit Morphin auf transdermales Fentanyl wurden trotz einer ausreichenden analgetischen Wirkung Entzugssymptome berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurz wirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oder Beenden der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die FentanylSerumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abnehmen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50% abnimmt. Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Angst und Muskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf eine MorphinTherapie verwendet werden.

Dauer der Anwendung

Ein Wechsel des Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren FentanylKonzentration gerechnet werden muss. Für jede Anwendung muss eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal sollte erst 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut verwendet werden. Die analgetische Wirkung kann nach Entfernen des Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben.

Wenn sich nach Abziehen des transdermalen Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Seife und Wasser entfernt werden. Alkohol oder andere Lösungsmittel dürfen zur Reinigung nicht verwendet werden, da diese - bedingt durch die Pflasterwirkung - durch die Haut penetrieren könnten.

Anwendung bei älteren Patienten

Daten aus Studien zur intravenösen Anwendung von Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen und möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Studien mit Fentanyl bei älteren Patienten zeigten, dass die Pharmakokinetik von Fentanyl nicht signifikant von der jüngerer Patienten abwich, obwohl die Serumkonzentrationen tendenziell höher lagen.

Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität hin beobachtet werden und, wenn nötig, sollte die Dosierung reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Fentanyl AL sollte nur bei Opioid-toleranten pädiatrischen Patienten (im

Alter von 2 bis 16 Jahren) angewendet werden, die bereits mindestens 30 mg orale Morphinäquivalente pro Tag erhalten. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl transdermales Pflaster, siehe „Umrechnung der Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung" (Tabelle 1) und „Empfohlene Fentanyl-Dosis, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis" (Tabelle 4).

Tabelle 4: Empfohlene Fentanyl-Dosis, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis¹

Ausgangswerte beim Übergang auf transdermale Fentanyl-Pflaster benutzt.

² Beim Wechsel auf transdermale Fentanyl-Pflaster mit einer Dosis von mehr als 25 Mikrogramm/h besteht kein Unterschied zwischen pädiatrischen und erwachsenen Patienten.

Von Kindern, die mehr als 90 mg orales Morphin pro Tag erhalten, liegen bislang nur in begrenztem Umfang Informationen aus klinischen Studien vor. In pädiatrischen Studien wurde die erforderliche Dosis von Fentanyl transdermalen Pflastern konservativ berechnet: 30 mg bis 45 mg orales Morphin pro Tag oder die äquivalente Opioid-Dosis wurden durch 1 FentanylPflaster mit 12 Mikrogramm/h ersetzt. Dabei ist zu beachten, dass dieses Umrechnungsschema für Kinder nur für die Umstellung von oralem Morphin (bzw. dessen Äquivalent) auf transdermales Fentanyl gilt. Das Umrechnungsschema kann nicht für die Umstellung von Fentanyl AL auf andere Opioide angewendet werden, da es dabei zu einer Überdosierung kommen könnte.

Die analgetische Wirkung der ersten Dosis von Fentanyl AL wird innerhalb der ersten 24 Stunden nicht optimal sein. Daher sollte der Patient innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem Wechsel auf Fentanyl-haltige Pflaster die bisher angewendete Analgetika-Dosis erhalten. In den darauf folgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika dem klinischen Bedarf entsprechend angewendet werden.

Da die maximalen Fentanylspiegel 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erreicht werden, muss der Patient nach Beginn der Therapie mit Fentanyl AL und nach jeder Dosiserhöhung mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, z.B. Hypoventilation, überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Wenn die analgetische Wirkung von Fentanyl AL nicht ausreicht, muss zusätzlich Morphin oder ein anderes Opioid mit kurzer Wirkdauer verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem zusätzlichen Analgetikabedarf und den Schmerzen des Kindes kann entschieden werden, mehrere Pflaster anzuwenden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12 Mikrogramm/h erfolgen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet werden und, wenn nötig, sollte die Dosierung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen der Abziehfolie wird das Pflaster auf ein unbehaartes Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt. Die Haare sollten mit einer Schere entfernt, nicht rasiert werden.

Vor dem Aufkleben sollte die Haut gründlich mit klarem Wasser (keine Reinigungsmittel) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das transdermale Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand über ca. 30 Sekunden aufgeklebt. Das Hautareal, auf das das Pflaster aufgeklebt wird, sollte keine Mikroläsionen (z.B. durch Bestrahlung oder Rasur) oder Hautirritationen aufweisen.

Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden, da keine Informationen über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit derartig zerteilter Pflaster vorliegen.

Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Abdeckfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden.

Zuweilen kann es erforderlich sein, ein weiteres Pflaster aufzukleben.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung einen Punkt erreichen, an dem eine weitere Erhöhung nicht mehr möglich ist.

4.3    Gegenanzeigen

•    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

•    akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist,

•    schwere Atemdepression,

•    schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

PATIENTEN, BEI DENEN ES ZU SCHWERWIEGENDEN NEBENWIRKUNGEN GEKOMMEN IST, SOLLTEN NACH ENTFERNEN DES FENTANYL- PFLASTERS FÜR MINDESTENS 24 STUNDEN ODER; JE NACH KLINISCHEN SYMPTOMEN, LÄNGER ÜBERWACHT WERDEN, DA DIE SERUMKONZENTRATION VON FENTANYL SCHRITTWEISE ABFÄLLT UND 17 (ZEITSPANNE 13 BIS 22) STUNDEN SPÄTER UM CA. 50% VERRINGERT IST.

Vor und nach der Anwendung sollte Fentanyl AL für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters, wegen der Halbwertszeit von Fentanyl, 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei chronischen nicht Tumor-bedingten Schmerzen könnte es vorteilhaft sein, die Behandlung mit schnell freisetzenden starken Opioiden (z.B. Morphin) zu beginnen, und nach Feststellung der Wirkung und der optimalen Dosierung des starken Opioids Fentanyl transdermales Pflaster zu verordnen.

Fentanyl AL transdermale Pflaster dürfen nicht zerschnitten werden. Ein Pflaster, das halbiert, zerschnitten oder anderweitig beschädigt ist, sollte nicht verwendet werden.

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanyl-Pflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu hemmen.

Atemdepression

Wie bei allen potenten Opioiden kann bei einigen Patienten unter Fentanyl AL eine ausgeprägte Atemdepression auftreten. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer

Atemdepression wächst mit der Fentanyl-Dosis. ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verstärken (siehe Abschnitt 4.5). Fentanyl darf bei Patienten mit bestehender Atemdepression nur mit Vorsicht und in reduzierter Dosis angewendet werden.

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl schwerwiegendere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atemwegswiderstand erhöhen.

Abhängigkeit und Missbrauchspotenzial

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln.

Iatrogen ausgelöste Suchterscheinungen nach Opioid-Gabe sind selten. Bei Patienten mit Arzneimittelabhängigkeit/Alkoholmissbrauch in der Anamnese besteht ein erhöhtes Risiko, bei einer Behandlung mit Opioiden Abhängigkeit und Missbrauch zu entwickeln. Patienten mit einer erhöhten Gefahr für OpioidMissbrauch können trotzdem zufriedenstellend mit Opioid-Formulierungen mit modifizierter Freisetzungsrate behandelt werden; jedoch sind solche Patienten bezüglich Fehlgebrauch, Missbrauch oder Abhängigkeit zu überwachen. Fentanyl kann in ähnlicher Weise wie andere Opioid-Agonisten zu Missbrauch führen. Missbrauch oder absichtlicher Fehlgebrauch von Fentanyl AL kann zu Überdosierung und/oder zum Tod führen.

Erhöhter intrakranieller Druck

Fentanyl AL sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die besonders anfällig für die intrakraniellen Auswirkungen einer CO₂-Retention sein können, wie Patienten mit Anzeichen von erhöhtem intrakraniellem Druck, Bewusstseinsstörungen oder Koma.

Fentanyl AL soll bei Patienten, bei denen ein Zerebraltumor festgestellt wurde, mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl transdermales Pflaster sollte deshalb bei Patienten mit Bradyarrhythmien mit Vorsicht angewendet werden.

Opioide können, insbesondere bei hypovolämischen Patienten, Hypotonie verursachen. Eine zugrunde liegende symptomatische Hypotonie und/oder Hypovolämie sollte daher vor Beginn der Behandlung mit transdermalen Fentanyl-Pflastern korrigiert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, so dass Patienten mit einer Lebererkrankung eine verlangsamte Elimination aufweisen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig auf

Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet werden und die Dosis sollte, wenn nötig, reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 10% Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden, und anders als beim Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daten, die nach intravenöser Gabe von Fentanyl an Patienten mit Nierenversagen erhoben wurden, lassen vermuten, dass sich das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch eine Dialyse verändert und so die Serumkonzentrationen beeinträchtigt sein können. Bei der transdermalen Anwendung von Fentanyl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine engmaschige Überwachung auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität und ggf. eine Reduktion der Dosis erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung Ein pharmakokinetisches Modell deutet darauf hin, dass sich bei einer Erhöhung der Hauttemperatur auf 40 °C die Serumkonzentration von Fentanyl um % erhöhen kann. Daher sollten Patienten mit Fieber auf OpioidNebenwirkungen überwacht und die Dosierung von Fentanyl AL bei Bedarf angepasst werden. Es besteht die Möglichkeit einer temperaturabhängigen Erhöhung der Freisetzung von Fentanyl aus dem Pflaster, was zu einer Überdosierung und Tod führen kann. Eine klinische Pharmakologie-Studie bei gesunden Erwachsenen hat gezeigt, dass sich bei Wärmeanwendung über dem Fentanyl-Pflaster die mittleren AUC-Werte von Fentanyl um 120% und die mittleren C_max-Werte um 61% erhöhen.

Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Applikationsstelle von Fentanyl AL nicht direkten äußeren Wärmequellen wie z.B. Heizkissen, elektrischen Heizdecken, beheizten Wasserbetten, Wärme- oder Bräunungslampen, intensiven Sonnenbäder, Wärmflaschen, langen heißen Bäder, Saunen und heißen Whirlpools auszusetzen.

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten, wenn Fentanyl AL gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das serotonerge Neurotransmittersystem beeinflussen.

Die Entwicklung eines möglicherweise lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI), und von Arzneimitteln, die den Metabolismus von Serotonin beeinflussen (inklusive Monoaminoxidasehemmer (MAOH)), auch innerhalb der empfohlenen Dosierung auftreten.

Das Serotonin-Syndrom kann Veränderungen der psychischen Verfassung (z.B. Erregung, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z.B.

Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Abnormitäten (z.B. gesteigerte Reflexbereitschaft, fehlende Koordination, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö) einschließen.

Wenn ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, sollte ein schnelles Absetzen von Fentanyl AL in Betracht gezogen werden.

Unbeabsichtigter Kontakt mit dem Pflaster durch Übertragung auf die Haut einer anderen Person

Die unbeabsichtigte Übertragung eines Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person, die kein Pflaster trägt (insbesondere eines Kindes), während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder engen körperlichen Kontakts mit einem Pflasterträger, kann zu einer Opioidüberdosis für die andere Person führen, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines zufälligen Kontakts mit dem Pflaster das übertragene Pflaster sofort von der Haut der Person, die kein Pflaster trägt, entfernt werden muss (siehe Abschnitt 4.9).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern:

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl AL mit Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4)-Hemmern (z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Fentanyl führen, was sowohl den therapeutischen Effekt als auch die Nebenwirkungen verstärken oder verlängern und schwere Atemdepression verursachen kann. In diesen Fällen ist eine besondere Betreuung und Beobachtung der Patienten angezeigt. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl und CYP3A4-Hemmern nicht empfohlen werden, außer der Patient wird engmaschig überwacht. Die Patienten sollten auf Symptome einer Atemdepression überwacht und die Dosierung gegebenenfalls angepasst werden. Das gilt besonders für die Patienten, die Fentanyl AL zusammen mit CYP3A4-Hemmern erhalten.

Anwendung bei älteren Patienten

Daten aus Studien zur intravenösen Anwendung von Fentanyl legen nahe, dass die Clearance älterer Patienten möglicherweise vermindert und die Halbwertszeit verlängert ist und dass diese Patienten empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. In Studien zur Anwendung eines Fentanyl-haltigen transdermalen Pflasters bei älteren Patienten unterschied sich die Pharmakokinetik von Fentanyl jedoch nicht signifikant von derjenigen bei jüngeren Patienten, obwohl die Serumkonzentrationen älterer Patienten tendenziell höher lagen.

Wenn ältere Patienten Fentanyl AL erhalten, sollten sie sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität hin beobachtet und, falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fentanyl AL sollte bei opioidnaiven pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Unabhängig von der angewendeten transdermalen Fentanyl-Dosis besteht die Gefahr einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation (siehe Tabelle 1 und 4 in Abschnitt 4.2).

Die transdermale Gabe von Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Fentanyl transdermales Pflaster sollte nur bei opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Kindern unter 2 Jahren sollte Fentanyl transdermales Pflaster nicht angewendet werden.

Um Kinder vor einer versehentlichen Aufnahme des Wirkstoffs zu schützen, sollte die Applikationsstelle für Fentanyl transdermales Pflaster sorgfältig gewählt (siehe Abschnitt 6.6) und das Anhaften des Pflasters engmaschig überwacht werden.

Stillzeit

Da Fentanyl in die Muttermilch übertritt, sollte das Stillen während der Behandlung mit Fentanyl AL unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.6).

Patienten mit Myasthenia gravis

Nicht-epileptische (myo-)klonische Reaktionen können auftreten.

Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung von kombinierten Agonisten/Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung mit Buprenorphin, Nalbuphin und Pentazocin wird

nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Gastrointestinaltrakt

Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsive Peristaltik der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts. Die daraus resultierende verlängerte gastrointestinale Passagezeit kann für den Obstipationseffekt von Fentanyl verantwortlich sein. Die Patienten sollten über Maßnahmen zur Verhinderung der Obstipation aufgeklärt und in manchen Situationen kann die prophylaktische Anwendung von Laxanzien in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation angebracht. Wenn ein paralytischer Ileus vorliegt oder vermutet wird, muss die Anwendung von Fentanyl beendet werden.

Die Anwendung von Fentanyl-Pflastern kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Fentanylpflastern als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen (einschließlich Opioide, Sedativa, Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Muskelrelaxanzien, sedierende Antihistaminika und alkoholische Getränke) kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen. Es können Hypoventilation, Hypotonie und erhebliche Sedierung, Koma oder Tod auftreten.

Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Fentanyl AL eine intensive Betreuung und Überwachung des Patienten.

Fentanyl, ein Wirkstoff mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv, hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl mit Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4)-Hemmern (z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir,

Nefazodon, Verapamil, Diltiazem, Cimetidin und Amiodaron) kann zu einem Anstieg der Fentanylkonzentration im Plasma führen, was sowohl die therapeutischen Wirkungen als auch die Nebenwirkungen verstärken oder verlängern und schwere Atemdepression verursachen kann. In dieser Situation sind besonders sorgfältige Betreuung und Beobachtung des Patienten angezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Hemmern und transdermalem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird engmaschig überwacht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) kann zu einer Abnahme der Fentanylkonzentration im Plasma von und zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führen. Dies kann eine Anpassung der Dosis von transdermalem Fentanyl erforderlich machen. Nach Beendigung der Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor klingen die Wirkungen des Induktors allmählich ab und dies kann zu einer Erhöhung der Fentanylkonzentration im Plasma führen, was sowohl die therapeutischen Wirkungen als auch die Nebenwirkungen verstärken oder verlängern und eine schwere Atemdepression hervorrufen kann. In dieser Situation sollte, falls es angemessen erscheint, eine sorgfältige Überwachung und Dosisanpassung vorgenommen werden.

Monoaminoxidase-Inhibitoren (MA O-Hemmer)

Bei Patienten, die gleichzeitig einen MAO-Hemmer einnehmen, wird Fentanyl AL nicht empfohlen. Es wurden schwere und nicht vorhersagbare Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern berichtet, die eine Potenzierung der Opiatwirkung oder des serotonergen Effekts zur Folge hatte. Daher sollte Fentanyl AL frühestens 14 Tage nach Beendigung einer MAOI-Therapie angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einem serotonergen Wirkstoff, wie z.B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder einem Monoaminoxidasehemmer (MAOH) kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potenziell lebensbedrohenden Zustands, erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung mit gemischten Agonisten/Antagonisten Eine gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine starke Affinität gegenüber Opioidrezeptoren mit relativ niedriger intrinsischer Aktivität, antagonisieren daher teilweise die analgetische Wirkung von Fentanyl und können bei Opioidabhängigen Patienten zu Entzugssymptomen führen (siehe Abschnitt 4.4).

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung von Fentanyl AL bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine gewisse Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, obwohl für Fentanyl als i.v.-Anästhetikum gezeigt wurde, dass es in der Frühphase der humanen Schwangerschaft die Plazenta passiert. Es wurde über ein neonatales Entzugssyndrom bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter während der Schwangerschaft Fentanyl über längere Zeit angewendet hatten. Fentanyl AL sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Die Anwendung von Fentanyl AL während der Geburt wird nicht empfohlen, da es nicht zur Behandlung akuter oder postoperativer Schmerzen angewendet werden sollte (siehe Abschnitt 4.4). Da Fentanyl die Plazenta passiert, könnte die Anwendung von Fentanyl AL während der Geburt zudem zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen. Wenn Fentanyl AL angewendet wird, muss ein Antidot für das Kind bereitgestellt werden

Fentanyl wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann Sedierung und Atemdepression beim gestillten Säugling hervorrufen. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Fentanyl AL und für mindestens 72 Stunden nach Entfernen des Pflasters unterbrochen werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl AL kann die für die Ausübung potenziell gefährlicher Tätigkeiten wie Autofahren und Maschinenbedienen nötigen mentalen und/oder physischen Fähigkeiten beeinflussen. Dies ist besonders zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisänderung sowie bei Kombination mit Alkohol oder Antipsychotika zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt. Deshalb sollten Patienten Ihren Arzt fragen, ob das Fahren eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

4.8    Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Fentanyl transdermalen Pflastern wurde an 1854 Patienten untersucht, die an 11 klinischen Studien zur Behandlung von chronischen Tumorschmerzen oder nicht malignen Schmerzzuständen (Fentanyl transdermales Pflaster doppelblind vs. Placebo oder aktive Kontrolle und/oder

Fentanyl transdermales Pflaster unverblindet ohne Kontrolle oder aktive Kontrolle) teilnahmen. Diese Personen erhielten mindestens 1 Dosis von Fentanyl transdermalem Pflaster und lieferten Sicherheitsdaten. Auf Grundlage der zusammengefassten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen (Häufigkeit in %): Übelkeit (35,7%), Erbrechen (23,2%), Verstopfung (23,1%), Schläfrigkeit (15,0%), Schwindelgefühl (13,1%) und Kopfschmerzen (11,8%).

Die Nebenwirkungen, die bei Anwendung von Fentanyl transdermalen Pflastern in diesen klinischen Studien berichtet wurden, einschließlich der oben bereits aufgeführten, und Nebenwirkungen, die in der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurden, sind nachfolgend aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

(>1/10)

(>1/100 bis <1/10)

(>1/1.000 bis <1/100)

(>1/10.000 bis <1/1.000)

(<1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemor ganklasse	Nebenwirkungen Häufigkeitsklassen
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentli ch	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankung en des Immunsyst ems		Überempfindlic hkeit				anaphyl aktische r Schock, anaphyl aktische /anaphyl aktoide Reaktio n
Stoffwechs el- und Ernährungs störungen		Anorexie
Psychiatrisc he Erkrankunge n		Sedierung, Insomnie, Depressionen, Angstzustände, Verwirrtheit, Halluzinationen	Agitiertheit, Orientierun gslosigkeit, Euphorie
Erkrankung en des Nervensyst ems	Somnolenz, Schwindel, Kopfschmer zen	Tremor, Parästhesien	Hypästhesi e, Krampfanfä lle (einschließli

			ch klonischer Krämpfe und Grand malAnfälle), Amnesie, Sprachstör ungen
Augenerkra nkungen		Konjunktivitis		Miosis
Erkrankung en des Ohrs und des Labyrinths		Vertigo
Herzerkran kungen		Palpitationen, Tachykardie	Bradykardie , Zyanose	Arrhythmi en
Gefäßerkra nkungen		Hypertonie	Hypotonie	Vasodilata tion
Erkrankung en der Atemwege, des Brustraums und Mediastinu ms		Dyspnoe	Atemdepre ssion, Atemnot	Apnoe, Hypoventil ation		Bradypn oe
Erkrankung en des Gastrointes tinaltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Obstipation	Diarrhö, Mundtrockenhe it, Bauchschmerz en, Oberbauchsch merzen, Dyspepsie	Ileus	Subileus	Schmerz hafte Blähung en
Erkrankung en der Haut und des Unterhautz ellgewebes		Hyperhidrose, Pruritus, Ausschlag, Erythem	Ekzeme, allergische Dermatitis, Hauterkran kungen, Dermatitis, Kontaktder matitis
Skelettmus kulatur-, Bindegewe bs- und Knochener krankunge n		Muskelspasme n	Muskelzuck en
Erkrankung en der Nieren und Harnwege		Harnretention			Oligurie, Zystalgie
Erkrankung			Erektile

en der Geschlecht sorgane und der Brustdrüse			Dysfunktion , sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Erkrankung en und Beschwerd en am Verabreich ungsort		Müdigkeit, periphere Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Kältegefühl	Hautreaktio nen an der Applikation sstelle, grippeähnli che Erkrankung en, wechselnde Körpertemp eratur, Überempfin dlichkeit an der Applikation sstelle, Arzneimittel entzugssyn drom, Pyrexie	Dermatitis oder Ekzeme an der Applikatio nsstelle

Wie auch bei anderen Opioid-Analgetika kann die Langzeitbehandlung mit Fentanyl transdermalen Pflastern zu Gewöhnung und physischer und psychischer Abhängigkeit führen (siehe Abschnitt 4.4).

Opioidentzugserscheinungen (z.B. Nausea, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei einigen Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf Fentanyl AL oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.2). Von Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft Fentanyl transdermale Pflaster langfristig anwendeten, liegen sehr seltene Berichte über ein neonatales Entzugssyndrom vor (siehe Abschnitt 4.6).

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei mit Fentanyl transdermalen Pflastern behandelten Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen. In der pädiatrischen Population war kein Risiko erkennbar, abgesehen von dem bei der Anwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung im Zusammenhang mit einer schwerwiegenden Erkrankung erwarteten, und es scheint bei ordnungsgemäßer Anwendung kein pädiatrisch-spezifisches Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Fentanyl AL bei Kindern ab 2 Jahren zu geben. Sehr häufige Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Kindern berichtet wurden, sind Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3

D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, wobei Atemdepression die gravierendste Auswirkung darstellt.

Behandlung

Zur Behandlung der Atemdepression sind sofort Gegenmaßnahmen einzuleiten, einschließlich Entfernen des Pflasters und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer OpioidAntagonist wie z.B. Naloxon angewendet werden.

Eine Atemdepression aufgrund einer Überdosierung kann länger andauern als die Wirkung des Opioid-Antagonisten. Wegen der Möglichkeit einer Renarkotisierung nach Entfernen des Pflasters sollte das Applikationsintervall zwischen den i.v.-Gaben des Antagonisten sorgfältig gewählt werden. Wiederholte Gaben oder eine Dauerinfusion von Naloxon können notwendig werden.

Wenn die narkotische Wirkung nachlässt, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten.

Wenn es die klinische Situation erfordert, sollten, je nach Bedarf, die Atemwege freigehalten werden, eventuell mittels oropharyngealem oder Endotrachealtubus, Sauerstoff verabreicht und die Atmung unterstützt oder kontrolliert werden. Auf eine adäquate Körpertemperatur und Flüssigkeitszufuhr ist zu achten.

Kommt es zu einer schweren oder anhaltenden Hypotonie, ist an eine Hypovolämie zu denken, die mit entsprechender parenteraler Volumengabe behandelt werden sollte.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem; Analgetika; Opioide;

Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum das vor allem mit dem p-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Wirkungen sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3 - 1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über 2 ng/ml zu beobachten.

Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, steigen mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz an. Die Tendenz zu einer Toleranzentwicklung ist individuell unterschiedlich.

Die Sicherheit des transdermalen Fentanyl -Pflasters wurde in drei offenen Studien bei 293 pädiatrischen Patienten mit chronischen Schmerzen im Alter zwischen 2 und 18 Jahren untersucht, von denen 66 Kinder zwischen 2 und 6 Jahren alt waren. In diesen Studien wurde eine orale Tagesdosis von 30 mg bis 45 mg Morphin durch eine Dosis von 12 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde über ein transdermales Pflaster ersetzt. Die Anfangsdosis von 25 Mikrogramm/Stunde und mehr wurde bei 181 Patienten angewendet, die vorher tägliche orale Opioid-Dosen von mindestens 45 mg Morphin erhalten hatten.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach dem Aufkleben des Fentanyl AL-Pflasters wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich durch die Haut resorbiert. Aufgrund der Polymer-Matrix und der Diffusion des Fentanyls durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant.

Resorption

Nach der ersten Anwendung von Fentanyl AL steigen die Serumkonzentrationen von Fentanyl allmählich an und erreichen im Allgemeinen zwischen 12 und 24 Stunden ein gleich bleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind abhängig von der Größe des Transdermalpflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine Steady-State-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 84%.

Biotransformation

Fentanyl wird vorwiegend in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv.

Elimination

Nach Absetzen der Behandlung mit Fentanyl AL nehmen die FentanylSerumkonzentrationen allmählich ab - ungefähr um 50% in 13 - 22 Stunden bei Erwachsenen bzw. in 22 - 25 Stunden bei Kindern. Aufgrund der kontinuierlichen Resorption von Fentanyl über die Haut fällt die Serumkonzentration langsamer ab als nach intravenöser Infusion. Rund 75% der Fentanyl-Dosis werden überwiegend als Metaboliten und nur zu weniger als 10% unverändert über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 9% der Dosis werden in überwiegend metabolisierter Form im Stuhl wiedergefunden.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Nach Adjustierung auf das Körpergewicht scheint die Clearance (l/h/kg) bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren 82% höher und bei Kindern im Alter zwischen 6 und 10 Jahren 25% höher zu sein als bei Kindern im Alter zwischen 11 und 16 Jahren, bei denen die Clearance wahrscheinlich der von Erwachsenen entspricht. Diese Beobachtungen wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

Ältere und geschwächte Patienten haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und als Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit von Fentanyl.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kann die Fentanyl-Clearance aufgrund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance beeinträchtigt sein und es kann zu erhöhten Serumkonzentrationen von Fentanyl kommen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien an der weiblichen Ratte zeigten sich eine verminderte Fertilität sowie eine erhöhte embryonale Mortalität. Neuere Studien zeigen, dass diese Wirkungen auf den Embryo auf eine maternale Toxizität zurückzuführen waren und nicht auf direkte Effekte des Wirkstoffs auf den sich entwickelnden Embryo. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung war die Überlebensrate der Nachkommen bei Dosierungen, die zu einer geringen Gewichtsabnahme beim Muttertier führten, in einem bedeutenden Maß reduziert. Dieser Effekt ist entweder auf eine veränderte Fürsorge des Muttertiers oder einen direkten Einfluss von Fentanyl auf die Rattenjungen zurückzuführen.

Beeinträchtigungen der körperlichen Entwicklung und des Verhaltens der Jungen wurden nicht beobachtet. Teratogene Effekte wurden nicht nachgewiesen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Schutzfolie:

Poly(ethylenterephthalat)-Film mit Fluorocarbonüberzug Trägerfolie:

Pigmentierter Poly(ethylenterephthalat)/Poly(ethylen-co-vinylacetat)-Film

Wirkstoffhaltige Klebeschicht:

Siliconklebstoff (Dimeticon, Siliconharz)

Dimeticon

Freisetzung regelnde Membran:

Ethylenvinylacetat-Copolymer-Film

Klebeschicht auf der Haut:

Siliconklebstoff (Dimeticon, Siliconharz)

Dimeticon

Abziehbare Schutzfolie:

Poly(ethylenterephthalat)-Film mit Fluorocarbonüberzug

Druckfarbe:

Rote Drucktinte

6.2    Inkompatibilitäten

Um eine Beeinträchtigung der Haftfähigkeit des Pflasters zu vermeiden, dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder auf dem Hautareal verwendet werden, auf dem das Pflaster aufgeklebt wird.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

4 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Das Pflaster ist zwischen zwei Folien eines mehrlagigen Beutelmaterials (Verbundfolie) verpackt, deren Ränder zugeschweißt sind, so dass das Pflaster in einem kindergesicherten Beutel verpackt ist. Die Komponenten dieses mehrlagigen Beutelmaterials sind von innen nach außen eine Schicht aus Ionomerharz (in direktem Kontakt zu dem Produkt), eine Aluminiumfolie, weißes LDPE-Harz und ein Polyester-Film.

Packungsgrößen:

Originalpackung mit 3, 5, 10, 16 und 20 transdermalen Pflastern

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und dann sicher entsorgt werden. Nicht verwendete Pflaster sollten in die Apotheke zurückgebracht werden.

7. Inhaber der Zulassung

ALIUD PHARMA® GmbH Gottlieb-Daimler-Straße 19 D-89150 Laichingen Telefon: 07333 9651-0 Telefax: 07333 9651-6004 info@aliud.de

8. Zulassungsnummern

78241.00. 00

78242.00. 00

78243.00. 00

78244.00. 00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 18.08.2010

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 17.03.2015

10.    Stand der Information

Februar 2016

11.    Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

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