Document: 19.09.2016   Fachinformation (deutsch) change

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• 19.09.2016   Fachinformation (deutsch)

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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Fentanyl Mylan 12 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl Mylan 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl Mylan 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl Mylan 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Fentanyl Mylan 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Fentanyl Mylan 12 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Jedes transdermale Pflaster mit 5,25 cm² Absorptionsfläche enthält 2,1 mg Fentanyl und setzt 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei (die Stärke ist mit 12 Mikrogramm/Stunde beschrieben, aber die Freisetzungsrate des Pflasters beträgt 12,5 Mikrogramm/Stunde)

Fentanyl Mylan 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster mit 10,5 cm² Absorptionsfläche enthält 4,2 mg Fentanyl

und setzt 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Fentanyl Mylan 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster mit 21,0 cm² Absorptionsfläche enthält 8,4 mg Fentanyl

und setzt 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Fentanyl Mylan 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster mit 31,5 cm² Absorptionsfläche enthält 12,6 mg Fentanyl

und setzt 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Fentanyl Mylan 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster mit 42,0 cm² Absorptionsfläche enthält 16,8 mg Fentanyl

und setzt 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Transdermales Pflaster

Transparentes, rechteckiges Pflaster mit weißem Aufdruck auf einer abziehbaren Folie.

Fentanyl Mylan 12 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Folgende Angaben sind auf jedes Pflaster gedruckt: Fentanyl 12 pg/h.

Fentanyl Mylan 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Folgende Angaben sind auf jedes Pflaster gedruckt: Fentanyl 25 ^g/h.

Fentanyl Mylan 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Folgende Angaben sind auf jedes Pflaster gedruckt: Fentanyl 50 ^g/h.

Fentanyl Mylan 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Folgende Angaben sind auf jedes Pflaster gedruckt: Fentanyl 75 ^g/h.

Fentanyl Mylan 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster Folgende Angaben sind auf jedes Pflaster gedruckt: Fentanyl 100 ^g/h.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene:

Fentanyl Mylan ist angezeigt:

-    bei schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Kinder und Jugendliche:

-    Langzeitbehandlung von schweren chronischen Schmerzen bei Kindern und Jugendlichen, die eine Opioid-Therapie ab einem Alter von 2 Jahren erhalten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene:

Wahl der Initialdosis

Die Dosierung erfolgt individuell auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden und unter Berücksichtigung

-    einer möglichen Toleranzentwicklung

-    des aktuellen Allgemeinzustandes, des Krankheitsbildes des Patienten und

-    des Schweregrades der Erkrankung.

Die erforderliche Fentanyl-Dosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßig nach jeder Anwendung überprüft werden.

Patienten, die erstmals mit Opioiden behandelt werden:

Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm/Stunde sind erhältlich und sollten als Anfangsdosis verwendet werden. Bei sehr alten oder schwachen Patienten ist es aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioid-Behandlungen nicht empfehlenswert, eine Behandlung mit Fentanyl Mylan zu beginnen. In diesen Fällen sollte die Therapie vorzugsweise mit niedrigen Dosen von schnellfreisetzendem Morphin begonnen werden und nach Feststellung der optimalen Dosierung Fentanyl Mylan verordnet werden.

Umstellung von anderen Opioiden:

Bei der Umstellung der Therapie von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl sollte die Initialdosis wie folgt berechnet werden:

1.    Die Menge der in den letzten 24 Stunden benötigten Analgetika sollte ermittelt werden.

2.    Die erhaltene Summe sollte unter Verwendung von Tabelle 1 in die entsprechende orale Morphin-Dosis überführt werden.

3.    Die entsprechende Fentanyl-Dosis sollte wie folgt ermittelt werden:

a)    unter Verwendung von Tabelle 2 bei Patienten, die einer Opioid-Rotation

bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150:1)

b)    unter Verwendung von Tabelle 3 bei Patienten unter stabiler und gut verträglicher Opioid-Therapie (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100:1)

Tabelle 1: Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu 10 mg Morphin.

Wirkstoff	Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg)
	parenteral i.m.	oral
Morphin	10	30-40
Hydromorphon	1,5	7,5
Methadon	10	20
Oxycodon	10-15	20-30
Levorphanol	2	4
Oxymorphon	1	10 (rektal)
Diamorphin	5	60
Pethidin	75	-
Codein	-	200
Buprenorphin	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidon	10	20-30

Tabelle 2: Empfohlene Dosis von Fentanyl Mylan, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis

Orale 24 h Morphin-Dosis (mg/Tag)	Fentanyl Mylan-Dosis (Mikrogramm/Stunde)
30-44	12
45-134	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosis von Fentanyl Mylan, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut verträglicher OpioidTherapie)

Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)	Fentanyl Mylan-Dosis (Mikrogramm/Stunde)
< 60	12
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Bei Kombination mehrerer Pflaster kann eine Fentanylfreisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm/Stunde erreicht werden.

Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl Mylan sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die FentanylSerumkonzentrationen allmählich ansteigen.

In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl Mylan erhält der Patient noch sein bis dahin angewendetes Analgetikum in der bisherigen Dosis; in den nächsten 12 Stunden bedarfsorientiert.

Dosistitration und Dauertherapie:

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum von 48-72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, Fentanyl Mylan schon nach 48 Stunden zu wechseln. Ein Wechsel des Pflasters nach weniger als 72 Stunden kann eine Erhöhung der FentanylSerumkonzentration zur Folge haben (siehe Abschnitt 5.2).

Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm/Stunde sind erhältlich und eignen sich für die Dosistitration im unteren Dosierungsbereich. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in Schritten von 25 Mikrogramm/Stunde durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten. Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Durchbruchschmerzen zu verhindern. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder die alternative Verabreichung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Umstellung oder Beendigung der Therapie:

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50% abgefallen ist (siehe Abschnitt 5.2).

Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Angstzustände und Muskelzittern) zu vermeiden.

Opioid-Entzugserscheinungen (siehe Abschnitt 4.8) sind bei einigen Patienten nach einer Umstellung oder Dosisanpassung möglich. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf andere Therapien verwendet werden, um eine Überschätzung der neuen analgetischen Dosis und eine potenzielle Überdosierung zu vermeiden.

Ältere Patienten:

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und wenn nötig, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und wenn nötig, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten:

Jugendliche ab 16 Jahre und darüber: Bitte die Erwachsenendosierung befolgen.

Kinder und Jugendliche ab 2 bis 16 Jahre:

Fentanyl Mylan sollte nur bei opioidtoleranten pädiatrischen Patienten (Alter 2-16 Jahre) angewendet werden, die bereits mindestens 30 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhalten. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen Opioiden auf Fentanyl Mylan siehe Tabelle 4 „Empfohlene Dosis von Fentanyl Mylan, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis“ und dem Schmerzstatus.

Tabelle 4: Empfohlene Dosis von Fentanyl Mylan basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis¹

Orales 24 Stunden Morphin (mg/Tag)	Fentanyl Mylan
Für pädiatrische Patienten2
30-44	12
45-134	25

¹In klinischen Studien wurden diese Bereiche der täglichen oralen Morphin-Dosen als Basis für die Umstellung auf transdermales Fentanyl verwendet.

²Umstellung auf höhere Fentanyl Dosen als 25 Mikrogramm/Stunde ist für Erwachsene und pädiatrische Patienten gleich.

Für Kinder, die mehr als 90 mg orales Morphin pro Tag erhalten, liegen derzeit nur begrenzte Informationen aus klinischen Studien vor. In den pädiatrischen Studien wurden die erforderlichen transdermalen Fentanyl-Dosen konservativ berechnet: 3044 mg orales Morphin pro Tag oder seine äquivalente Opioid-Dosis wurden durch ein

Fentanyl 12 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster ersetzt. Es wird darauf hingewiesen, dass dieses Umrechnungsschema für Kinder nur für den Wechsel von oralem Morphin (oder seinem Äquivalent) auf transdermales Fentanyl gilt. Das Umrechnungsschema kann zur Umstellung von transdermalem Fentanyl auf andere Opioide nicht angewendet werden, da es zu einer Überdosierung kommen könnte.

Der analgetische Effekt der ersten Dosis von transdermalem Fentanyl ist innerhalb der ersten 24 Stunden nicht optimal. Daher sollten während der ersten 12 Stunden nach Umstellung auf Fentanyl Mylan dem Patienten die bisherige reguläre AnalgetikaDosis verabreicht werden. In den nächsten 12 Stunden sollten diese Analgetika je nach klinischem Bedarf abgesetzt werden.

Da maximale Fentanyl-Spiegel nach 12-24-stündiger Behandlung auftreten, wird eine Überwachung des Patienten auf Nebenwirkungen - einschließlich Hypoventilation -hin empfohlen und zwar mindestens über 48 Stunden nach Beginn der Therapie mit Fentanyl Mylan oder nach einer Dosiserhöhung (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie:

Bei unzureichender analgetischer Wirkung von Fentanyl Mylan sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes Opioid von kurzer Wirkungsdauer gegeben werden. In Abhängigkeit vom Bedarf an zusätzlichen Analgetika und dem Schmerzstatus des Kindes kann entschieden werden, mehr Pflaster anzuwenden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12 Mikrogramm/Stunde erfolgen.

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung.

Fentanyl Mylan sollte auf nicht gereizte und nicht bestrahlte Hautareale an einer flachen Stelle des Oberkörpers oder des Oberarms aufgeklebt werden.

Bei kleinen Kindern ist der obere Rücken die beste Stelle, um das Pflaster aufzubringen, dadurch wird die Wahrscheinlichkeit minimiert, dass das Kind das Pflaster entfernt.

Es sollten nicht behaarte Stellen ausgewählt werden. Ist dies nicht möglich, sollten die Haare am Applikationsort zuvor abgeschnitten (nicht rasiert) werden.

Muss die Stelle, an der Fentanyl Mylan angebracht wird, zuvor gereinigt werden, sollte dies mit Wasser erfolgen. Seife, Öl, Lotion oder andere Substanzen, die die Haut reizen oder ihre Eigenschaften verändern könnten, sollten nicht verwendet werden. Die Haut sollte vollständig trocken sein, bevor das Pflaster aufgeklebt wird.

Die Pflaster sollten vor ihrer Anwendung geprüft werden. Pflaster, die zerschnitten, zerteilt oder in irgendeiner Weise beschädigt sind, sollten nicht verwendet werden.

Zur Entnahme von Fentanyl Mylan aus der Schutzhülle sollte neben dem versiegelten Rand des Beutels ein kleiner Schnitt durchgeführt und dann der Beutel vorsichtig mit der Hand geöffnet werden. Ziehen Sie beide Seiten des geöffneten Beutels so auseinander, dass er an drei Seiten offen ist, und entnehmen Sie das Pflaster.

Fentanyl Mylan sollte sofort nach Entnahme aus dem versiegelten Beutel aufgeklebt werden. Vermeiden Sie es die Klebeseite des Pflasters zu berühren. Nach dem Entfernen der beiden Schutzabdeckungen sollte das Pflaster fest mit der flachen Hand ca. 30 Sekunden lang angedrückt werden. Dabei sollte das Pflaster überall Kontakt zur Haut haben, vor allem an den Rändern. Danach die Hände mit sauberem Wasser waschen.

Fentanyl Mylan sollte 72 Stunden lang ununterbrochen getragen werden. Falls im Einzelfall ein früherer Wechsel erforderlich ist, darf nicht eher als nach 48 Stunden gewechselt werden, da sonst mit einem Anstieg der mittleren Fentanylkonzentration gerechnet werden muss (siehe Abschnitt 5.2). Ein neues Pflaster sollte dann an einer anderen Hautstelle angebracht werden, nachdem zuvor das alte Pflaster entfernt wurde. Es sollten 7 Tage vergehen, bevor an derselben Hautstelle wieder ein Pflaster angebracht wird.

Der analgetische Effekt kann nach Entfernung des transdermalen Pflasters für einige Zeit bestehen bleiben.

Wenn sich nach Abziehen des transdermalen Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Wasser und Seife entfernt werden. Die Reinigung sollte keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese - bedingt durch die Wirkung des transdermalen Pflasters - durch die Haut penetrieren könnten.

Die benötigte Applikationsfläche kann bei fortschreitender Dosiserhöhung bis zu einem Punkt führen, an dem eine weitere Steigerung nicht mehr möglich ist.

In regelmäßigen Abständen sollte überprüft werden, ob die Behandlung noch weiter fortgesetzt werden muss.

Um die Klebeeigenschaften des Pflasters nicht zu beeinträchtigen, sollten keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder auf die Hautstelle aufgebracht werden, auf die das Pflaster aufgeklebt wird.

Zerschneiden Sie Fentanyl Mylan nicht. Ein Pflaster, das zerteilt, zerschnitten oder in irgendeiner Weise beschädigt ist, sollte nicht verwendet werden.

4.3 Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

-    Akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist und eine schwere oder lebensbedrohliche Hyperventilation resultieren kann.

-    Schwere Störung des zentralen Nervensystems.

-    schwere Atemdepression

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

PATIENTEN, BEI DENEN SCHWERE NEBENWIRKUNGEN AUFGETRETEN SIND, SOLLTEN NACH ENTFERNEN VON FENTANYL MYLAN FÜR MINDESTENS 24 STUNDEN ODER, JE NACH KLINISCHEN SYMPTOMEN, LÄNGER ÜBERWACHT WERDEN, WEIL DIE FENTANYLSERUMKONZENTRATION SCHRITTWEISE ABFÄLLT UND UM CA. 50% INNERHALB VON 17 STUNDEN (BEREICH 13- 22) ABNIMMT.

Dieses Arzneimittel sollte nur unter Aufsicht von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanyl-Pflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind.

Opioidnaive und nicht-opioidtolerante Patienten

Die Einstellung opioidnaiver Patienten auf Fentanyl ging in sehr seltenen Fällen mit einer signifikanten Atemdepression und/oder tödlichem Ausgang einher. Grundsätzlich ist das Auftreten einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation bei Ersteinstellung opioidnaiver Patienten auch bei der niedrigsten Wirkstärke eines Fentanyl Mylan-Pflasters möglich. Es wird empfohlen, Fentanyl nur bei Patienten anzuwenden, die eine ausreichende Opioidtoleranz gezeigt haben (siehe Abschnitt 4.2).

Atemdepression:

Wie mit allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl Mylan eine ausgeprägte Atemdepression erfahren; daher müssen die Patienten daraufhin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit der Fentanyl-Dosis (siehe Abschnitt 4.9). ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Chronische Lungenerkrankungen:

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen.

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten, wenn Fentanyl zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen.

Die Entstehung eines potentiell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven SerotoninWiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) sowie mit Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich Monoaminooxidasehemmern (MAOH)), auftreten. Dies kann im Rahmen der empfohlenen Dosierung auftreten.

Das Serotonin-Syndrom kann Bewusstseinsänderungen (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, instabilen Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörung, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö) beinhalten.

Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, sollte in Betracht gezogen werden, die Behandlung mit Fentanyl Mylan schnell zu beenden.

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung mit Cytochrom-P450-(CYP) 3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fentanyl mit Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Hierdurch kann eine schwere Atemdepression verursacht werden, die eine spezielle Patientenbetreuung und -überwachung erfordert. Daher wird die gleichzeitige Anwendung transdermaler Fentanyl-Pflaster und CYP3A4- Inhibitoren nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird engmaschig überwacht. Patienten, insbesondere diejenigen, die Fentanyl und CYP3A4-Inhibitoren erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression überwacht, und es sollten ggf. Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Abhängigkeit und Missbrauchspotenzial:

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln. Iatrogene Abhängigkeit nach dem Gebrauch von Opioiden ist selten. Patienten mit Medikamentenabhängigkeit oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese haben ein erhöhtes Risiko während einer Opioid-Therapie Abhängigkeit und Missbrauch zu entwickeln. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Missbrauch können dennoch angemessen mit OpioidFormulierungen mit modifizierter Freisetzung behandelt werden.

Diese Patienten müssen allerdings auf Anzeichen von Fehlgebrauch, Missbrauch oder Abhängigkeit überwacht werden. Fentanyl kann in ähnlicher Weise wie andere Opioid-Agonisten missbraucht werden. Missbrauch oder der beabsichtigte Fehlgebrauch von Fentanyl Mylan kann zu einer Überdosierung und/oder zum Tode führen.

Erhöhter intrakranieller Druck:

Fentanyl darf bei Patienten, die besonders anfällig für intrakranielle Effekte einer CO2-Retention sein können - z.B. Patienten mit erhöhtem intrakraniellem Druck, mit getrübtem Bewusstsein oder Koma - nur mit Vorsicht verwendet werden. Fentanyl sollte bei Patienten mit Hirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Herzkrankheiten:

Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen und darf deshalb bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht verwendet werden.

Opioide können Hypotonie verursachen, speziell bei Patienten mit akuter Hypovolämie. Eine zugrunde liegende, symptomatische Hypotonie und/oder Hypovolämie muss vor der Behandlung mit Fentanyl Mylan korrigiert werden.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Da Fentanyl in der Leber zu inaktiven Metaboliten abgebaut wird, könnten Leberfunktionsstörungen seine Elimination verzögern. Patienten mit Leberfunktionsstörungen, die mit Fentanyl behandelt werden, sollten sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden; gegebenenfalls muss die Fentanyl Mylan-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitte 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Weniger als 10% des Fentanyls werden unverändert über die Nieren ausgeschieden und im Gegensatz zu Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit Fentanyl behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis von Fentanyl Mylan gegebenenfalls reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Fieber/äußerliche Wärmeeinflüsse:

Gemäß einem pharmakokinetischen Modell könnten die Serumkonzentrationen von Fentanyl um ungefähr ein Drittel zunehmen, wenn die Hauttemperatur auf 40 °C ansteigt. Patienten mit Fieber müssen deshalb im Hinblick auf opioide Nebenwirkungen überwacht werden; gegebenenfalls muss die Fentanyl Mylan-Dosis entsprechend angepasst werden.

Es besteht die Möglichkeit einer temperaturabhängigen, erhöhten Freisetzung von Fentanyl aus dem System, was zu einer Überdosierung und zum Tode führen kann.

Eine klinische Pharmakologie-Studie mit gesunden, erwachsenen Probanden hat gezeigt, dass die Anwendung von Wärme auf das Fentanyl Mylan-System die mittleren Fentanyl AUC-Werte um 120% und die mittleren Cmax-Werte um 61% erhöhten.

Alle Patienten müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass Kontakte der Pflasterstelle mit direkten äußeren Wärmequellen (Heizkissen, elektrische Heizdecken, beheizte Wasserbetten, Wärme- oder Bräunungslampen, intensive Sonnenbäder, Wärmflaschen, ausgedehnte heiße Bäder, Sauna, heiße WhirlpoolBäder usw.) zu vermeiden sind.

Gastrointestinaltrakt

Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsive Peristaltik der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts. Die daraus resultierende verlängerte gastrointestinale Passagezeit kann für den Obstipationseffekt von Fentanyl verantwortlich sein.

Die Patienten sollen angewiesen werden, Maßnahmen zur Verhinderung der Obstipation zu ergreifen und die prophylaktische Anwendung von Laxativen kann in einigen Situationen in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation angebracht. Wenn ein paralytischer Ileus vorliegt oder vermutet wird, muss die Anwendung von Fentanyl Mylan beendet werden.

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem FentanylPflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu stillen.

Anwendung bei älteren Patienten:

Daten aus Studien mit intravenös verabreichtem Fentanyl lassen darauf schließen, dass bei älteren Patienten die Clearance geringer und die Halbwertszeit verlängert sein kann; zudem können sie auf den Wirkstoff empfindlicher reagieren als jüngere Patienten. Wenn ältere Patienten Fentanyl Mylan erhalten, müssen sie sorgfältig im Hinblick auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden; gegebenenfalls muss die Fentanyl Mylan-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pädiatrische Patienten:

Fentanyl sollte nicht bei opioidnaiven pädiatrischen Patienten eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine schwere oder lebensbedrohende Hypoventilation kann unabhängig von der verabreichten Fentanyl Mylan-Dosis auftreten.

Die Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht. Fentanyl Mylan sollte nur bei opioidtoleranten pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Fentanyl Mylan sollte bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.

Um ein versehentliches Verschlucken des Pflasters durch Kinder zu verhindern, ist Vorsicht bei der Auswahl der Applikationsstelle von Fentanyl Mylan geboten (siehe Abschnitt 4.2). Das Haften des Pflasters sollte engmaschig überprüft werden.

Patienten mit Myasthenia gravis:

Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwecken:

Die Anwendung von Fentanyl Mylan kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Fentanyl Mylan als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Versehentliche Exposition durch Pflasterübertragung

Die versehentliche Übertragung eines Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (speziell eines Kindes), während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder engen körperlichen Kontakts mit einem Pflasterträger, kann zu einer Opioidüberdosis für die andere Person führen, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt. Patienten sollten angewiesen werden, dass ein versehentlich übertragenes Pflaster sofort von der Haut der anderen Person entfernt werden muss, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt (siehe Abschnitt 4.9).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen (einschließlich Opioide, Sedativa, Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Muskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika und alkoholische Getränke) kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen und Hypoventilation, Hypotonie sowie erhebliche Sedierung oder Koma können auftreten. Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung einer der oben erwähnten Wirkstoffe mit Fentanyl Mylan eine besondere Betreuung und Überwachung des Patienten und die Dosis von einem oder beiden Arzneimitteln sollte reduziert werden.

CYP3A4-Inhibitoren

Fentanyl, ein Arzneistoff mit hoher Clearance, wird rasch und extensiv, hauptsächlich von CYP3A4, metabolisiert.

Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl mit Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Nelfinavir, Nefazodone, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen. Dies kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern, was zu schwerer Atemdepression führen kann. In solchen Fällen sind besondere Vorsicht und Überwachung des Patienten erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird sorgfältig überwacht (siehe Abschnitt 4.4).

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) kann zu einem Abfall der Plasmakonzentrationen von Fentanyl und zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung führen. Dies kann eine Dosisanpassung des transdermalen Fentanyls notwendig machen. Nach dem Absetzen einer Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor nimmt die Wirkung des Induktors allmählich ab. Dies kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen, was die therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen verstärken oder verlängern und eine schwere Atemdepression verursachen könnte. In dieser Situation ist eine spezielle Patientenüberwachung und Dosisanpassung erforderlich.

Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer):

Die Anwendung von Fentanyl bei Patienten, die gleichzeitig MAO-Hemmer einnehmen wird nicht empfohlen. Schwerwiegende und unvorhersehbare Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern wurden berichtet. Diese umfassten die

Potenzierung der Opiat-Wirkung oder die Potenzierung des serotoninergen Effektes. Daher sollte Fentanyl Mylan innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einem serotonergen Wirkstoff, wie z. B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einem SerotoninNoradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder einem

Monoaminooxidasehemmer (MAOH) kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potentiell lebensbedrohenden Zustands, erhöhen.

Gleichzeitige Anwendung von gemischten Agonisten/Antagonisten:

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese weisen eine hohe Affinität zu Opioid-Rezeptoren mit relativ niedriger intrinsischer Aktivität auf. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten verursachen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, wenngleich gefunden wurde, dass Fentanyl als ein intravenöses Anästhetikum beim Menschen im Frühstadium der Schwangerschaft die Plazenta passiert. Bei Neugeborenen, deren Mütter Fentanyl während der Schwangerschaft chronisch verwendet hatten, wurde über Entzugssymptome berichtet. Fentanyl Mylan sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Die Anwendung von Fentanyl Mylan während der Geburt wird nicht empfohlen, da es nicht zur Behandlung von akuten und post-operativen Schmerzen verwendet werden sollte (siehe Abschnitt 4.3). Außerdem kann die Anwendung von Fentanyl Mylan während der Geburt eine Atemdepression beim Neugeborenen verursachen, weil Fentanyl die Plazenta passiert.

Stillzeit

Fentanyl wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher sollte das Stillen während der Behandlung mit Fentanyl Mylan und für mindestens 72 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters unterbrochen werden.

Fertilität

In Tierstudien wurde bei hohen Dosierungen eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl Mylan hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist insbesondere zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisveränderung sowie im Zusammenhang mit Alkohol oder

Beruhigungsmitteln zu erwarten. Patienten, die auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht notwendigerweise eingeschränkt. Deshalb sollten Patienten ihren Arzt fragen, ob das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen erlaubt sind.

4.8 Nebenwirkungen

Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde bei 1854 erwachsenen und pädiatrischen Studienteilnehmern in 11 klinischen Studien (doppelblind [Plazebo oder aktive Kontrolle] und/oder offen [keine Kontrolle oder aktive Kontrolle]) für die Behandlung chronischer tumorbedingter und nicht-tumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis transdermales Fentanyl und lieferten Sicherheitsdaten.

a)    Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Auf Grundlage der gepoolten Sicherheitsdaten aus den klinischen Studien waren die am häufigsten (d.h. > 10% Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Übelkeit (35,7%), Erbrechen (23,2%), Obstipation (23,1%), Somnolenz (15,0%), Schwindel (13,1%) und Kopfschmerz (11,8%).

Die schwerste Nebenwirkung von Fentanyl ist eine Atemdepression.

b)    Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien mit transdermalem Fentanyl berichteten Nebenwirkungen, einschließlich der oben angeführten Nebenwirkungen und der Erfahrung nach Markteinführung sind unten in Tabelle A aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle A: Nebenwirkungen von Fentanyl-Pflastern aus klinischen Studien und Erfahrung nach Markteinführung

Systemorgan klassen	Nebenwirkungen
	Häufigkeits			categorien
	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems		Hypersensitivi tät				Anaphylaktischer Schock, anaphylaktisc he Reaktionen, anaphylaktoid e Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen		Schlaflosigkei t, Depressionen, Angstzustände , Verwirrtheits zustände, Halluzinatione n	Unruhe, Desorientierung , Euphorie
Erkrankungen des Nervensystems	Somnolenz, Schwindelg efühl, Kopfschmer z1	Tremor, Parästhesie	Hypästhesie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand-MalAnfälle), Amnesie Sprachstörunge n, verminderter Bewusstseinsgrad, Bewusstlosigkeit
Augenerkran kungen		Konjunktivitis	Verschwomme nes Sehen	Miosis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths		Drehschwinde l
Herzerkran kungen		Herzklopfen, Tachykardie	Bradykardie, Zyanose	Arrhythmien
Gefäßerkran kungen		Hypertonie	Hypotonie	Vasodilatati on

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums		Dyspnoe	Atemdepression Schwierigkeiten beim Atmen	Apnoe, Hypoventilat ion		Bradypnoe
Erkrankungen des Gastrointestinal trakts	Übelkeit1, Erbrechen1, Obstipation1	Diarrhöe1, trockener Mund, Bauchschmer zen, Oberbauch schmerzen, Dyspepsie	Ileus	Subileus	schmerzhafte Flatulenz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell gewebes		Hyperhidrose, Pruritus, Hautausschlag , Erythem	Ekzeme, allergische Dermatitis, Hauterkrankungen, Dermatitis, Kontaktdermati tis
Skelettmusku latur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen		Muskelkrämpf e	Muskelzuckung en
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Harnretention			Oligurie, Zystalgie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse			erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort		Müdigkeit, periphere Ödeme, Asthenie, allgemeines Krankheits gefühl, Kältegefühl	Reaktionen an der Anwendungsstelle, grippeähnliche Erkrankungen, Gefühl einer Veränderung der Körpertemperat ur, Hypersensitivit ät am Verabreichungs ort, Arzneimittelent zugserscheinun g2, Pyrexie	Dermatitis an der Anwendungsstelle, Ekzem am Verabreichungsort

¹    siehe Abschnitt 4.8 d)

²    siehe Abschnitt 4.8 c)

c) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Wie bei anderen Opioid-Analgetika können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit bei wiederholter Anwendung von Fentanyl Mylan entwickeln (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf Fentanyl oder bei abruptem Abbruch der Therapie kann es bei einigen Patienten zu OpioidEntzugserscheinungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzuständen und Zittern kommen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Neugeborenen, deren Mütter Fentanyl während der Schwangerschaft chronisch verwendet hatten, wurde sehr selten über Entzugssymptome berichtet (siehe Abschnitt 4.6).

d.) Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern und Jugendlichen, die mit Fentanyl behandelt wurden, entsprach das Nebenwirkungsprofil dem der Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Neben den bei der Opioid-Behandlung von Schmerzen bei schwer kranken Kindern üblicherweise zu erwartenden Nebenwirkungen wurden keine weiteren Risiken bekannt. Bei bestimmungsgemäßen Gebrauch bei Kindern ab 2 Jahren scheinen keine kinderspezifischen Risiken im Zusammenhang mit Fentanyl aufzutreten. Sehr häufig wurde in den pädiatrischen klinischen Studien über Fieber, Kopfschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation und Pruritus berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen:

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosis Fentanyl äußert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, wobei eine Atemdepression am schwersten wiegt.

Behandlung

Einer Atemdepression ist entgegenzuwirken, indem Fentanyl Mylan sofort entfernt und der Patient physisch und verbal stimuliert wird. Danach kann ein spezifischer Opioid-Antagonist wie Naloxon verabreicht werden. Die Atemdepression nach einer Überdosis kann allerdings länger anhalten als die Wirkung des Opioid-Antagonisten. Die Abstände zwischen intravenös verabreichten Dosen des Antagonisten sind sorgfältig festzulegen, da die Gefahr einer «Remorphinisierung» nach Entfernen des Pflasters besteht; unter Umständen sind mehrere Gaben oder eine Dauerinfusion mit Naloxon erforderlich. Die Aufhebung der narkotischen Wirkung kann akut einsetzende Schmerzen und eine Freisetzung von Katecholaminen zur Folge haben.

Wenn es die klinische Situation erfordert, müssen offene Atemwege sichergestellt werden, möglicherweise mit einem oropharyngealen oder endotrachealen Tubus; je nach Fall muss Sauerstoff verabreicht und die Beatmung unterstützt oder kontrolliert werden.

Auf normale Körpertemperatur und angemessene Flüssigkeitsaufnahme ist zu achten. Kommt es zu einer schweren oder persistierenden Hypotonie, kann eine Hypovolämie dafür verantwortlich sein; dann muss diesem Zustand mit einer entsprechenden parenteralen Flüssigkeitszufuhr begegnet werden.

PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem; Analgetika; Opioide;

Phenylpiperidin-Derivative

ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum das vor allem mit dem p-Rezeptor interagiert.

Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3 und 1,5 ng/ml; bei Serumspiegeln von über 2 ng/ml nimmt die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu. Sowohl die niedrigste wirksame Fentanyl-Konzentration als auch die Konzentration, bei der Nebenwirkungen auftreten, steigen mit der Entwicklung einer zunehmender Toleranz an. Die Neigung zur Toleranzentwicklung ist interindividuell stark unterschiedlich.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene

Fentanyl Mylan bewirkt eine kontinuierliche systemische Freisetzung von Fentanyl über den 72-stündigen Anwendungszeitraum. Dabei bleibt die Freisetzungsrate von Fentanyl relativ konstant. Das Konzentrationsgefälle, das zwischen der Matrix und der niedrigeren Konzentration in der Haut besteht, bewirkt die Freisetzung des Wirkstoffs.

Resorption

Nach der ersten Verabreichung von Fentanyl Mylan steigen die FentanylSerumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise zwischen 12 und 24 Stunden ein gleich bleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind proportional zur Größe des Fentanyl Mylan Pflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine steady-state-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten.

Ein pharmakokinetisches Modell deutete darauf hin, dass die FentanylSerumkonzentrationen um 14% ansteigen können (Bereich 0-26%), wenn ein neues Pflaster nach 24 Stunden anstatt, wie empfohlen, nach 72 Stunden angebracht wird.

Verteilung

Die Plasmaprotein-Bindung von Fentanyl beträgt 84%.

Biotransformation

Fentanyl ist ein Wirkstoff mit hoher Clearance und wird schnell und umfangreich vorwiegend durch CYP3A4 in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv. Die Haut scheint Fentanyl nicht transdermal zu metabolisieren. Dies wurde in einem Versuch mit humanen Keratinozyten und in klinischen Studien bestätigt, bei denen 92% der vom System abgegebenen Dosis als unverändertes Fentanyl im Körperkreislauf wiedergefunden wurden.

Elimination

Nach dem Entfernen von Fentanyl Mylan nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab - ungefähr um 50% in etwa 17 Stunden (Bereich 13 - 22) bei Erwachsenen und 22 - 25 Stunden bei Kindern nach einer 24-stündigen Anwendung. Nach einer 72-stündigen Anwendung liegt die mittlere Halbwertszeit zwischen 20 und 27 Stunden.

Die kontinuierliche Absorption von Fentanyl aus dem Hautdepot führt zu einer langsameren Elimination aus dem Körper als nach intravenöser Infusion, bei der die Halbwertszeit ungefähr 7 Stunden (Bereich 3-12) beträgt.

Fentanyl wird vorwiegend in der Leber metabolisiert. Innerhalb von 72 Stunden nach einer intravenösen Fentanyl-Gabe werden etwa 75% der Fentanyl-Dosis in den Urin ausgeschieden, meist in Form von Metaboliten, weniger als 10% als unveränderte Substanz.

Ungefähr 9% der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäzes gefunden. Mittelwerte ungebundener Anteile von Fentanyl im Plasma betragen schätzungsweise 13 bis 21%.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern (< 18 Jahre) in 3 klinischen Studien für die Behandlung chronischer oder andauernder tumorbedingter und nicht-tumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis transdermales Fentanyl und lieferten Sicherheitsdaten. Obwohl die Einschlusskriterien für pädiatrische Studien einen Einschluss auf Teilnehmer begrenzen, die mindestens 2 Jahre alt sind, erhielten 2 Teilnehmer dieser Studien ihre erste Dosis transdermales Fentanyl mit 23 Monaten.

Transdermales Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. In Untersuchungen bei älteren Kindern konnte unter Berücksichtigung des Körpergewichts gezeigt werden, dass die Clearance (l/h/kg) bei pädiatriscchen Patienten ungefähr 20% höher war als bei Erwachsenen. Diese Ergebnisse wurden bei der Dosierungsempfehlung für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

Transdermales Fentanyl sollte ausschließlich opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren oder älter verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Ältere und geschwächte Patienten

Daten von Untersuchungen mit intravenösem Fentanyl deuten darauf hin, dass bei älteren und geschwächten Patienten die Fentanyl-Clearance verringert sein kann, was zu einer verlängerten terminalen Halbwertszeit führt, und dass sie empfindlicher auf die Substanz als jüngere Patienten reagieren können.

In einer Studie bei gesunden älteren Probanden mit transdermalem Fentanyl waren die pharmakokinetischen Daten zu Fentanyl im Vergleich zu denen gesunder jüngerer Probanden nicht signifikant unterschiedlich, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen tendenziell niedriger lagen und die Werte für die mittlere Halbwertszeit auf ungefähr 34 Stunden verlängert waren. Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Fentanyl-Toxizität beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei solchen Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen könnte die Clearance von Fentanyl auf Grund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance verändert sein und somit zu erhöhten SerumKonzentrationen führen. (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

In einer Studie an Patienten mit Leberzirrhose wurde die Pharmakokinetik einer einmaligen Verabreichung eines transdermalen Pflasters mit 50 Mikrogramm/h untersucht. Obwohl weder ttmax noch tm verändert waren, stiegen bei diesen Patienten die mittleren Plasmawerte von Cmax und AUC um etwa 35% bzw. 73% an. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig auf Zeichen einer FentanylToxizität überwacht werden; gegebenenfalls muss die Fentanyl Mylan-Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Ergebnisse einer Studie, bei der Fentanyl intravenös an Patienten vor einer Nierentransplantation verabreicht wurde, deuten darauf hin, dass die Fentanyl-Clearance bei dieser Patientengruppe verringert sein kann. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit Fentanyl Mylan behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis gegebenenfalls reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine Embryomortalität. Neuere Untersuchungen zeigen, dass die embryotoxischen Effekte indirekt durch eine maternale Toxizität ausgelöst werden und nicht auf einer direkten Wirkung des Wirkstoffes auf den sich entwickelnden Embryo beruhen. Untersuchungen an zwei Spezies ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. In einer Prä- und Postnatalstudie war die Überlebensrate der Nachkommen am Tag 4 der Laktationsperiode bei einer Dosierung, die zu einer leichten Reduzierung des mütterlichen Körpergewichts führte, signifikant erniedrigt. In einer Studie zur Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität an Ratten, die maternal toxische Dosen Fentanyl erhielten, wurde eine Verzögerung der körperlichen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens der Nachkommen beobachtet. Diese Effekte könnten auf ein verändertes Brutpflegeverhalten der Mutter oder aber auf einen direkten Effekt von Fentanyl auf die Nachkommen zurückzuführen sein.

In einer 2-jährigen Untersuchung bei Ratten zur Karzinogenität, war Fentanyl bei subkutanen Dosen bis zu 33 pg/kg/Tag bei männlichen Tieren oder 100 pg/kg/Tag bei weiblichen Tieren nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Tumoren assoziiert (das 0,16- und 0,39-fache der humanen täglichen Belastung, die durch das 100 pg/h Pflaster erreicht wird basierend auf einem AUC0-24h Vergleich).

PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Liste der sonstigen Bestandteile

Klebeschicht

Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-(2-hydroxyethyl)acrylat-co-vinylacetat]

Trägerfolie

Poly(ethylenterephthalat) / Poly(ethylen-co-vinylacetat)

Weiße Drucktinte

Schutzfolie

Polyester, siliconisiert

6.2 Inkompatibilitäten

Um die Klebeeigenschaften des Pflasters nicht zu beeinträchtigen, sollten keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder auf die Hautstelle aufgebracht werden, auf die das Pflaster aufgeklebt wird.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes Pflaster ist in einem hitzeversiegelten Beutel aus kindergesichertem Poly(ethylenterephthalat) (PET), Polyethylen niedriger Dichte (LDPE), und Aluminiumfolie verpackt. Die Beutel werden mit einer Gebrauchsinformation in einer Faltschachtel geliefert.

Packungsgrößen: 5, 10 und 20 transdermale Pflaster

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Siehe Abschnitt 4.2 für eine Anleitung, wie das Pflaster aufzukleben ist. Daten zur Sicherheit und Pharmakokinetik für andere Applikationsstellen stehen nicht zur Verfügung.

Aus Sicherheits- und Umweltgründen müssen benutzte, unbenutzte und abgelaufene Pflaster sicher und für Kinder unzugänglich entsorgt oder in die Apotheke zur Entsorgung zurückgebracht werden. Auch nach der Anwendung verbleiben hohe Mengen an Fentanyl in einem transdermalen Pflaster.

Benutzte Pflaster können signifikante Rückstände des Wirkstoffs enthalten. Nach der Entfernung sollten verwendete Pflaster fest zur Hälfte gefaltet werden, so dass die Klebeflächen aneinanderkleben und in der äußeren Verpackung aufbewahrt werden, bis sie sicher und für Kinder unzugänglich entsorgt oder in die Apotheke zurückgebracht werden. Nicht verwendete Pflaster sollten in der Apotheke abgegeben werden.

Nach dem Aufkleben bzw. dem Entfernen des Pflasters die Hände nur mit Wasser waschen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Mylan dura GmbH Postfach 10 06 35 64206 Darmstadt

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Fentanyl Mylan 12 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

84576.00. 00

Fentanyl Mylan 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

84577.00. 00

Fentanyl Mylan 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

84578.00. 00

Fentanyl Mylan 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

84579.00. 00

Fentanyl Mylan 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

84580.00. 00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN

21.05.2012

10. STAND DER INFORMATION

September 2016

VERKAUFSABGRENZUNG

V erschreibungspflichtig, Betäubungsmittel