^FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 78243.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fentanyl Pharmabide 25 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Fentanyl Pharmabide 50 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Fentanyl Pharmabide 75 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Fentanyl Pharmabide 100 Mikrogramm/Stunde transdermales Pflaster

Fentanyl

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Fentanyl Pharmabide 25 Mikrogramm/ Stunde:

1 transdermales Pflaster enthält 2,75 mg Fentanyl in einem Pflaster von 10 cm² mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentanyl Pharmabide 50 Mikrogramm/ Stunde:

1 transdermales Pflaster enthält 5,5 mg Fentanyl in einem Pflaster von 20 cm² mit einer Freisetzungsrate von 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentanyl Pharmabide 75 Mikrogramm/ Stunde:

1 transdermales Pflaster enthält 8,25 mg Fentanyl in einem Pflaster von 30 cm² mit einer Freisetzungsrate von 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Fentanyl Pharmabide 100 Mikrogramm/ Stunde:

1 transdermales Pflaster enthält 11 mg Fentanyl in einem Pflaster von 40 cm² mit einer Freisetzungsrate von 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Transdermales Pflaster

Fentanyl Pharmabide transdermales Pflaster ist ein rechteckiges hellbraunes Pflaster, zwischen zwei größeren transparenten Schutzfolien, die vor der Pflasteranwendung entfernt werden müssen.

Die Pflaster tragen den Aufdruck:

“Fentanyl 25 g/h” in roter Tinte

“Fentanyl 50 g/h” in roter Tinte

“Fentanyl 75 g/h” in roter Tinte

“Fentanyl 100 g/h” in roter Tinte

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist indiziert bei schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung erfolgt individuell und auf der Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden und unter Berücksichtigung:

• einer möglichen Toleranzentwicklung

• des aktuellen Allgemeinzustands, des Gesundheitszustands des Patienten und

• des Schweregrads der Erkrankung.

Die erforderliche Fentanyldosierung wird individuell angepasst und muss regelmäßig nach jeder Anwendung überprüft werden.

Patienten, die erstmals mit Opioiden behandelt werden

Es sind Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/Stunde erhältlich und sollten zur Ersteinstellung verwendet werden.

Bei sehr alten oder schwachen Patienten ist es aufgrund ihrer bekannten Empfindlichkeit gegenüber Opioidbehandlungen nicht empfehlenswert eine Behandlung mit Fentanyl zu beginnen. In diesen Fällen sollte die Behandlung vorzugsweise mit niedrigen Dosen eines schnell freisetzenden Morphins begonnen werden, und Fentanyl nach Ermittlung der optimalen Dosierung verordnet werden.

Umstellung von anderen Opioiden

Bei einer Umstellung von oral oder parenteral gegebenen Opioiden auf eine Fentanylbehandlung sollte die Anfangsdosis wie folgt berechnet werden:

Tabelle 1: Umrechnung der Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung

Alle in der Tabelle dargestellten Dosen sind in ihrem analgetischen Effekt äquivalent zu 10 mg Morphin.

	Äquivalente schmerzstillende Dosis (mg)
Wirkstoff	parenteral (i.m.)	oral
Morphin	10	30-40
Hydromorphon	1,5	7,5
Methadon	10	20
Oxycodon	10-15	20-30
Levorphanol	2	4
Oxymorphin	1	10 (rektal)
Diamorphin	5	60
Pethidin	75	-
Codein	-	200
Buprenorphin	0,4	0,8 (sublingual)
Ketobemidon	10	20-30

Tabelle 2: Empfohlene Dosis von transdermal gegebenem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis¹

Orale Morphin-Dosis über 24 Stunden	Transdermale Fentanyldosis
(mg/Tag)	(µg/h)
30-44 für pädiatrische Patienten2	12
45-134 für pädiatrische Patienten2	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

Tabelle 3: Empfohlene Initialdosisvon transdermalem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis (für Patienten unter stabiler und gut vertragener Opioidtherapie)

Orale Morphin-Dosis (mg/24 h)	Transdermale Fentanyl-Freisetzung (µg/h)
< 60	12,5
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Bei Kombination mehrerer transdermaler Pflaster kann eine Fentanylfreisetzungsrate von mehr als 100 Mikrogramm/h erreicht werden.Die initiale Evaluierung der maximalen analgetischen Wirkung von Fentanyl sollte nicht durchgeführt werden, bevor das Pflaster 24 Stunden getragen wurde, da in den ersten 24 Stunden nach Applikation des Pflasters die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ansteigen.

In den ersten 12 Stunden nach dem Wechsel zu Fentanyl erhält der Patient noch sein bis dahin angewendetes Analgetikum in der bisherigen Dosis; in den nächsten 12 Stunden wird dieses Analgetikum bedarfsorientiert angewendet.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das Pflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung individuell titriert werden. Bei Patienten, bei denen die Wirkung im Zeitraum 48‑72 Stunden nach der Applikation deutlich nachlässt, kann es notwendig sein, das Fentanyl-Pflaster schon nach 48 Stunden zu wechseln.

Es stehen Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12,5 Mikrogramm/ Stunde zur Verfügung, die zur Dosiseinstellung im unteren Dosierungsbereich geeignet sind. Wenn die schmerzstillende Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis nach 3 Tagen erhöht werden, bis die erwünschte Wirkung für den jeweiligen Patienten erreicht ist. Eine zusätzliche Dosisanpassung sollte normalerweise in 25 Mikrogramm/Stunde-Schritten durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten.

Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Durchbruchschmerzen zu verhindern. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung oder alternative Anwendung von Opioiden sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Bei einer Umstellung nach Langzeitbehandlung mit Morphin auf transdermales Fentanyl wurden trotz einer ausreichenden analgetischen Wirkung Entzugssymptome berichtet. Im Fall von Entzugserscheinungen wird empfohlen, diese mit kurzwirksamem Morphin in niedrigen Dosen zu behandeln.

Umstellung oder Unterbrechung der Therapie

Wenn ein Absetzen des Pflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und langsam ansteigenden Dosen durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentrationen nach Entfernen des Pflasters schrittweise abfallen. Es dauert mindestens 17 Stunden, bis die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % abgefallen ist. Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Angst und Muskelzittern) zu vermeiden. Die Tabellen 2 und 3 dürfen nicht für die Umstellung von transdermalem Fentanyl auf eine Morphin-Therapie verwendet werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosierung reduziert werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Pädiatrische Patienten

Art der Anwendung

Bei kleinen Kindern wird als Applikationsort der obere Rückenbereich bevorzugt, da die Kinder das Pflaster dort am wenigsten entfernen können.

Fentanyl Pharmabide sollte nur bei opioid-toleranten pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 16 Jahren) angewendet werden, die bereits mindestens 30 mg orale Morphinäquivalente pro Tag erhalten. Zur Umstellung pädiatrischer Patienten von oralen oder parenteralen Opioiden auf Fentanyl transdermales Pflaster, siehe “Umrechnung der Äquivalenzdosen zur analgetischen Wirkung” (Tabelle 1) und “Empfohlene Dosis von transdermal gegebenem Fentanyl, basierend auf der täglichen oralen Morphin-Dosis” (Tabelle 2).

Von Kindern, die mehr als 90 mg orales Morphin pro Tag erhalten, liegen bislang nur in begrenztem Umfang Informationen aus klinischen Studien vor. In pädiatrischen Studien wurde die erforderliche Dosis von Fentanyl Pharmabide konservativ berechnet: 30 mg bis 45 mg orales Morphin pro Tag oder die äquivalente Opioiddosis wurden durch 1 Fentanyl-Pflaster mit 12,5 Mikrogramm/h ersetzt. Dabei ist zu beachten, dass dieses Umrechnungsschema für Kinder nur für die Umstellung von oralem Morphin (bzw. dessen Äquivalent) auf transdermales Fentanyl gilt. Das Umrechnungsschema kann nicht für die Umstellung von Fentanyl Pharmabide auf andere Opioide angewendet werden, da es dabei zu einer Überdosierung kommen könnte.

Die analgetische Wirkung der ersten Dosis von Fentanyl Pharmabide wird innerhalb der ersten 24 Stunden nicht optimal sein. In den darauf folgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika daher nach dem klinischen Bedarf verabreicht werden.

Da die maximalen Fentanylspiegel 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erreicht werden, muss der Patient nach Beginn der Therapie mit Fentanyl Pharmabide und nach jeder Dosiserhöhung mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, z. B. Hypoventilation, überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Wenn die analgetische Wirkung von Fentanyl Pharmabide nicht ausreicht, muss zusätzlich Morphin oder ein anderes Opioid mit kurzer Wirkdauer verabreicht werden. In Abhängigkeit von dem zusätzlichen Analgetikabedarf und den Schmerzen des Kindes kann entschieden werden, mehrere Pflaster anzuwenden. Dosisanpassungen sollten in Schritten von 12,5 Mikrogramm/h erfolgen.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sollten sorgfältig beobachtet und, wenn nötig, die Dosierung reduziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zur transdermalen Anwendung.

Fentanyl Pharmabide sollte auf nicht gereizter und nicht bestrahlter Haut auf einer glatten Oberfläche, dem Oberkörper oder dem Oberarm angewendet werden.

Zur Anwendung bei Kindern: Für andere Applikationsorte liegen keine Daten zur Sicherheit und Pharmakokinetik vor.

Bei kleinen Kindern wird als Applikationsort der obere Rückenbereich bevorzugt, da die Kinder das Pflaster dort am wenigsten entfernen können.

Haare am Applikationsort (unbehaarte Hautareale sind vorzuziehen) sollten vor der Anwendung des Pflasters mit einer Schere entfernt (nicht rasiert) werden. Eine erforderliche Reinigung der Haut vor Anwendung des Pflasters sollte mit Wasser erfolgen. Seifen, Öle, Lotionen, Alkohol oder andere Agenzien, die zu Hautreizungen oder Hautveränderungen führen können, dürfen nicht verwendet werden. Vor dem Aufkleben des Pflasters muss die Haut vollständig trocken sein.

Da das Pflaster nach außen hin durch eine wasserdichte Abdeckfolie geschützt wird, kann es auch beim Duschen getragen werden.

Fentanyl Pharmabide muss unmittelbar nach Öffnen der Packung aufgeklebt werden. Nach Entfernen der Schutzfolie wird das Pflaster mit der flachen Hand über ca. 30 Sekunden an der Applikationsstelle fest angedrückt um sicherzustellen, dass es vor allem an den Rändern vollständig aufliegt. Fentanyl transdermales Pflaster sollte kontinuierlich über 72 Stunden getragen und dann gewechselt werden. Ein neues transdermales Pflaster sollte immer an einer anderen Stelle aufgeklebt werden. Dieselbe Applikationsstelle darf frühestens nach einem Intervall von mindestens 7 Tagen erneut verwendet werden.

Wenn sich nach Abziehen des Pflasters Rückstände auf der Haut befinden, können diese mit reichlich Wasser entfernt werden. Die Reinigung darf keinesfalls mit Alkohol oder anderen Lösungsmitteln durchgeführt werden, da diese – bedingt durch die Pflasterwirkung – durch die Haut penetrieren könnten.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Akute oder postoperative Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist.

• Schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Das Arzneimittel sollte nur im Rahmen einer integrierten Schmerztherapie angewendet werden, bei der der Patient angemessen medizinisch, sozial und psychologisch betreut wird.

Eine Behandlung mit Fentanyl Pharmabide sollte nur von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Pharmakokinetik von transdermalen Fentanyl Pflastern und mit dem Risiko für schwere Hypoventilation vertraut sind. Patienten, bei denen schwerwiegende Nebenwirkungen beobachtet werden, sollten nach Entfernen des Pflasters, wegen der Halbwertszeit von Fentanyl, 24 Stunden lang überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei chronischen nicht-Tumor-bedingten Schmerzen könnte es vorteilhaft sein, die Behandlung mit schnell freisetzenden starken Opioiden (z. B. Morphin) zu beginnen, und nach Feststellung der Wirkung und der optimalen Dosierung des starken Opioids, Fentanyl transdermales Pflaster zu verordnen.

Das transdermale Pflaster darf nicht zerschnitten werden, da keine Informationen über Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit derartig zerteilter Pflaster vorliegen.

Falls höhere Dosen als 500 mg Morphin-Äquivalent benötigt werden, sollte eine Neubewertung der Opioidbehandlung vorgenommen werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen nach Anwendung üblicher Dosen sind Schläfrigkeit, Verwirrtheitszustände, Übelkeit, Erbrechen und Obstipation. Die erstgenannten sind vorübergehend und die Ursache sollte untersucht werden, falls die Symptome anhalten. Obstipation hingegen hält während der Behandlung an. All diese Wirkungen sind vorhersehbar und sollten daher berücksichtigt werden, um die Behandlung zu optimieren, insbesondere die Obstipation. Oft sind Abhilfemaßnahmen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).

Durchbruchschmerzen

Studien haben gezeigt, dass fast alle Patienten, trotz Behandlung mit einem Fentanylpflaster, zusätzlich mit einem starken, schnell freisetzenden Arzneimittel behandelt werden müssen, um Durchbruchschmerzen zu hemmen.

Atemdepression

Wie mit allen potenten Opioiden kann bei einigen Patienten unter Fentanyl Pharmabide eine Atemdepression auftreten. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit der Fentanyl-Dosis. ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verschlechtern (siehe Abschnitt 4.5). Fentanyl darf bei Patienten mit bestehender Atemdepression nur mit Vorsicht und in reduzierter Dosis angewendet werden.

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen.

Abhängigkeit

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln, was jedoch bei Schmerztherapien in Zusammenhang mit Krebserkrankungen selten der Fall ist.

Die Anwendung von Fentanyl als initiale Opioid-Behandlung war bei opioid-naiven Patienten in sehr seltenen Fällen verbunden mit einer bedeutenden Atemdepression und/oder einem tödlichen Verlauf. Es kann auch bei der Anwendung der niedrigsten Dosis von Fentanyl Pharmabide als Initialbehandlung bei opioid-naiven Patienten zu einer schwerwiegenden und lebensbedrohlichen Hypoventilation kommen. Es wird empfohlen, Fentanyl Pharmabide nur bei opioid-toleranten Patienten anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2).

Erhöhter intrakranieller Druck

Fentanyl Pharmabide sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die besonders anfällig für die intrakraniellen Auswirkungen einer CO2-Retention sein können, wie Patienten mit Anzeichen von erhöhtem intrakraniellem Druck, Bewusstseinsstörungen oder Koma.

Herzerkrankungen

Opioide können, insbesondere bei hypovolämischen Patienten, Hypotonie verursachen. Die Behandlung hypotoner und/oder hypovolämischer Patienten sollte deshalb mit Vorsicht erfolgen. Fentanyl Pharmabide kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl transdermales Pflaster sollte deshalb bei Patienten mit Bradyarrhythmien mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Fentanyl wird in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert, so dass Patienten mit einer Lebererkrankung eine verlangsamte Elimination aufweisen können. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sorgfältig beobachtet und die Dosis, wenn nötig, reduziert werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden, und anders als beim Morphin werden keine aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Daten, die nach intravenöser Gabe von Fentanyl an Patienten mit Nierenversagen erhoben wurden, lassen vermuten, dass sich das Verteilungsvolumen von Fentanyl durch eine Dialyse verändert und so die Serumkonzentrationen beeinträchtigt sein können. Bei der transdermalen Anwendung von Fentanyl bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine engmaschige Überwachung auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität und ggf. eine Reduktion der Dosis erforderlich.

Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung

Eine signifikant erhöhte Körpertemperatur kann die Fentanylresorption möglicherweise verstärken. Patienten, die Fieber entwickeln, sollten deshalb auf Opioid-Nebenwirkungen hin überwacht werden. Die Applikationsstelle sollte nicht äußeren Wärmequellen ausgesetzt werden, z. B. Sauna.

Ältere Patienten

Daten aus Studien zur intravenösen Anwendung von Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen. Zudem reagieren ältere Patienten möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff als jüngere Patienten. Studien mit transdermalem Fentanyl Pflaster bei älteren Patienten zeigten jedoch, dass die Pharmakokinetik von Fentanyl nicht signifikant von der jüngerer Patienten abwich, obwohl die Serumkonzentrationen tendenziell höher lagen. Ältere oder kachektische Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität hin beobachtet und, wenn nötig, sollte die Dosierung reduziert werden.

Pädiatrische Patienten

Fentanyl Pharmabide sollte bei opioid-naiven pädiatrischen Patientennicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Unabhängig von der angewendeten transdermalen Fentanyldosis besteht die Gefahr einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation (siehe Tabelle 1 und 2 in Abschnitt 4.2).

Die transdermale Gabe von Fentanyl wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Fentanyl transdermales Pflaster sollte nur bei opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Kindern unter 2 Jahren sollte Fentanyl transdermales Pflaster nicht angewendet werden.

Um Kinder vor einer versehentlichen Aufnahme des Wirkstoffs zu schützen, sollte die Applikationsstelle für Fentanyl transdermales Pflaster sorgfältig gewählt (siehe Abschnitt 4.2) und das Anhaften des Pflasters engmaschig überwacht werden.

Patienten mit Myasthenia gravis

Nicht-epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten.

Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Entsorgung der Pflaster

Größere Mengen an Fentanyl können auch nach der Anwendung im Pflaster verbleiben. Benutzte Pflaster sollten daher fest mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet werden, so dass die Klebefläche nicht freiliegt, und dann sicher und für Kinder unzugänglich entsprechend der Anweisungen in der Packung weggeworfen werden.

Die Anwendung von Fentanylpflastern kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die Anwendung von Fentanylpflastern als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung von Barbitursäurederivaten sollte vermieden werden, da die atemdepressive Wirkung von Fentanyl erhöht werden kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu und eine relativ geringe intrinsische Aktivität an Opioid-Rezeptoren. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei Opioid-abhängigen Patienten verursachen.

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Substanzen kann zusätzlich dämpfende Wirkungen hervorrufen und Hypoventilation, Hypotonie und erhebliche Sedierung oder Koma können auftreten.

• Opioide

• Anxiolytika und Tranquilizer

• Hypnotika

• Allgemein-Anästhetika

• Phenothiazine

• Muskelrelaxanzien

• sedierende Antihistaminika

• alkoholische Getränke

Daher erfordert die gleichzeitige Anwendung der oben erwähnten Arzneimittel und Wirkstoffe eine Überwachung des Patienten.

Es wurde berichtet, dass MAO-Hemmer die Wirkung von Opioid-Analgetika verstärken, besonders bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Daher sollte Fentanyl innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fentanyl Pharmabide wird nicht empfohlen zur Anwendung bei Patienten, die gleichzeitig mit einem MAO-Hemmer behandelt werden müssen. Es wurden schwere und unvorhersehbare Wechselwirkungen mit MAO-Hemmern, einschließlich der Verstärkung der Opiat- oder serotonergen Wirkungen berichtet.

Fentanyl, ein Wirkstoff mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv, hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert.

Itraconazol (ein potenter CYP3A4-Inhibitor) zeigte bei einer oral angewendeten Dosis von 200 mg/Tag über 4 Tage keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von intravenös angewendetem Fentanyl. Bei einzelnen Personen wurden jedoch erhöhte Plasmakonzentrationen beobachtet. Die orale Anwendung von Ritonavir (einer der stärksten CYP3A4-Inhibitoren) verminderte die Clearance von intravenös angewendetem Fentanyl um zwei Drittel und verdoppelte die Halbwertszeit. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, bestimmte Makrolidantibiotika) mit transdermal angewendetem Fentanyl kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Fentanyl führen. Dies kann sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen erhöhen bzw. verlängern, was zu schwerer Atemdepression führen kann. In solchen Fällen ist eine intensive Betreuung und Überwachung des Patienten erforderlich. Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren und transdermalem Fentanyl wird ohne eine engmaschige Überwachung des Patienten nicht empfohlen.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Die Sicherheit von Fentanyl in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Fentanyl Pharmabide sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist.

Eine Langzeitbehandlung während der Schwangerschaft kann zu Entzugserscheinungen beim Säugling führen. Wenn Fentanyl Pharmabide angewendet wird, muss ein Antidot für das Kind bereitgestellt werden.

Fentanyl sollte während der Wehen und der Geburt (einschließlich Kaiserschnitt) nicht angewendet werden, da Fentanyl die Plazenta passiert und zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen kann. Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim gestillten Säugling hervorrufen. Daher sollte während der Behandlung und bis mindestens 72 Stunden nach Entfernen von Fentanyl Pharmabide nicht gestillt werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dies ist besonders zu Beginn einer Behandlung, bei jeder Dosisänderung sowie bei Kombination mit Alkohol oder Tranquilizern zu erwarten. Patienten, die stabil auf eine bestimmte Dosis eingestellt sind, sind nicht zwangsläufig eingeschränkt. Deshalb sollten die Patienten Ihren Arzt fragen, ob die Teilnahme am Straßenverkehr oder das Bedienen von Maschinen erlaubt ist.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100)

Selten: (≥ 1/10.000, < 1/1.000)

Sehr selten: (< 1/10.000),

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die schwerwiegendste Nebenwirkung von Fentanyl ist Atemdepression.

Erkrankungen des ImmunsystemsSehr selten: Anaphylaxie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Somnolenz

Häufig: Sedierung, Nervosität, verminderter Appetit

Gelegentlich: Euphorie, Amnesie, Insomnie, Halluzinationen, Agitiertheit

Sehr selten: Wahnideen, Erregungszustände, Asthenie, Depression,
Angstzustände, Verwirrtheit, Störung der Sexualfunktion,
Entzugserscheinungen

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel, Kopfschmerzen

Gelegentlich: Tremor, Parästhesie, Sprachstörungen

Sehr selten: Ataxie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer und Grand
mal-Anfälle)

Augenerkrankungen

Sehr selten: Amblyopie

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie

Selten: Arrhythmie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Hypoventilation

Sehr selten: Atemdepression, Apnoe

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie

Selten: Vasodilatation

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea, Erbrechen, Obstipation

Häufig: Xerostomie, Dyspepsie

Gelegentlich: Diarrhoe

Selten: Schluckauf

Sehr selten: schmerzhafte Flatulenz, Ileus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Schwitzen, Pruritus

Häufig: Hautreaktionen an der Applikationsstelle

Gelegentlich: Exanthem, Erythem

Ausschlag, Erytheme und Pruritus verschwinden normalerweise innerhalb von einem Tag nach Entfernen des Pflasters.Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention

Sehr selten: Oligurie, Cystalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten: Ödeme, Kältegefühl

Andere Nebenwirkungen

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Langzeitbehandlung mit Fentanyl kann zu Gewöhnung und physischer und psychischer Abhängigkeit führen. Opioid-Entzugserscheinungen (z. B. Nausea, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioid-Analgetika auf Fentanyl oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten.

Pädiatrische Patienten

Das Nebenwirkungsprofil bei mit Fentanyl Pharmabide behandelten Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen. In der pädiatrischen Population war kein Risiko erkennbar, abgesehen von dem bei der Anwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung im Zusammenhang mit einer schwerwiegenden Erkrankung erwartetem, und es scheint bei ordnungsgemäßer Anwendung kein pädiatrisch-spezifisches Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von Fentanyl Pharmabide bei Kindern ab 2 Jahren zu geben. Sehr häufige Nebenwirkungen, die in klinischen Studien bei Kindern berichtet wurden, sind Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

FO 4.9 Überdosierung

Symptome

Die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung sind eine Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, z. B. Lethargie, Koma, Atemdepression verbunden mit Cheyne-Stokes-Atmung und/oder Zyanose. Andere Symptome können Hypothermie, verminderter Muskeltonus, Bradykardie, Hypotonie sein. Anzeichen einer Toxizität sind tiefe Sedierung, Ataxie, Miosis, Krämpfe und Atemdepression, die das Hauptsymptom darstellt.

Behandlung

Zur Behandlung einer Atemdepression sind sofortige Gegenmaßnahmen einzuleiten, einschließlich Entfernen des Pflasters und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioidantagonist, wie z. B. Naloxon angewendet werden.Für Erwachsene wird eine Initialdosis von 0,4‑2 mg Naloxonhydrochlorid intravenös empfohlen. Bei Bedarf kann eine ähnliche Dosis alle zwei bis drei Minuten injiziert, oder als kontinuierliche Infusion in Form von 2 mg in 500 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung oder Glucose 50 mg/ml (5 %) Injektionslösung gegeben werden. Die Infusionsrate sollte sich nach der zuvor angewendeten Bolus-Injektion und dem individuellen Ansprechen des Patienten richten. Ist eine intravenöse Gabe nicht möglich, kann Naloxonhydrochlorid auch intramuskulär oder subkutan angewendet werden. Nach intramuskulärer oder subkutaner Anwendung erfolgt der Wirkungseintritt langsamer als nach intravenöser Gabe. Die Wirkung wird bei intramuskulärer Anwendung länger andauern als bei intravenöser Anwendung. Atemdepression aufgrund einer Überdosierung kann länger andauern als die Wirkung des Opioidantagonisten. Wird die Opioid-Wirkung antagonisiert, können akute Schmerzen und die Freisetzung von Katecholaminen auftreten. Eine Intensivbehandlung kann – abhängig vom klinischen Zustand des Patienten – notwendig sein. Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide; Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02AB03

Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum das vor allem mit dem µ-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung. Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioid-naiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3‑1,5 ng/ml; eine erhöhte Inzidenz von Nebenwirkungen ist bei Serumspiegeln über 2 ng/ml zu beobachten.

Die niedrigste wirksame Fentanylkonzentration und die Konzentration, die Nebenwirkungen verursacht, werden mit der Entwicklung einer zunehmenden Toleranz ansteigen. Die Tendenz einer Toleranzentwicklung ist individuell sehr unterschiedlich.

Die Sicherheit von Fentanyl Pharmabide wurde in drei offenen Studien mit 293 pädiatrischen Patienten im Alter zwischen 2 und 18 Jahren mit chronischen Schmerzen untersucht, von denen 66 zwischen 2 und 6 Jahren alt waren. In diesen Studien wurde eine orale Tagesdosis von 30 mg bis 45 mg Morphin durch eine Dosis von 12 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde über ein transdermales Pflaster ersetzt. Die Anfangsdosis von 25 Mikrogramm/Stunde und mehr wurde bei 181 Patienten angewendet, die vorher tägliche orale Opioid-Dosen von mindestens 45 mg Morphin erhalten hatten.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach dem Aufkleben des Fentanyl Pharmabide-Pflasters wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich durch die Haut resorbiert. Aufgrund der Polymer-Matrix und der Diffusion des Fentanyls durch die Hautschichten bleibt die Freisetzungsrate relativ konstant.

Resorption

Nach der ersten Anwendung von Fentanyl Pharmabide steigen die Serumkonzentrationen von Fentanyl allmählich an und erreichen im Allgemeinen zwischen 12 und 24 Stunden ein gleich bleibendes Niveau, und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant. Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind abhängig von der Größe des Transdermalpflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine steady-state-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen mit einem Pflaster der gleichen Größe erhalten.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 84 %.

Biotransformation

Fentanyl wird vorwiegend in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv.

Elimination

Nach Absetzen der Behandlung mit Fentanyl Pharmabide nehmen die Fentanyl-Serumkonzentrationen allmählich ab – ungefähr um 50 % in 13‑22 Stunden bei Erwachsenen bzw. in 22‑25 Stunden bei Kindern. Aufgrund der kontinuierlichen Resorption von Fentanyl über die Haut fällt die Serumkonzentration langsamer als nach intravenöser Infusion. Rund 75 % der Fentanyl-Dosis werden überwiegend als Metaboliten und nur zu weniger als 10 % unverändert über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden in überwiegend metabolisierter Form im Stuhl wieder gefunden.

Pharmakokinetik in besonderen Patientengruppen

Nach Adjustierung auf das Körpergewicht scheint die Clearance (l/h/kg) bei Kindern im Alter zwischen 2 und 5 Jahren 82 % höher und bei Kindern im Alter zwischen 6 bis 10 Jahren 25 % höher zu sein als bei Kindern im Alter zwischen 11 und 16 Jahren, bei denen die Clearance wahrscheinlich der von Erwachsenen entspricht. Diese Beobachtungen wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

Ältere und geschwächte Patienten haben möglicherweise eine reduzierte Clearance und als Folge eine verlängerte terminale Halbwertszeit von Fentanyl. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion kann die Fentanyl-Clearance aufgrund von Veränderungen der Plasmaproteine und der metabolischen Clearance beeinträchtigt sein, und es kann zu erhöhten Serumkonzentrationen von Fentanyl kommen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In tierexperimentellen Studien an der weiblichen Ratte zeigten sich eine verminderte Fertilität sowie eine erhöhte embryonale Mortalität. Neuere Studien zeigen, dass diese Wirkungen auf den Embryo auf eine maternale Toxizität zurückzuführen waren und nicht auf direkte Effekte des Wirkstoffs auf den sich entwickelnden Embryo. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung war die Überlebensrate der Nachkommen bei Dosierungen, die zu einer geringen Gewichtsabnahme beim Muttertier führten, in einem bedeutenden Maß reduziert. Dieser Effekt ist entweder auf eine veränderte Fürsorge des Muttertiers oder einen direkten Einfluss von Fentanyl auf die Rattenjungen zurückzuführen. Beeinträchtigungen der körperlichen Entwicklung und des Verhaltens der Jungen wurden nicht beobachtet. Teratogene Effekte wurden nicht nachgewiesen.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Schutzfolie

Poly(ethylenterephthalat)-Film mit Fluorocarbonüberzug

Trägerfolie

Pigmentierter Poly(ethylenterephthalat) / Poly(ethylen-co-vinylacetat)-Film

Wirkstoffhaltige Klebeschicht

Siliconklebstoff (Dimeticon/Siliconharz)

Dimeticon

Abgabekontrollierende Membran

Ethylenvinylacetat-Copolymer-Film

Klebeschicht

Siliconklebstoff (Dimeticon/Siliconharz)

Dimeticon

Abziehbare Schutzfolie

Poly(ethylenterephthalat)-Film mit Fluorocarbonüberzug

Rote Drucktinte

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Um Beeinträchtigungen der Hafteigenschaften des Pflasters zu vermeiden, dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder auf dem Hautareal verwendet werden, auf dem das Pflaster aufgeklebt wird.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Das Pflaster ist zwischen zwei Schichten eines Beutelmaterials aus Verbundfolie verpackt, die Aluminiumfolie als primäre Schutzschicht sowie eine Schicht eines Ionomerharzes, das an die Aluminiumschicht anschließt, enthält, und direkt dem Pflaster zugewandt ist.

Die zwei Schichten des Beutelmaterials aus Verbundfolie sind an den Kanten versiegelt, so dass das Pflaster in einem kindergesicherten Beutel verpackt ist.

Packungsgrößen:

Packungen mit 3 , 5 , 10 , 16 , 20 transdermalen Pflastern

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und entsorgt oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden.

Nicht verwendete Pflaster sollten entsorgt oder in die Apotheke zurückgebracht werden.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

PHARMABIDE LTD

20, Lakonias Str.

152 34 Halandri, Athen

Griechenland

F5 8. Zulassungsnummern

78241.00.00

78242.00.00

78243.00.00

78244.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel