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• 25.07.2016   Fachinformation (deutsch)

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FACHINFORMATION

1.    Bezeichnung der Arzneimittel

Fentanyl beta 12 Mikrogramm/Stunde Matrixpflaster, transdermales Pflaster Fentanyl beta 25 Mikrogramm/Stunde Matrixpflaster, transdermales Pflaster Fentanyl beta 50 Mikrogramm/Stunde Matrixpflaster, transdermales Pflaster Fentanyl beta 75 Mikrogramm/Stunde Matrixpflaster, transdermales Pflaster Fentanyl beta 100 Mikrogramm/Stunde Matrixpflaster, transdermales Pflaster

2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Fentanyl beta 12 Mikrogramm/Stunde:

1 transdermales Pflaster (4,25 cm² Absorptionsfläche) enthält 2,55 mg Fentanyl (entsprechend 12,5 pg/Std. Wirkstofffreisetzung).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sojaöl.

Fentanyl beta 25 Mikrogramm/Stunde:

1 transdermales Pflaster (8,5 cm² Absorptionsfläche) enthält 5,1 mg Fentanyl (entsprechend 25 pg/Std. Wirkstofffreisetzung).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sojaöl.

Fentanyl beta 50 Mikrogramm/Stunde:

1 transdermales Pflaster (17 cm² Absorptionsfläche) enthält 10,2 mg Fentanyl (entsprechend 50 pg/Std. Wirkstofffreisetzung).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sojaöl.

Fentanyl beta 75 Mikrogramm/Stunde:

1 transdermales Pflaster (25,5 cm² Absorptionsfläche) enthält 15,3 mg Fentanyl (entsprechend 75 pg/Std. Wirkstofffreisetzung).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sojaöl.

Fentanyl beta 100 Mikrogramm/Stunde:

1 transdermales Pflaster (34 cm² Absorptionsfläche) enthält 20,4 mg Fentanyl (entsprechend 100 pg/Std. Wirkstofffreisetzung).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Sojaöl.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3.    DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Undurchsichtiges, farbloses, rechteckiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und folgendem Aufdruck auf der Trägerfolie:

-    „Fentanyl 12 pg/h“ (Fentanyl beta 12 Mikrogramm/Stunde)

-    „Fentanyl 25 pg/h“ (Fentanyl beta 25 Mikrogramm/Stunde)

-    „Fentanyl 50 pg/h“ (Fentanyl beta 50 Mikrogramm/Stunde)

-    „Fentanyl 75 pg/h“ (Fentanyl beta 75 Mikrogramm/Stunde)

-    „Fentanyl 100 pg/h“ (Fentanyl beta 100 Mikrogramm/Stunde)

Abgepackt in einzelne versiegelte Beutel.

4.    Klinische Angaben 4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Schwere chronische Schmerzen, die nur mit Opioidanalgetika ausreichend behandelt werden können und einer längeren, kontinuierlichen Behandlung bedürfen.

Kinder

Schwere chronische Schmerzen, die nur mit Opioidanalgetika ausreichend behandelt werden können und einer längeren, kontinuierlichen Behandlung bedürfen, bei opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die erforderliche Dosis von Fentanyl sollte auf den Patienten abgestimmt und in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Fentanyl beta 12 pg/h; 25 pg/h; 50 pg/h; 75 pg/h; 100 pg/h setzt Fentanyl über 72 Stunden frei (entsprechend einer Freisetzungsrate von 12,5; 25; 50; 75 bzw. 100 pg/Std. bei einer Absorptionsfläche von 4,25; 8,5; 17; 25,5 bzw. 34 cm²).

Dosierung:

Erwachsene

Wahl der Initialdosis

Bei der Dosisfindung zur Behandlung chronischer Schmerzzustände muss berücksichtigt werden, welches Analgetikum, insbesondere Opioidanalgetikum, bisher verabreicht wurde. Dessen Dosierung, Wirksamkeit und eventuelle Toleranzentwicklung werden zur Berechnung des Fentanyl-Bedarfs herangezogen. Weitere Faktoren, die berücksichtigt werden sollten, sind der Allgemeinzustand (einschließlich Körpergröße, -gewicht, Alter) und der Gesundheitszustand des Patienten sowie Art und Dauer der Opioidvorbehandlung (Opioidtoleranz).

Ersteinstellung opioidnaiver Patienten

Die klinischen Erfahrungen mit Fentanyl bei opioidnaiven Patienten sind begrenzt. Falls die Therapie mit Fentanyl bei opioidnaiven Patienten als geeignet angesehen wird, wird empfohlen, die Behandlung zunächst mit niedrigen Dosen von kurz wirkenden Analgetika zu beginnen und erst dann die Patienten auf Fentanyl umzustellen. Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/h stehen zur Verfügung und sollten zur Ersteinstellung verwendet werden. Die Patienten können dann auf Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm/h umgestellt werden. Die Dosis kann anschließend in Schritten von 12 oder 25 pg/h erhöht oder reduziert werden, bis die niedrigste geeignete Dosis von Fentanyl erreicht ist, die vom Ansprechen und dem zusätzlichen Bedarf an Analgetika abhängig ist (siehe auch Abschnitt 4.4).

Bei älteren oder geschwächten opioidnaiven Patienten wird aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioidbehandlungen nicht empfohlen, eine Behandlung mit Fentanyl zu beginnen. In diesen Fällen sollte die Therapie vorzugsweise mit niedrigen Dosen von schnell freisetzendem Morphin begonnen werden und nach Bestimmung der optimalen Dosierung Fentanyl verordnet werden.

Umstellung von anderen stark wirksamen Opioiden

Bei einer Arzneimittelumstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf Fentanyl beta sollte die Initialdosis wie folgt berechnet werden:

1.    Die Menge der in den letzten 24 Stunden benötigten Analgetika sollte ermittelt und in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden.

2.    Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden:

a)    unter Verwendung von Tabelle 1 bei Patienten, die wegen aufgetretener Nebenwirkungen einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150:1)

b)    unter Verwendung von Tabelle 2 bei Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioidtherapie (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100:1)

Tabelle 1: Empfohlene Initialdosis von Fentanyl beta, basierend auf der täglichen oralen MorphinDosis (für Patienten, die wegen aufgetretener Nebenwirkungen einer Opioid-Rotation bedürfen) / Umstellungsverhältnis 150:1

Orale Morphin-Dosis (mg/Tag)	Fentanyl beta (pg/h)
< 90	12
90-134 (für Erwachsene)	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300
Tabelle 2: Empfohlene Initialdosis von Fentanyl beta, basierend auf der täglichen oralen MorphinDosis (für Patienten unter stabiler und gut vertragener Opioidtherapie) / Umstellungsverhältnis 100:1
Orale Morphin-Dosis (mg/Tag)	Fentanyl beta (pg/h)
< 60	12
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Bei Ersteinstellung und Umstellung von anderen Analgetika kann der maximale analgetische Effekt erst nach ca. 24 Stunden beurteilt werden, da die Fentanyl-Spiegel im Blut langsam ansteigen.

Die vorangegangene analgetische Therapie sollte ab dem Zeitpunkt der ersten Applikation des Pflasters allmählich ausgeschlichen werden, bis die analgetische Wirksamkeit mit Fentanyl beta erreicht ist.

Durch Kombination mehrerer transdermaler Pflaster kann eine Fentanylfreisetzungsrate von mehr als 100 pg/h erreicht werden.

Dosistitration und Dauertherapie

Zur Dosistitration steht als kleinste verfügbare Wirkstoffstärke Fentanyl beta 12 pg/h zur Verfügung

Das Fentanyl-beta-Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Falls die analgetische Wirkung am Ende der initialen Applikationsphase ungenügend ist, kann die Dosis nach drei Tagen erhöht werden. Danach kann eine Dosisanpassung alle drei Tage stattfinden. Zu Beginn der Therapie kann bei einigen Patienten ein Wechsel schon nach 48 anstatt 72 Stunden erforderlich sein, falls am 3. Tag keine ausreichende Analgesie vorliegt. Ein Wechsel früher als 72 Stunden kann eine Erhöhung der Fentanyl-Serumkonzentration zur Folge haben (siehe Abschnitt 5.2). Eine erforderliche Dosisanpassung sollte normalerweise in Titrationsschritten von 12 pg/h oder 25 pg/h erfolgen, wobei der zusätzliche Analgetikabedarf (45/90 mg/Tag orales Morphin ~ Fentanyl beta 12/25 pg/h) und der Schmerzstatus des Patienten zu berücksichtigen sind. Um die gewünschte Dosis zu erreichen, kann mehr als ein Fentanyl-beta-Pflaster verwendet werden. Zur Behandlung von Schmerzdurchbrüchen benötigen die Patienten möglicherweise periodisch zusätzliche Dosen eines kurz wirkenden Analgetikums. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Dosis von Fentanyl 300 pg/h überschreitet.

Umstellung bzw. Beendigung der Therapie

Wenn ein Absetzen von Fentanyl beta notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise erfolgen, d.h. mit einer niedrigen Dosis beginnen, die langsam erhöht wird, da die Fentanyl-Serumkonzentration nach Entfernen des Fentanyl-Pflasters schrittweise abfällt. Nach Entfernen des Pflasters dauert es 17 oder mehr Stunden, damit die FentanylSerumkonzentration um 50 % abnimmt. Im Allgemeinen sollte die Beendigung einer Opiod-therapie schrittweise erfolgen, um das Auftreten von Entzugssymptomen zu verhindern.

Opioid-Entzugserscheinungen sind bei einigen Patienten nach einer Umstellung oder Dosisanpassung möglich (siehe Abschnitt 4.8). Die Tabellen 1 und 2 sollten nicht dazu genutzt werden, die Umstellung von Fentanyl beta auf andere Therapien zu berechnen, um eine Überschätzung der neuen analgetischen Dosis und eine potenzielle Überdosierung zu vermeiden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden und, wenn erforderlich, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Patienten mit Leber- und Nierenfunktionsstörungen sollten sorgfältig beobachtet werden und, wenn erforderlich, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Kinder ab 16 Jahren: siehe Dosierung für Erwachsene Kinder im Alter von 2 bis 16 Jahren:

Pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren sollte nur dann Fentanyl beta verordnet werden, wenn diese zuvor mit mindestens 30 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag behandelt worden sind.

Ein-/Umstellung auf Fentanyl beta

Bei einer Umstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf Fentanyl beta sollte die initiale Dosis anhand des bisherigen Opioidbedarfs sowie des Schmerzstatus ermittelt werden (siehe Tabelle 3):

Tabelle 3: Empfohlene Fentanyl-beta-Dosis, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis¹

Orale 24-h-Morphin-Dosis (mg/Tag)	Fentanyl beta (pg/h)
Bei pädiatrischen Patienten2
30-44	12
45-134	25

¹    In klinischen Studien wurden diese Dosierungsbereiche der täglichen oralen Morphingabe als Grundlage für die Umrechnung in Fentanyl beta verwendet.

²    Die Umstellung auf Fentanyl beta in höheren Dosierungen als 25 Mikrogramm/h ist für erwachsene und pädiatrische Patienten gleich.

Für pädiatrische Patienten, die mehr als 90 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhielten, liegen bislang nur begrenzt Daten aus klinischen Studien mit transdermalem Fentanyl vor. In diesen pädiatrischen Studien wurde die benötigte Wirkstoffstärke des transdermalen Pflasters konservativ berechnet: Bei pädiatrischen Patienten mit höherem oralen Opioidbedarf wurden pro 30 mg bis 44 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag 12 pg Fentanyl pro Stunde (entsprechend einem Fentanyl beta 12 pg/h transdermalen Pflaster) eingesetzt. Dabei ist zu beachten, dass diese Umrechnungsempfehlung für Kinder nur für die Umstellung von oral verabreichten Opioiden (berechnet als Morphinäquivalent) auf Fentanyl beta gilt. Bei der umgekehrten Umstellung von Fentanyl beta auf andere Analgetika kann diese Umrechnungsempfehlung zu Überdosierungen führen und sollte daher nicht angewendet werden.

Die analgetische Wirkung der ersten Dosis von Fentanyl beta ist in den ersten 24 Stunden nicht optimal. Der Patient sollte daher in den ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf Fentanyl beta die gewohnte Dosis der vorher angewendeten Analgetika erhalten. In den darauf folgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika dem klinischen Bedarf angepasst werden.

Da der maximale Fentanylspiegel 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erreicht wird, wird empfohlen, den Patienten nach Beginn der Therapie mit Fentanyl beta oder nach jeder Dosiserhöhung mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, z.B. Hypoventilation, zu überwachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Dauertherapie

Bei nicht ausreichender Analgesie sollte bei pädiatrischen Patienten zusätzlich zu Fentanyl beta z.B. Morphin oder ein anderes kurz wirksames Opioid verabreicht werden. Unter Berücksichtigung der zusätzlich verabreichten Opioide und des Schmerzstatus des Kindes kann eine Kombination von mehr als einem transdermalen Pflaster erwogen werden. Diese Dosisanpassung sollte dann in Schritten von 12 pg/h Fentanyl erfolgen.

Art der Anwendung:

Zur transdermalen Anwendung

Direkt nach der Entnahme aus der Verpackung und dem Entfernen beider Teile der Schutzfolie wird Fentanyl beta auf ein unbehaartes oder von Haaren befreites (mit Schere, nicht rasieren) Hautareal im Bereich des Oberkörpers (Brust, Rücken, Oberarm) aufgeklebt. Bei kleinen Kindern sollte das Pflaster auf dem oberen Teil des Rückens aufgebracht werden, damit das transdermale Pflaster vom Kind nicht entfernt werden kann.

Vor dem Aufkleben sollte die Haut vorsichtig mit sauberem Wasser (keine Reinigungsmittel verwenden!) gereinigt und gut abgetrocknet werden. Das transdermale Pflaster wird dann mit leichtem Druck der flachen Hand (ca. 30 Sekunden lang) aufgeklebt. Es sollte darauf geachtet werden, dass die zu beklebende Stelle keine Mikroläsionen (z.B. durch Bestrahlung oder Rasur) und keine Hautirritationen aufweist.

Da das transdermale Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Abdeckfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden.

Auf die für das Aufkleben des Pflasters ausgewählte Hautstelle dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder aufgetragen werden, um das Kleben des Pflasters nicht zu beeinträchtigen.

Dauer der Anwendung:

Ein Wechsel des transdermalen Pflasters sollte nach 72 Stunden erfolgen. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss. Es muss jeweils eine neue Hautstelle gewählt werden. Jedes Hautareal kann 7 Tage nach Entfernen des Pflasters erneut benutzt werden. Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des transdermalen Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben.

Gelegentlich kann eine zusätzliche Fixierung des Pflasters erforderlich sein.

Wenn sich nach Abziehen des transdermalen Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Wasser und Seife entfernt werden. Die Reinigung sollte keinesfalls

mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese - bedingt durch die Wirkung des transdermalen Pflasters - durch die Haut penetrieren könnten.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

-    akute oder postoperative Schmerzzustände, da bei einer kurzzeitigen Anwendung keine Dosistitration möglich ist, und da eine schwere oder lebensbedrohliche Hypoventilation auftreten kann

-    schwer beeinträchtigte ZNS-Funktion

-    schwere Atemdepression.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten, bei denen schwere Nebenwirkungen aufgetreten sind, sollten nach Entfernen des Fentanyl-Pflasters für mindestens 24 Stunden oder, je nach klinischen Symptomen, länger überwacht werden, weil die Fentanyl-Serumkonzentration schrittweise abfällt und um ca. 50 % innerhalb von 17 (Bereich 13-22) Stunden abnimmt.

Fentanyl-Pflaster sollen vor und nach Gebrauch für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Fentanyl-Pflaster nicht zerschneiden. Ein geteiltes, zerschnittenes oder in irgendeiner Weise beschädigtes Pflaster sollte nicht angewendet werden.

Diese Arzneimittel sollen nur unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanyl-Pflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind.

Bei dem Wechsel zwischen verschiedenen fentanylhaltigen Systemen ist zur Sicherstellung der kontinuierlichen Schmerzstillung eine zusätzliche ärztliche Überwachung und Aufklärung der Patienten über die Anwendung (eventuell wie bei Neueinstellung) angeraten.

A temdepression

Wie bei allen potenten Opioiden kann es unter der Behandlung mit Fentanyl bei einigen Patienten zu einer signifikanten Atemdepression kommen. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Eine Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters fortbestehen. Die Wahrscheinlichkeit dieser Nebenwirkung steigt mit zunehmender Dosis (siehe Abschnitt 4.9). Zentral dämpfende Arzneimittel können sie verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Lungenerkrankungen

Fentanyl kann bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide den Atemantrieb reduzieren und den Atemwegswiderstand erhöhen.

Abhängigkeit und Missbrauchspotenzial

Bei wiederholter Anwendung/Gabe von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Eine iatrogene Abhängigkeit durch die Verabreichung von Opioiden ist jedoch selten.

Fentanyl kann in einer ähnlichen Art und Weise missbraucht werden wie andere OpioidAgonisten. Missbrauch oder vorsätzlich falsche Anwendung von Fentanyl könnte zu einer Überdosierung und/oder zum Tode führen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Drogenabhängigkeit/Alkoholmissbrauch sind stärker gefährdet, eine Abhängigkeit und einen Missbrauch bei einer Opioid-Therapie zu entwickeln. Patienten mit erhöhtem Risiko zum Missbrauch von Opioiden können dennoch mit Opioid-Formulierungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung behandelt werden. Jedoch ist es bei diesen Patienten erforderlich, auf Zeichen von falschem Gebrauch, Missbrauch oder Sucht zu achten.

Erhöhter intrakranialer Druck

Fentanyl sollte bei Patienten, die besonders anfällig für intrakraniale Effekte der CO₂ -Retention sind wie diejenigen mit Anzeichen von erhöhtem intrakranialen Druck, Bewusstseinsstörungen oder Koma, sowie bei Patienten mit Hirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Fentanyl kann eine Bradykardie hervorrufen und sollte daher bei Patienten mit Bradyarrhyth-mien mit Vorsicht angewendet werden.

Opioide können eine Hypotonie auslösen, besonders bei Patienten mit einer akuten Hypovolä-mie. Die zugrundeliegende symptomatische Hypotonie und/oder Hypovolämie sollte vor Beginn einer Behandlung mit einem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden.

Leberfunktionsstörungen

Da Fentanyl in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert wird, können Leberfunktionsstörungen seine Ausscheidung verzögern. Wenn Patienten mit Leberfunktionsstörungen Fentanyl erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Weniger als 10 % des Fentanyls wird unverändert über die Niere ausgeschieden und im Gegensatz zum Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Fentanyl erhalten, sollten sie sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden.

Fieber/äußere Wärmeanwendung

Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass sich die Fentanylkonzentration im Blut möglicherweise um ein Drittel erhöht, wenn die Temperatur der Haut auf 40 °C ansteigt. Daher müssen fiebrige Patienten auf Nebenwirkungen beobachtet und die Dosis von Fentanyl ggf. angepasst werden. Es besteht die Möglichkeit einer temperaturabhängigen erhöhten FentanylFreisetzung aus dem Pflaster mit dem Risiko einer Überdosierung und letalem Ausgang. Eine bei gesunden Erwachsenen durchgeführte klinische pharmakologische Studie zeigte, dass die Anwendung von Hitze über dem Fentanyl-beta-Pflaster die mittleren AUC-Werte bis 120 % und die mittleren C_max-Werte bis 61 % erhöhte. Alle Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die Stelle, an der das Pflaster angebracht wurde, keinen Wärmequellen ausgesetzt werden darf.

Dazu gehören u.a. Heizkissen und -decken, geheizte Wasserbetten, Wärme- oder Bräunungsstrahler, intensive Sonnenbäder, Wärmflaschen, Sauna und ausgedehnte heiße (Whirlpool-)Bäder.

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten, wenn Fentanyl beta zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen.

Die Entstehung eines potentiell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederauf-nahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) sowie mit Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich Monoaminooxidasehemmern (MAOH)), auftreten. Dies kann im Rahmen der empfohlenen Dosierung auftreten.

Das Serotonin-Syndrom kann Bewusstseinsänderungen (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, instabilen Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörung, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö) beinhalten.

Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, sollte die Behandlung mit Fentanyl beta abgebrochen werden.

Versehentliche Exposition durch Pflasterübertragung

Die versehentliche Übertragung eines Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (speziell eines Kindes) während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder engen körperlichen Kontakts mit einem Pflasterträger kann zu einer Opioidüberdosis für die andere Person führen, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt. Patienten sollten angewiesen werden, dass ein versehentlich übertragenes Pflaster sofort von der Haut der anderen Person entfernt werden muss, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt (siehe Abschnitt 4.9).

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanyl-Pflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen.

Pädiatrische Patienten

Fentanyl sollte bei opioidnaiven pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Es besteht die Möglichkeit für eine schwere oder lebensbedrohende Hypoventilation, unabhängig von der Dosierung des transdermalen Fentanyl-beta-Pflasters.

Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Fentanyl sollte nur bei opioidtoleranten Kindern von 2 Jahren oder älter angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Fentanyl sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Um ein versehentliches Verschlucken des Pflasters durch Kinder zu verhindern, ist Vorsicht bei der Auswahl der Applikationsstelle von Fentanyl beta geboten (siehe Abschnitt 6.6). Das Haften des Pflasters sollte engmaschig überprüft werden.

Ältere Patienten

Daten aus Studien mit intravenösem Fentanyl lassen darauf schließen, dass die renale Clearance älterer Patienten möglicherweise vermindert, die Halbwertszeit verlängert ist und sie empfindlicher auf die Substanz reagieren als jüngere Patienten. Wenn ältere Patienten Fentanyl erhalten, sollten diese sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Gastrointestinaltrakt

Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsive Peristaltik der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts. Die daraus resultierende verlängerte gastrointestinale Passagezeit kann für den Obstipationseffekt von Fentanyl verantwortlich sein. Die Patienten sollten über Maßnahmen zur Verhinderung der Obstipation aufgeklärt und die prophylaktische Anwendung von Laxativen in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation angebracht. Wenn ein paralytischer Ileus vorliegt oder vermutet wird, muss die Anwendung von Fentanyl beta beendet werden.

Patienten mit Myasthenia gravis

Nichtepileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Fehlgebrauch zu Dopingzwecken

Die Anwendung von Fentanyl beta kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Fentanyl beta als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln, wie Opioiden, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika und Muskelrelaxanzien, Phenothiazinen, Tranquilizern, sedierenden Antihistaminika und Alkohol kann die sedierende Wirkung verstärkt werden. Das Auftreten einer Hypoventilation, Hypotonie und tiefer Sedierung oder Koma sowie Letalität ist möglich. Wenn eine Kombination von Fentanyl mit einem der aufgeführten Arzneimittel in Erwägung gezogen wird, sollte eine besondere Patientenfürsorge und -beobachtung erfolgen und die Dosis von einem oder beiden Arzneimitteln reduziert werden.

CYP3A4-Inhibitoren

Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom-P450-(CYP) 3A4 metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl und CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegelkonzentrationen von Fentanyl führen, was zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen kann. Hierdurch kann eine schwere Atemdepression verursacht werden. In dieser Situation ist eine spezielle Patientenbetreuung und -überwachung angebracht.

Die gleichzeitige Anwendung von transdermal angewendetem Fentanyl und CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird engmaschig überwacht.

Patienten, insbesondere diejenigen, die Fentanyl und CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression überwacht werden. Wenn es gerechtfertigt ist, sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

C YP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) kann zu einem Abfall der Plasmaspiegelkonzentrationen von Fentanyl und zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung führen. Dies kann eine Dosisanpassung des transdermalen Fentanyls notwendig machen. Nach dem Absetzen einer Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor nimmt die Wirkung des Induktors allmählich ab. Dies kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegelkonzentrationen von Fentanyl führen, was zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen kann. Hierdurch kann eine schwere Atemdepression verursacht werden. In dieser Situation ist eine spezielle Patientenüberwachung und Dosisanpassung erforderlich.

Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)

Die Anwendung von Fentanyl bei Patienten, die gleichzeitig MAO-Hemmer einnehmen, wird nicht empfohlen. Über schwere und unvorhersehbare Interaktionen mit MAO-Hemmern, einschließlich einer Potenzierung der Opiatwirkungen oder der serotoninergen Effekte wurde berichtet. Daher sollte Fentanyl nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einem serotonergen Wirkstoff, wie z. B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einem Serotonin-Noradrenalin-Wieder-aufnahmehemmer (SNRI) oder einem Monoaminooxidasehemmer (MAOH) kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potentiell lebensbedrohenden Zustands, erhöhen.

Gemischte Agonisten/Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu Opioid-Rezeptoren und eine relativ geringe intrinsische Aktivität. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten verursachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fentanyl passiert die Plazentaschranke.

Es wurde über Entzugserscheinungen beim Neugeborenen berichtet, wenn transdermales Fentanyl während der Schwangerschaft längerfristig angewandt wurde. Fentanyl soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Die Anwendung während der Geburt (inklusive Kaiserschnitt) wird nicht empfohlen, weil Fentanyl nicht zur Behandlung von akuten oder postoperativen Schmerzen angewendet werden darf (siehe Abschnitt 4.3). Weil Fentanyl die Plazenta passiert, könnte darüber hinaus die

Anwendung von Fentanyl während der Geburt in einer Depression des Atemzentrums beim Neugeborenen resultieren.

Stillzeit

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und/oder Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher soll während der Behandlung und nach dem Entfernen des Fentanyl-Pflasters mindestens 72 Stunden nicht gestillt werden.

Fertilität

In Tierstudien wurde bei hohen Dosierungen eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl kann einen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei stabil auf Fentanyl eingestellten Patienten ist - ohne weitere Beeinflussung durch andere Wirkstoffe - im Allgemeinen eine wesentliche Beeinträchtigung der Verkehrstauglichkeit nicht zu erwarten. Insbesondere bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Kombination mit anderen Medikamenten kann jedoch im Einzelfall das Reaktionsvermögen soweit beeinträchtigt sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt ist. Daher ist Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Fentanyl wurde bei 1854 erwachsenen und pädiatrischen Studienteilnehmern in 11 klinischen Studien (doppelblind Fentanyl [Plazebo oder aktive Kontrolle] und/oder offen Fentanyl [keine Kontrolle oder aktive Kontrolle]) für die Behandlung chronischer tumorbedingter und nichttumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten Sicherheitsdaten.

a)    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Auf Grundlage der gepoolten Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien waren die am häufigsten (d.h. > 10 % Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Übelkeit (35,7 %), Erbrechen (23,2 %), Obstipation (23,1 %), Somnolenz (15,0 %), Schwindel (13,1 %) und Kopfschmerz (11,8 %).

Die schwerste Nebenwirkung von Fentanyl ist eine Atemdepression.

b)    Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit Fentanyl berichteten Nebenwirkungen, einschließlich der oben angeführten Nebenwirkungen und der Erfahrung nach Markteinführung sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

(> 1/10)

(> 1/100 bis < 1/10)

(> 1/1.000 bis < 1/100)

(> 1/10.000 bis < 1/1.000)

(< 1/10.000)

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 4: Nebenwirkungen von Fentanyl aus klinischen Studien und Erfahrung nach Markteinführung

Systemorgan klasse	Nebenwirkungen
	Häufigkeit
	Sehr häufig	Häufig	Gelegent lich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems		Überemp findlichkeit				anaphlylak-tischer Schock, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen		Appetitlosig keit
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosig keit, Depression, Angstgefühl, Verwirrt heitszustand, Halluzinatio nen	Agitiert heit, Desorien tiertheit, Euphorie
Erkrankungen des Nervensystems	Somnolenz, Schwindel, Kopfschmer- zen1	Tremor, Parästhesie	Hypästhe- sie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand-mal-Anfälle), Amnesie, Sprachstö rungen
Augenerkrankun gen		Konjunktivi tis		Miosis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Drehschwin del
Herzerkrankun gen		Palpitatio- nen, Tachykardie	Bradykar die, Zyanose	Arrhyth mien
Gefäßerkrankun gen		Hypertonie	Hypotonie	Vasodila tation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Atemde pression, Atemnot	Apnoe, Hypoventi lation		Bradypnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Übelkeit1, Erbrechen1, Obstipation1	Diarrhö1, Mundtroc kenheit, abdominale Schmerzen, Oberbauch-	Ileus	Subileus	schmerzhafte Flatulenz

		schmerzen, Dyspepsie
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes		Schwitzen, Pruritus1, Hautaus schlag, Erythem	Ekzem, allergische Dermatitis, Hauter krankung, Dermatitis, Kontakt- dermatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno-chenerkrankun-gen		Muskel krämpfe	Muskel zucken
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnverhalt			Oligurie, Zystalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			erektile Dysfunk tion, sexuelle Dysfunk tion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Fatigue, periphere Ödeme, Asthenie, Unpässlichkeit (Malaise), Kältegefühl	Reaktion an der Applikationsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Gefühl von Körpertemperaturschwan-kungen, Überempfindlich-keit an der Applikationsstelle, Entzugser-scheinun- gen2 Pyrexie	Dermatitis an der Ap-plikationsstelle, Ekzem an der Appli-kationsstelle

¹    siehe Abschnitt 4.8 d)

²    siehe Abschnitt 4.8 c)

Sojaöl kann sehr selten allergische Reaktionen hervorrufen.

c) Beschreibung von ausgewählten Nebenwirkungen

Wie bei anderen Opioid-Analgetika können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit bei wiederholter Anwendung von Fentanyl entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Umstellung von anderen stark wirksamen Opioiden auf Fentanyl oder bei abruptem Abbruch der Therapie kann es bei einigen Patienten zu Entzugserscheinungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzuständen und Kältezittern, kommen (siehe Abschnitt 4.2).

Sehr selten wurde berichtet, dass es durch längerfristige Anwendung von Fentanyl während der Schwangerschaft zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen gekommen ist (siehe Abschnitt 4.6)

d) Pädiatrische Population

Bei Kindern und Jugendlichen entsprach das Nebenwirkungsprofil dem der Erwachsenen. Neben den bei der Opioidbehandlung von schwer kranken Kindern üblicherweise zu erwartenden Nebenwirkungen wurden keine weiteren Risiken bei bestimmungsgemäßem Gebrauch von Fentanyl bei Kindern ab einem Alter von 2 Jahren bekannt. Sehr häufig wurde in den pädiatrischen Studien über Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö und Pruritus berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, 53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome:

Eine Überdosierung von Fentanyl zeigt sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Effekte, wovon eine Atemdepression die schwerste ist.

Behandlung:

Bei einer Atemdepression wird Fentanyl beta unverzüglich entfernt und der Patient durch Ansprache oder körperliche Stimulierung zum Atmen angehalten. Danach kann ein spezifischer Antagonist wie Naloxon verabreicht werden, wobei die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten. Das Intervall zwischen den intravenösen Gaben des Antagonisten sollte vorsichtig gewählt werden, da es nach Entfernung des Pflasters zu einer Re-Narkotisierung kommen kann. Eine wiederholte intravenöse Gabe oder eine kontinuierliche Naloxon-Infusion kann erforderlich werden. Nach Antagonisierung kann es zu plötzlich einsetzenden Schmerzen und Katecholaminfreisetzung kommen.

Bei einer Verschlechterung der klinischen Situation sollten die Atemwege offen gehalten und u.U. intubiert werden. Die Atmung sollte unterstützt und kontrolliert sowie ggf. Sauerstoff gegeben werden. Auf normale Körpertemperatur und angemessene Flüssigkeitsaufnahme ist zu achten.

Ursache einer schweren oder andauernden Hypotension kann eine Hypovolämie sein. Sie wird mit bedarfsorientierter parenteraler Volumengabe behandelt.

5.    Pharmakologische Eigenschaften

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioid, Phenylpiperidin-Derivate ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem ^-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3 bis 1,5 ng/ml; über Serumkonzentrationen von 2 ng/ml nimmt die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu.

Die Konzentration, bei der Opioid-induzierte Nebenwirkungen auftreten, steigt mit der Expositionsdauer des Patienten gegenüber Fentanyl. Die Neigung zur Toleranzentwicklung ist interindividuell stark unterschiedlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach Applikation von Fentanyl beta wird der Wirkstoff über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über die Haut aufgenommen. Bedingt durch die freisetzende Polymer-Matrix und die Diffusion von Fentanyl durch die Hautschichten ist die Freisetzungsrate relativ konstant.

Der bestehende Konzentrationsgradient zwischen der Matrix und der niedrigeren Konzentration in der Haut bewirkt die Wirkstofffreisetzung. Nach initialer Applikation steigen die Serumkonzentrationen von Fentanyl allmählich an, stabilisieren sich im Allgemeinen im Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden nach Applikation und bleiben dann relativ konstant für den gesamten Rest der 72-Stunden-Periode. Die erreichbaren Serumkonzentrationen sind proportional der Größe des Fentanyl-beta-Pflasters. Am Ende der zweiten 72-Stunden-Applikation ist eine Steady-State-Serumkonzentration erreicht und wird bei nachfolgendem Gebrauch von Pflastern derselben Größe aufrechterhalten.

Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass Fentanyl-Serumkonzentrationen bis 14 % ansteigen können (Bereich 0-26 %), wenn ein neues Pflaster nach 24 Stunden anstatt der empfohlenen 72-Stunden-Applikation angebracht wird.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt ca. 84 %.

Biotransformation

Fentanyl ist ein Arzneimittel mit hoher Clearance und wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom-P450-3A4 in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv. Die Haut scheint transdermal freigesetztes Fentanyl nicht zu metabolisieren. Dies wurde in einem humanen Keratinozyten Zell-Assay und in klinischen Studien festgestellt, in denen 92 % der vom Pflaster abgegebenen Dosis als unverändertes Fentanyl im systemischen Blutkreislauf nachgewiesen wurde.

Elimination

Nach Entfernen des Fentanyl-Pflasters fallen nach einer 24-Stunden-Applikation die SerumFentanylkonzentrationen langsam ab mit einer Halbwertszeit von ca. 17 Stunden (Bereich 1322) bei Erwachsenen bzw. 22-25 Stunden bei Kindern. In einer anderen Untersuchung liegt die mittlere Halbwertszeit nach einer 72-Stunden-Applikation zwischen 20 und 27 Stunden. Die kontinuierliche Absorption von Fentanyl aus dem Hautdepot führt zu einer langsameren Elimination aus dem Körper als nach intravenöser Infusion, bei der die Halbwertszeit ungefähr 7 Stunden (Bereich 3-12) beträgt. Innerhalb von 72 Stunden nach intravenöser Gabe von Fentanyl wird ungefähr 75 % der Fentanyl-Dosis überwiegend als Metaboliten und nur zu weniger als 10 % unverändert über den Urin ausgeschieden. Ca. 9 % der Dosis werden in überwiegend metabolisierter Form mit den Fäzes ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten

Daten von Untersuchungen mit intravenösem Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine verminderte Clearance, eine verlängerte Halbwertszeit haben können und sie empfindlicher auf die Substanz als jüngere Patienten reagieren können. In einer Studie bei gesunden älteren Probanden mit Fentanyl waren die pharmakokinetischen Daten zu Fentanyl im Vergleich zu denen gesunder jüngerer Probanden nicht signifikant unterschiedlich, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen tendenziell niedriger lagen und die Werte für die mittlere Halbwertszeit auf ungefähr 34 Stunden verlängert waren. Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder

Die Sicherheit von Fentanyl wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern (< 18 Jahre) in 3 klinischen Studien für die Behandlung chronischer oder andauernder tumorbedingter und nichttumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Fentanyl und lieferten Sicherheitsdaten. Obwohl die Einschlusskriterien für pädiatrische Studien einen Einschluss auf Teilnehmer begrenzen, die mindestens 2 Jahre alt sind, erhielten 2 Teilnehmer dieser Studien ihre erste Dosis Fentanyl mit 23 Monaten.

Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. In Untersuchungen bei älteren Kindern konnte nach Anpassung hinsichtlich des Körpergewichts gezeigt werden, dass die Clearance bei pädiatrischen Patienten um ca. 20 % höher lag als bei Erwachsenen. Diese Ergebnisse wurden bei den Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt. Fentanyl sollte ausschließlich opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren oder älter verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Leberfunktionsstörung

In einer Untersuchung bei Patienten mit Leberzirrhose wurde die Pharmakokinetik nach einmaliger Applikation von 50 pg/h beurteilt. Obwohl t_max und ti/₂ nicht verändert waren, erhöhten sich die mittlere Plasma C_max und die AUC-Werte um ungefähr 35 % und entsprechend 73 % bei diesen Patienten. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Daten, die mit intravenös verabreichtem Fentanyl bei Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterzogen, erhoben wurden, lassen darauf schließen, dass die Clearance von Fentanyl in dieser Patienten-Gruppe reduziert sein könnte. Wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörungen Fentanyl erhalten, sollten sie sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Das transdermale Pflaster ist eine für die systemische Verabreichung von Fentanyl neuartige Darreichungsform, mit der konstante Serumspiegel von Fentanyl über 72 Stunden bei einer Applikation erreicht werden.

Abziehfolie

Abb.: Schematische Darstellung eines Transdermalen Therapeutischen Systems (TTS): Matrixpflaster

Das transdermale Pflaster besteht aus zwei funktionalen Schichten:

Die Oberseite besteht aus einer wasserundurchlässigen Trägerfolie. Darauf befindet sich eine fentanylhaltige, selbstklebende Matrixschicht. Diese Matrixschicht ist durch eine Abziehfolie bedeckt, die vor dem Gebrauch aufgrund der Schlitzung einfach zu entfernen ist.

Entsprechend der unterschiedlich großen Absorptionsfläche der fünf Systeme von 4,25 / 8,5 / 17 / 25,5 und 34 cm² werden etwa 12 / 25 / 50 / 75 oder 100 pg Fentanyl pro Stunde an die Haut abgegeben. Dies wird durch die Polymer-Matrix gewährleistet: Entlang eines Konzentrationsgradienten zwischen der arzneimittelhaltigen Polymer-Matrix mit hoher Fentanylkonzentration und der Haut mit niedriger Fentanylkonzentration diffundiert das Fentanyl in Richtung der niedrigeren Konzentration, also in Richtung Haut, kontinuierlich über einen Zeitraum von 72 Stunden.

Die relative Bioverfügbarkeit von einem transdermalen Pflaster Fentanyl liegt bei 92 %. Die verschiedenen Stärken zeigten Dosisproportionalität.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In einer Studie an Ratten zeigten sich keine Einflüsse auf die männliche Fertilität. In einer weiteren Studie zur Fertilität und frühembryonalen Entwicklung bei Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 pg/kg/Tag, s.c.) ein durch die männlichen Tiere vermittelter Effekt beobachtet, der vermutlich mit den sedierenden Wirkungen von Fentanyl in den tierexperimentellen Untersuchungen zusammenhängt. Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine Embryomortalität. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die embryotoxischen Effekte indirekt durch eine maternale Toxizität ausgelöst werden und nicht auf einer direkten Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo beruhen.Untersuchungen an zwei Spezies ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen.

In einer Prä- und Postnatalstudie war die Überlebensrate der Nachkommen am Tag 4 der Laktationsperiode bei einer Dosierung, die zu einer leichten Reduzierung des mütterlichen Körpergewichts führte, signifikant erniedrigt. In einer Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Ratten, die maternal toxische Dosen Fentanyl erhielten, wurde eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens der Nachkommen beobachtet. Diese Effekte könnten auf ein verändertes Brutpflegeverhalten der Mutter oder aber auf einen direkten Effekt von Fentanyl auf die Nachkommen zurückzuführen sein.

In einer 2-jährigen Untersuchung bei Ratten zur Karzinogenität, war Fentanyl bei subkutanen Dosen bis zu 33 pg/kg/Tag bei männlichen Tieren oder 100 pg/kg/Tag bei weiblichen Tieren nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Tumoren assoziiert (das 0,16- und 0,39-fache der humanen täglichen Belastung, die durch das 100 pg/h Pflaster erreicht wird basierend auf einem AUC0-24h Vergleich).

6.    Pharmazeutische Angaben

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Matrix:

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat] (50:50)

Aloe-vera-Blätter Extrakt Öl (auf Basis von Sojaöl)

Kolophonium

Schutzfolie:

Poly(ethylenterephthalat), Polyester, silikonisiert

Trägerfolie mit Aufdruck:

Poly(ethylenterephthalat)-Folie

Drucktinte

6.2    Inkompatibilitäten

Auf die für das Aufkleben des Pflasters ausgewählte Hautstelle dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder aufgetragen werden, um das Kleben des Pflasters nicht zu beeinträchtigen.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist einzeln und kindergesichert in einen versiegelten Beutel verpackt. Der Beutel besteht aus unterschiedlichen Lagen - Polyester, Aluminiumfolie und Surlyn - und ist dicht versiegelt.

Packungen mit 5, 10 und 20 transdermalen Pflastern,

Klinikpackung mit 20 transdermalen Pflastern

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Hinweis für die Handhabung: siehe Abschnitt 4.2

Hinweis für die Entsorgung:

Verwendete Pflaster sollten mit den Klebeflächen aneinandergeklebt werden und dann sicher entsorgt werden. Nicht verwendete Pflaster sollten in der Apotheke abgegeben werden.

Sonstige Hinweise:

Fentanyl-beta-Pflaster dürfen ausschließlich auf der Haut der Person zur Anwendung kommen, für die es ärztlicherseits bestimmt ist. In einer kleinen Zahl von Fällen haftete das Pflaster nach engerem Körperkontakt auf der Haut einer anderen Person. In einem solchen Fall sollte das Pflaster sofort entfernt werden.

Nach dem Aufkleben bzw. dem Entfernen des Pflasters bitte die Hände waschen (keine reinigenden oder seifenartigen Produkte verwenden!).

7.    Inhaber der Zulassung

betapharm Arzneimittel GmbH Kobelweg 95 86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10 Telefax 08 21/74 88 14 20

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100 Telefax 08 00/74 88 120

8.    Zulassungsnummern

Fentanyl beta 12 Mikrogramm/Stunde: 80130.00.00 Fentanyl beta 25 Mikrogramm/Stunde: 61947.00.00 Fentanyl beta 50 Mikrogramm/Stunde: 61948.00.00 Fentanyl beta 75 Mikrogramm/Stunde: 61949.00.00 Fentanyl beta 100 Mikrogramm/Stunde: 61950.00.00

9.    Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

Fentanyl beta 12 Mikrogramm/Stunde: 24.03.2010 / noch nicht verlängert Fentanyl beta 25 Mikrogramm/Stunde: 10.08.2006 / 03.01.2013 Fentanyl beta 50 Mikrogramm/Stunde: 10.08.2006 / 03.01.2013 Fentanyl beta 75 Mikrogramm/Stunde: 10.08.2006 / 03.01.2013 Fentanyl beta 100 Mikrogramm/Stunde: 10.08.2006 / 03.01.2013

10.    Stand der Information

August 2014

11.    Verkaufsabgrenzung

V erschreibungspflichtig, Betäubungsmittel

Diese Arzneimittel enthalten einen Stoff, dessen Wirkungen bei der beanspruchten Indikation in Verbindung mit der transdermalen Anwendung in der medizinischen Wissenschaft noch nicht allgemein bekannt sind.

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