FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 86654.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fentanyl-ratiopharm 200 Mikrogramm Lutschtablette, gepresst, auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

Fentanyl-ratiopharm 400 Mikrogramm Lutschtablette, gepresst, auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

Fentanyl-ratiopharm 600 Mikrogramm Lutschtablette, gepresst, auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

Fentanyl-ratiopharm 800 Mikrogramm Lutschtablette, gepresst, auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

Fentanyl-ratiopharm 1200 Mikrogramm Lutschtablette, gepresst, auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

Fentanyl-ratiopharm 1600 Mikrogramm Lutschtablette, gepresst, auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Fentanyl-ratiopharm 200 Mikrogramm

Eine Lutschtablette, gepresst enthält 200 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Fentanyl-ratiopharm 400 Mikrogramm

Eine Lutschtablette, gepresst enthält 400 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Fentanyl-ratiopharm 600 Mikrogramm

Eine Lutschtablette, gepresst enthält 600 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Fentanyl-ratiopharm 800 Mikrogramm

Eine Lutschtablette, gepresst enthält 800 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Fentanyl-ratiopharm 1200 Mikrogramm

Eine Lutschtablette, gepresst enthält 1200 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Fentanyl-ratiopharm 1600 Mikrogramm

Eine Lutschtablette, gepresst enthält 1600 Mikrogramm Fentanyl (als Citrat).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Lutschtablette, gepresst enthält Stärkehydrolysat (entspricht ca. 2 g Glucose) und Sucrose (ca. 30 Milligramm Puderzucker).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Lutschtablette, gepresst auf einem Applikator zur Anwendung in der Mundhöhle

Fentanyl-ratiopharm Lutschtablette, gepresst liegt als weiße bis cremefarbene gepresste Pulverarzneimittelmatrix vor, die mit essbarem Klebstoff an einem bruchfesten strahlenundurchlässigen Applikator aus Kunststoff angebracht ist, auf dem die Wirkstärke angegeben ist.

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Fentanyl-ratiopharm ist für die Behandlung von Durchbruchschmerzen bei Patienten bestimmt, deren chronische Tumorschmerzen bereits mit Opioiden als Basistherapie behandelt werden. Durchbruchschmerzen manifestieren sich als vorübergehende Exazerbation von chronischen Schmerzen, die ansonsten unter Kontrolle gebracht sind.

Zu den Patienten, die eine Opioid-Basistherapie erhalten, werden diejenigen gezählt, die mindestens 60 mg orales Morphin täglich, mindestens 25 Mikrogramm transdermales Fentanyl pro Stunde, mindestens 30 mg Oxycodon täglich, mindestens 8 mg orales Hydromorphon täglich oder eine

analgetisch gleichwertige Dosis eines anderen Opioids über eine Woche oder länger erhalten.

FN 4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Zur Minimierung der Risiken Opioid-bedingter Nebenwirkungen und zur Bestimmung der "erfolgreichen" Dosis ist die engmaschige ärztliche Kontrolle der Patienten in der Titrationsphase unbedingt erforderlich.

Fentanyl-ratiopharm ist nicht auf Basis der gleichen Dosierung (µg zu µg) mit anderen zur Behandlung von Durchbruchschmerzen zugelassenen kurzwirksamen Fentanyl-Präparaten austauschbar, da sich die pharmakokinetischen Profile und/oder Dosierschemata für diese Produkte signifikant unterscheiden. Die Patienten sollten angewiesen werden, für die Behandlung von Durchbruchschmerzen jeweils nur ein kurzwirksames Fentanyl-Präparat anzuwenden. Andere Fentanyl-Präparate zur Behandlung von Durchbruchschmerzen sollten daher abgesetzt werden, wenn die Behandlung auf Fentanyl-ratiopharm umgestellt wird. Es sollte dem Patienten nur eine minimale Anzahl an verschiedenen Fentanyl-ratiopharm-Wirkstärken gleichzeitig zur Verfügung stehen, um eine Verwechslung und mögliche Überdosierung zu verhindern.

Alle nicht verwendeten Fentanyl-ratiopharm-Lutschtabletten, die der Patient nicht mehr benötigt, müssen ordnungsgemäß entsorgt werden. Die Patienten müssen daran erinnert werden, Fentanyl-ratiopharm für Kinder unzugänglich aufzubewahren.

Art der Anwendung

Fentanyl-ratiopharm ist zur Anwendung in der Mundhöhle bestimmt. Aus diesem Grund sollte es im Mund an die Wange gelegt und mit Hilfe des Applikators im Mund hin und her bewegt werden, um den Kontakt der Schleimhaut mit dem Produkt zu maximieren. Fentanyl-ratiopharm sollte gelutscht und nicht gekaut werden, da die Resorption von Fentanyl über die Wangenschleimhaut im Vergleich zur systemischen Resorption über den Magen-Darm-Trakt schnell erfolgt. Patienten, die unter Mundtrockenheit leiden, können die Wangenschleimhaut mit Wasser anfeuchten.

Die Fentanyl-ratiopharm-Lutschtablette sollte über einen Zeitraum von 15 Minuten gelutscht werden. Wenn Zeichen übermäßiger Opioid-Wirkungen auftreten bevor die Fentanyl-ratiopharm-Lutschtablette vollständig aufgebraucht ist, sollte Fentanyl-ratiopharm sofort aus dem Mund entfernt werden, und es sollte in Erwägung gezogen werden, künftig die Dosierung zu reduzieren.

Erwachsene

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Fentanyl-ratiopharm sollte individuell auf eine "erfolgreiche" Dosis eingestellt werden, die für eine ausreichende Schmerzlinderung sorgt und Nebenwirkungen minimiert. In klinischen Studien konnte die erfolgreiche Dosis von Fentanyl-ratiopharm gegen Durchbruchschmerzen anhand der täglichen Erhaltungsdosis des Opioids nicht vorhergesagt werden.

Bevor die Patienten auf Fentanyl-ratiopharm eingestellt werden, wird davon ausgegangen, dass die vorbestehenden chronischen Schmerzen durch eine Opioid-Therapie unter Kontrolle gebracht sind und dass in der Regel höchstens vier Episoden mit Durchbruchschmerzen pro Tag auftreten.

Die Anfangsdosis von Fentanyl-ratiopharm sollte 200 Mikrogramm betragen, wobei die Dosis nach Bedarf schrittweise durch die Palette der verfügbaren Wirkstärken (200, 400, 600, 800, 1200 und 1600 Mikrogramm) hochtitriert wird. Die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, bis eine Dosis erreicht ist, die mit einer einzelnen Lutschtablette pro Durchbruchschmerzepisode bei akzeptablen Nebenwirkungen ausreichend schmerzstillend wirkt. Diese Dosis wird als erfolgreiche Dosis bezeichnet.

Wenn in der Titrationsphase nicht innerhalb von 30 Minuten nach Anbruch der ersten Lutschtablette (d. h. 15 Minuten nach vollständiger Aufnahme einer einzelnen Fentanyl-ratiopharm-Lutschtablette) eine ausreichende Analgesie erreicht wird, kann eine zweite Fentanyl-ratiopharm-Lutschtablette der gleichen Wirkstärke angewendet werden. Zur Behandlung einer einzelnen Schmerzepisode sollten nicht mehr als zwei Fentanyl-ratiopharm-Lutschtabletten verwendet werden. Bei einer Dosis von 1600 Mikrogramm werden vermutlich nur wenige Patienten eine zweite Dosis benötigen.

Wenn zur Behandlung von aufeinanderfolgenden Episoden von Durchbruchschmerzen pro Episode mehr als eine Lutschtablette benötigt wird, sollte eine Erhöhung der Dosis auf die nächst höhere verfügbare Wirkstärke in Erwägung gezogen werden.

Fentanyl-ratiopharm Dosistitration

Sobald eine erfolgreiche Dosis gefunden wurde (d. h. wenn durchschnittlich eine einzelne Lutschtablette zur wirksamen Behandlung einer Episode ausreicht), sollten die Patienten auf dieser Dosis gehalten werden, und der Verbrauch sollte auf eine Höchstmenge von vier Fentanyl-ratiopharm-Lutschtabletten pro Tag beschränkt werden.

Die Patienten sollten ärztlich überwacht werden, um sicherzustellen, dass die Höchstmenge von vier Fentanyl-ratiopharm-Lutschtabletten pro Tag nicht überschritten wird.

Erneute Dosisanpassung

Die Fentanyl-ratiopharm-Erhaltungsdosis sollte dann erhöht werden, wenn mehrere aufeinander folgende Schmerzepisoden mit einer einzelnen Lutschtablette nicht wirksam behandelt werden können. Für die erneute Dosisanpassung gilt die gleiche Vorgehensweise wie unter „a) Titration“ angegeben. Wenn pro Tag mehr als vier Durchbruchschmerzepisoden auftreten, sollte die Dosis des zur Behandlung der chronischen Schmerzen verwendeten langwirksamen Opioids überprüft werden. Wird die Dosis des langwirksamen Opioids erhöht, sollte die zur Behandlung von Durchbruchschmerzen verwendete Dosierung von Fentanyl-ratiopharm gegebenenfalls überprüft werden.

Es ist zwingend erforderlich, dass jede erneute Dosisanpassung eines Schmerzmittels unter ärztlicher Aufsicht erfolgt.

Therapiebeendigung

Wenn die Therapie mit Fentanyl-ratiopharm zur Behandlung von Durchbruchschmerzen nicht mehr benötigt wird, kann sie in der Regel sofort abgebrochen werden, aber nur bei Patienten, die sich wegen ihrer chronischen Schmerzen weiterhin ihrer langfristigen Opioid-Therapie unterziehen.

Bei Patienten, bei denen die gesamte Opioid-Therapie abgesetzt werden muss, sollte die Fentanyl-ratiopharm-Dosis bei der allmählichen Senkung der Opioid-Dosis berücksichtigt werden, um ein mögliches Auftreten abrupter Entzugserscheinungen zu vermeiden.

Anwendung bei älteren Patienten

Ältere Patienten reagieren nachweislich empfindlicher auf die Wirkungen intravenös verabreichten Fentanyls. Die Dosistitration muss daher mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Bei älteren Patienten wird Fentanyl langsamer eliminiert, und die terminale Eliminationshalbwertszeit ist länger, was zu einer Akkumulation des arzneilich wirksamen Bestandteils und zu einem höheren Risiko für Nebenwirkungen führen kann.

Speziell auf ältere Patienten ausgerichtete klinische Studien mit Fentanyl-ratiopharm wurden nicht durchgeführt. Es wurde in klinischen Studien jedoch beobachtet, dass über 65-jährige Patienten zur erfolgreichen Linderung von Durchbruchschmerzen niedrigere Fentanyl-ratiopharm-Dosen benötigten.

Anwendung bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte die Titration mit besonderer Sorgfalt vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Jugendliche ab 16 Jahren: Siehe Dosierung bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche von 2 bis 16 Jahren:

Die klinischen Daten zur Anwendung von Fentanyl-ratiopharm bei Kindern unter Opioid-Basistherapie sind begrenzt (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren ist nicht nachgewiesen; daher wird Fentanyl-ratiopharm für die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

FI 4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen Fentanyl oder einen der sonstigen Bestandteile.

• Patienten ohne Opioid-Basistherapie (siehe Abschnitt 4.1), da dies mit einem erhöhten Risiko für eine Atemdepression einhergeht.

• Behandlung akuter Schmerzen, die keine Durchbruchschmerzen sind (z. B. postoperative Schmerzen, Kopfschmerzen und Migräne).

• Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern.

• Schwerwiegende Ateminsuffizienz oder schwerwiegende obstruktive Lungenerkrankungen.

FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Patienten und ihre Betreuungspersonenmüssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass Fentanyl-ratiopharm einen Wirkstoff in einer Menge enthält, die für ein Kind tödlich sein kann. Es wurde über Todesfälle bei Kindern berichtet, die versehentlich Fentanyl-ratiopharm eingenommen haben.

Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darauf hingewiesen werden, alle Lutschtabletten für Kinder unzugänglich aufzubewahren und angebrochene oder nicht verwendete Lutschtabletten ordnungsgemäß zu entsorgen. Jeder ambulante Patient sollte dahingehend überprüft werden, ob versehentlich Kinder mit dem Arzneimittel in Berührung kommen könnten.

Dieses Arzneimittel darf nicht bei Patienten angewendet werden, die keine Opioid-Basistherapie erhalten, da dies mit einem erhöhten Risiko für eine Atemdepression und Todesfälle verbunden ist.

Es ist wichtig, dass vor Beginn der Therapie mit Fentanyl-ratiopharm die zur Behandlung der Dauerschmerzen des Patienten verwendete Opioid-Basistherapie stabilisiert wurde, und dass der Patient während der Anwendung von Fentanyl-ratiopharm die Opioid-Basistherapie weiterführt.

Wie bei allen Opioiden kann auch bei der Anwendung von Fentanyl Toleranzentwicklung und physische und/oder psychische Abhängigkeit und Missbrauch auftreten. Eine iatrogene Suchtentwicklung in Folge einer therapeutischen Anwendung von Opioiden ist jedoch selten. Das Risiko wird bei Krebspatienten mit Durchbruchschmerzen als gering eingestuft, jedoch kann es bei Patienten mit Arzneimittel-/ Drogen- oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte möglicherweise erhöht sein.

Alle Patienten unter Opioid-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen von Missbrauch und Abhängigkeit überwacht werden.

Wie bei allen Opioiden besteht auch bei Anwendung von Fentanyl-ratiopharm das Risiko einer klinisch signifikanten Atemdepression. Bei der Dosistitration mit Fentanyl-ratiopharm sollte daher bei Patienten mit nicht schwerwiegender chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder anderen Erkrankungen, die mit einer Anfälligkeit für Atemdepression einhergehen, mit besonderer Sorgfalt vorgegangen werden, da bei diesen Patienten schon normale therapeutische Dosen von Fentanyl-ratiopharm den Atemantrieb soweit erniedrigen können, dass eine Ateminsuffizienz eintritt.

Bei Patienten, die auf die intrakraniellen Wirkungen einer CO₂-Retention besonders empfindlich reagieren können, beispielsweise Patienten mit Hinweisen auf erhöhten intrakraniellen Druck oder mit Bewusstseinsstörungen, sollte Fentanyl-ratiopharm nur mit äußerster Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit Kopfverletzungen können Opioide den klinischen Verlauf verschleiern und sollten daher nur angewendet werden, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Intravenös verabreichtes Fentanyl kann Bradykardien hervorrufen. Bei Patienten mit Bradyarrhythmien sollte Fentanyl-ratiopharm daher mit Vorsicht angewendet werden.

Darüber hinaus sollte Fentanyl-ratiopharm bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörungen mit Vorsicht angewendet werden. Der Einfluss einer Funktionsstörung der Leber oder der Niere auf die Pharmakokinetik des Arzneimittels wurde bislang nicht untersucht; bei intravenöser Verabreichung war die Clearance von Fentanyl bei Leber- und Nierenerkrankungen jedoch aufgrund von Veränderungen der metabolischen Clearance und der Plasmaproteine verändert. Nach Verabreichung von Fentanyl-ratiopharmkann durch eine Leber- oder Nierenfunktionsstörung sowohl die Bioverfügbarkeit von eingenommenem Fentanyl erhöht, als auch dessen systemische Clearance verringert werden, was zu verstärkten und verlängerten Opioid-Wirkungen führen könnte. Bei Patienten mit mäßigen oder schweren Leber- oder Nierenerkrankungen sollte daher in der Titrationsphase mit besonderer Vorsicht vorgegangen werden.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Hypovolämie und Hypotonie geboten.

Diabetiker sollten darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass das Arzneimittel Stärkehydrolysat enthält (Stärkehydrolysat besteht zu 93 % aus Glucose-Monohydrat (Ph.Eur.) und zu 7 % aus Maltodextrin. Die Glucosegesamtbelastung beträgt etwa 1,89 Gramm pro Lutschtablette).

Fentanyl-ratiopharm enthält außerdem Sucrose (Saccharose).

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Fentanyl-ratiopharmnicht einnehmen.

Zur Verminderung möglicher Zahnschäden wird eine normale Mundhygiene empfohlen. Da Fentanyl-ratiopharm ca. 2 Gramm Zucker enthält, erhöht eine häufige Anwendung das Karies-Risiko. Das Auftreten von Opioid-assoziierter Mundtrockenheit trägt möglicherweise zu diesem erhöhten Risiko bei.

Doping

Die Anwendung von Fentanyl-ratiopharm kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Die Anwendung von Fentanyl-ratiopharm als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Fentanyl wird in der Leber und der Mukosa des Magen-Darm-Trakts durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert. Potente Hemmer von CYP3A4 wie Antibiotika vom Typ der Makrolide (wie z. B. Erythromycin), Azol-Antimykotika (wie z. B. Ketoconazol, Itraconazol und Fluconazol) und bestimmte Proteaseinhibitoren (wie z. B. Ritonavir) können die Bioverfügbarkeit des geschluckten Fentanyls erhöhen und auch dessen systemische Clearance verringern, was verstärkte oder länger anhaltende Opioid-Wirkungen hervorrufen kann. Ähnliche Wirkungen könnten sich auch nach gleichzeitiger Einnahme von Grapefruitsaft zeigen, der bekanntlich CYP3A4 hemmt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Fentanyl gleichzeitig mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird.

Die gemeinsame Verabreichung mit Wirkstoffen, die eine 3A4-Aktivität induzieren, kann zu einer erniedrigten Wirksamkeit von Fentanyl-ratiopharm führen.

Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-dämpfender Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika und Alkohol kann zu zusätzlichen sedierenden Wirkungen führen.

Durch Anwendung von Arzneimitteln mit Opioid-antagonistischer Wirkung, z. B. Naloxon, oder von Analgetika mit gemischter Agonisten-/Antagonistenwirkung (z. B. Pentazocin, Butorphanol, Buprenorphin, Nalbuphin) kann Entzugserscheinungen ausgelöst werden.

FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine hinreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Opioid-Analgetika können eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen. Bei Langzeitanwendung während der Schwangerschaft besteht das Risiko neonataler Entzugserscheinungen. Fentanyl-ratiopharm sollte während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn es eindeutig notwendig ist.

Es wird davon abgeraten, Fentanyl während der Geburt anzuwenden, da es die Plazentaschranke durchdringt und beim Foetus zu einer Atemdepression führen kann. Das plazentare Transferverhältnis beträgt 0,44 (Verhältnis Foetus: Mutter 1,00 : 2,27).

Fentanyl geht in die Muttermilch über, daher sollten Frauen, die Fentanyl-ratiopharm anwenden, nicht stillen, da die Möglichkeit einer Sedierung und/oder Atemdepression für den Säugling besteht. Das Stillen sollte frühestens 48 Stunden nach der letzten Fentanylgabe wieder aufgenommen werden.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Opioid-Analgetika können jedoch die geistigen und/oder physischen Fähigkeiten herabsetzen, die zur Ausübung potenziell gefährlicher Aufgaben notwendig sind (z. B. Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen). Die Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen, wenn sie bei Anwendung von Fentanyl-ratiopharm Schläfrigkeit, Schwindel, verschwommenes Sehen oder Doppelsehen bemerken.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Bei der Anwendung von Fentanyl-ratiopharm sind typische Opioid-Nebenwirkungen zu erwarten. Häufig verschwinden diese bei fortgesetzter Anwendung des Arzneimittels oder verlieren an Intensität, während der Patient auf die am besten geeignete Dosis eingestellt wird. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Atemdepression (die möglicherweise zu Apnoe oder Atemstillstand führt), Kreislaufdepression, Hypotonie und Schock; alle Patienten sollten diesbezüglich genau überwacht werden.

Seit der Markteinführung wurde über Nebenwirkungen am Applikationsort wie Zahnfleischbluten, Reizung, Schmerzen und Ulzeration berichtet.

Da die klinischen Studien mit Fentanyl-ratiopharm geplant wurden, um Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Durchbruchschmerzen zu beurteilen, erhielten alle Patienten gegen ihre chronischen Schmerzen gleichzeitig auch andere Opioide, wie z. B. Morphin mit verzögerter Freisetzung oder transdermales Fentanyl. Es ist daher nicht möglich, die Wirkungen von Fentanyl-ratiopharm allein eindeutig von den Wirkungen der anderen Opioide abzugrenzen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Behandlung mit Fentanyl-ratiopharm in klinischen Studien sowie bei der Anwendung seit Erteilung der Zulassung berichtet.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß MedDRA-Konvention geordnet aufgeführt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (1/10), häufig (1/100 - <1/10), gelegentlich (1/1.000 - <1/100), selten (1/10.000 - <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Zungenödem, Lippenödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Verwirrtheit, Angst, Halluzinationen, Depressionen, emotionale Labilität

Gelegentlich: Albträume, Depersonalisierung, Denkstörungen, Euphorie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schläfrigkeit, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Häufig: Bewusstlosigkeit, Krampfanfälle, Schwindel, Myoklonien, Sedierung, Parästhesien (einschließlich Hyperästhesie/periorale Parästhesien), abnormer Gang/Koordinationsstörungen, Geschmacksstörungen

Gelegentlich: Koma, schleppende Sprache

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (verschwommenes Sehen, Doppelsehen)

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Vasodilatation

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe

Nicht bekannt: Pharynxödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen

Häufig: Mundtrockenheit, Dyspepsie, Stomatitis, Zungenerkrankungen (z. B. Brennen, Ulzera), Blähungen, aufgetriebenes Abdomen

Gelegentlich: Ileus, Mundulzera, Karies, Zahnfleischbluten

Nicht bekannt: Zahnverlust, Zahnfleischschwund, Gingivitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Juckreiz, Schwitzen, Ausschlag

Gelegentlich: Urtikaria

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnverhalten

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle einschließlich Reizungen, Schmerzen und Ulzerationen, Unwohlsein

Untersuchungen

Häufig: Gewicht erniedrigt

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Unfallbedingte Verletzungen (z. B. durch Stürze)

FO 4.9 Überdosierung

Es ist davon auszugehen, dass die Symptome einer Fentanyl-Überdosierung denen von intravenös verabreichtem Fentanyl und anderen Opioiden entsprechen und eine Verstärkung der pharmakologischen Wirkungen darstellen. Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen sind dabei ein veränderter Bewusstseinszustand, Bewusstlosigkeit, Koma, Herz-Kreislauf-Versagen, Atemdepression, Atemnot und Atemstillstand, die tödlich enden können.

Zur unmittelbaren Behandlung einer Opioid-Überdosierung muss die Fentanyl-ratiopharm-Lutschtablette mittels des Applikators entfernt werden, falls sie sich noch im Mund befindet. Es muss sichergestellt werden, dass die Atemwege frei sind. Der Patient muss körperlich und verbal stimuliert, seine Bewusstseinslage und der Zustand von Atmung und Kreislauf müssen beurteilt werden und bei Bedarf muss mechanisch beatmet werden (assistierte Beatmung).

Zur Behandlung einer Überdosierung (versehentliches Verschlucken) bei Patienten, die noch nicht mit Opioiden vorbehandelt waren, ist ein intravenöser Zugang zu legen und je nach klinischer Indikation Naloxon oder andere Opioid-Antagonisten zu geben. Die durch die Überdosis verursachte Atemdepression kann länger andauern als die Wirkungen des Opioid-Antagonisten (z. B. liegt die Halbwertszeit von Naloxon im Bereich von 30 bis 81 Minuten), so dass eine wiederholte Verabreichung notwendig sein kann. Einzelheiten dazu sind in der Fachinformation des jeweiligen Opioid-Antagonisten zu finden.

Zur Behandlung einer Überdosierung bei Patienten unter einer Opioid-Basistherapie sollte ein intravenöser Zugang gelegt werden. In einigen Fällen kann die wohlüberlegte Anwendung von Naloxon oder einem anderen Opioid-Antagonisten angezeigt sein, dabei besteht jedoch das Risiko, ein akutes Entzugssyndrom auszulösen.

Obwohl nach Anwendung von Fentanyl-ratiopharm kein Fall beobachtet wurde, bei dem ein die Atmung beeinträchtigender erhöhter Muskeltonus auftrat, besteht diese Möglichkeit nach Anwendung von Fentanyl und anderen Opioiden. Wenn dieser Fall auftritt, sollte durch mechanische Beatmung, durch Verabreichung eines Opioid-Antagonisten und als letzte Alternative mit einem peripheren Muskelrelaxans behandelt werden.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Nervensystem; Analgetika; Opioide; Phenylpiperidin-Derivate

ATC-Code: N02AB03

Der reine Opioid-Agonist Fentanyl wirkt primär durch Wechselwirkung mit μ-Opioid-Rezeptoren im Gehirn, dem Rückenmark und der glatten Muskulatur. Der primäre Angriffspunkt der therapeutischen Wirkung ist das zentrale Nervensystem (ZNS). Die aus klinischer Sicht nützlichste pharmakologische Wirkung der Wechselwirkung von Fentanyl mit den μ-Opioid-Rezeptoren ist die Analgesie. Die analgetische Wirkung von Fentanyl korreliert mit dem Blutspiegel des Wirkstoffs, unter Berücksichtigung der Verzögerung durch den Übergang in das bzw. aus dem ZNS (ein Prozess mit einer Halbwertszeit von 3-5 Minuten). Bei Patienten ohne Vorbehandlung mit Opioiden tritt die analgetische Wirkung bei Blutspiegeln von 1-2 ng/ml auf, während Blutspiegel von 10-20 ng/ml zu einer Allgemeinanästhesie und starker Atemdepression führen würden.

Bei Patienten mit chronischen Tumorschmerzen, die mit gleichbleibenden Dosen regelmäßig angewendeter Opioide wirksam eingestellt sind, erreichte Fentanyl-ratiopharm 15, 30, 45 und 60 Minuten nach der Anwendung eine signifikant stärkere Linderung der Durchbruchschmerzen als Placebo.

Sekundäre Wirkungen sind u. a. ein Anstieg des Tonus und eine Verminderung der Kontraktionen der glatten Muskulatur im Magen-Darm-Trakt, was zu einer Verlängerung der Durchgangszeit im Magen-Darm-Trakt führt und für die Opioid-bedingte Obstipation verantwortlich sein dürfte.

Während Opioide im Allgemeinen den Tonus der glatten Muskulatur im Harntrakt erhöhen, schwankt die Gesamtwirkung, wobei in einigen Fällen Harndrang und in anderen Fällen Schwierigkeiten beim Harnlassen ausgelöst werden.

Alle Opioid-μ-Rezeptor-Agonisten, einschließlich Fentanyl, verursachen eine dosisabhängige Atemdepression. Das Risiko einer Atemdepression ist bei Schmerzpatienten und bei Patienten unter Opioid-Langzeittherapie geringer, da hier eine Toleranzentwicklung gegenüber Atemdepression und anderen Opioid-Wirkungen eintritt. Bei Personen ohne Toleranzentwicklung treten die stärksten Wirkungen auf den Respirationstrakt in der Regel 15-30 Minuten nach Anwendung von Fentanyl-ratiopharm auf und können mehrere Stunden lang anhalten.

Die Erfahrung zur Anwendung von Fentanyl-ratiopharm bei Kindern unter 16 Jahren ist begrenzt. In einer klinischen Studie wurden 15 Kinder (von 38) unter Opioid-Basistherapie und mit Durchbruchschmerzen im Alter von 5-15 Jahren mit Fentanyl-ratiopharm behandelt. Die Studie war zu klein, um Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe zu erlauben.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine Einführung

Fentanyl ist stark lipophil und kann sehr rasch über die Mundschleimhaut sowie langsamer über den herkömmlichen gastrointestinalen Weg absorbiert werden. Es unterliegt einem First-Pass-Metabolismus in der Leber und dem Darm; die Metaboliten tragen nicht zu den therapeutischen Wirkungen des Fentanyls bei.

Resorption

Die Resorptionspharmakokinetik von Fentanyl aus Fentanyl-ratiopharm besteht aus dem Zusammenspiel einer schnellen Resorption durch die Mundschleimhaut und einer langsameren Resorption von geschlucktem Fentanyl aus dem Magen-Darm-Trakt. Etwa 25 % der Gesamtdosis von Fentanyl-ratiopharm werden schnell über die Wangenschleimhaut resorbiert. Die restlichen 75 % der Gesamtdosis werden geschluckt und langsam aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Etwa 1/3 dieser Menge (25 % der Gesamtdosis) wird nicht über einen First-Pass-Effekt in der Leber oder im Darm eliminiert und wird systemisch verfügbar. Die absolute Bioverfügbarkeit im Vergleich zu intravenös verabreichtem Fentanyl beträgt etwa 50 %, die sich zu gleichen Teilen aus der schnellen Resorption über die Mundschleimhaut und der langsameren Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt zusammensetzen. C_maxliegt nach Einnahme von Fentanyl-ratiopharm (200 Mikrogramm bis 1600 Mikrogramm) zwischen 0,39 und 2,51 ng/ml. T_maxbeträgt nach Einnahme einer Fentanyl-ratiopharm-Lutschtablette zwischen 20 und 40 Minuten (Bereich 20-480 Minuten).

Verteilung

Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Fentanyl zunächst schnell in Gehirn, Herz, Lunge, Nieren und Milz verteilt und dann langsamer in Muskeln und Fett umverteilt wird. Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt 80-85 %. Das wichtigste Bindungsprotein ist das saure Alpha-1-Glykoprotein, aber auch Albumin und Lipoproteine tragen bis zu einem gewissen Maß dazu bei. Der freie Anteil von Fentanyl steigt bei Azidose. Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady state (V_ss) beträgt 4 l/kg.

Biotransformation

Fentanyl wird in der Leber und in der Darmschleimhaut über CYP3A4 zu Norfentanyl metabolisiert. In tierexperimentellen Studien ist Norfentanyl pharmakologisch nicht aktiv. Über 90 % der verabreichten Fentanyldosis wird durch Biotransformation zu N-desalkylierten und -hydroxylierten inaktiven Metaboliten eliminiert.

Elimination

Weniger als 7 % der Dosis wird unverändert mit dem Harn ausgeschieden, und nur ca. 1 % wird unverändert mit den Faeces ausgeschieden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn ausgeschieden, während die fäkale Ausscheidung eine geringere Rolle spielt. Die Gesamtplasmaclearance von Fentanyl liegt bei 0,5 l/h/kg (Bereich 0,3-0,7 l/h/kg). Die terminale Eliminationshalbwertszeit nach Anwendung von Fentanyl-ratiopharm beträgt ca. 7 Stunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Dosisproportionalität über den Bereich der zur Verfügung stehenden Wirkstärken von Fentanyl-ratiopharm (200 Mikrogramm bis 1600 Mikrogramm) wurde nachgewiesen.

Kinder

In einer klinischen Studie wurden 15 Kinder im Alter von 5-15 Jahren unter Opioid-Basistherapie und mit Durchbruchschmerzen mit Fentanyl-ratiopharm bei Dosierungen von 200 µg bis 600 µg behandelt. Die auf den untersuchten Konzentrationen basierenden AUC-Werte waren bei jüngeren Kindern doppelt so hoch wie bei Jugendlichen (5,25 versus 2,65 ng·h/ml) und viermal so hoch wie bei Erwachsenen (5,25 versus 1,20 ng·h/ml). Unter Berücksichtigung des Körpergewichts waren Clearance und Verteilungsvolumen in diesen Altersgruppen vergleichbar.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur embryo-fetalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen zeigten keine Substanz-induzierten Missbildungen oder Entwicklungsstörungen bei Verabreichung während der Organogenese.

In einer Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung an Ratten wurde bei hohen Dosierungen (300 μg/kg/Tag, s.c.) ein durch die männlichen Tiere vermittelter Effekt beobachtet.

Dieser Effekt stimmt mit den sedierenden Wirkungen von Fentanyl im Tierversuch überein. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten war bei ausgeprägt maternal toxischen Dosierungen die Überlebensrate der Nachkommen signifikant herabgesetzt. Weitere Befunde nach Verabreichung von maternal toxischen Dosen waren bei F1-Jungtieren eine Verzögerung der physischen Entwicklung, der sensorischen Funktionen, der Reflexe und des Verhaltens. Diese Effekte könnten entweder indirekt durch ein verändertes Pflegeverhalten der Mutter und/oder eine verminderte Milchproduktion oder durch eine direkte Wirkung von Fentanyl auf die Jungtiere ausgelöst worden sein.

Kanzerogenitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein krebsauslösendes Potenzial (26-wöchiger alternativer Haut-Bioassay an transgenen Tg-AC-Mäusen; 2-jährige Kanzerogenitätsstudie an Ratten mit subkutaner Applikation).

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lutschtablette, gepresst:

Stärkehydrolysat (enthält Glucose)

Citronensäure

Dinatriumhydrogenphosphat

Künstliches Beeren-Aroma (enthält Maltodextrin, Propylenglycol, künstliche Aromastoffe und Triethylcitrat)

Magnesiumstearat (Ph.Eur.)

Essbarer Klebstoff, der verwendet wird, um die Lutschtablette, gepresst am Applikator zu befestigen:

Stärke[hydrogen-2-(oct-1-en-1-yl)butandioat], Natriumsalz (E 1450)

Puderzucker (enthält Sucrose und Maisstärke)

Gereinigtes Wasser

Drucktinte, enthält:

Gereinigtes Wasser

(Gebleichter, wachsfreier) Schellack

Propylenglycol

Brillantblau FCF (E 133)

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 ºC lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Jede Fentanyl-ratiopharm Dosiereinheit ist in eine hitzeversiegelte Blisterpackung verpackt, die aus einem mit Papier und Folie laminierten Deckel und einem thermogeformten Blister aus PVC/Aclar besteht.

Sie wird in Umkartons zu 3 oder 30 Dosiereinheiten verpackt.

F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Lutschtabletten mit Wirkstoffresten dürfen niemals weggeworfen oder verlegt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

FZ 7. Inhaber der Zulassung

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

F5 8. Zulassungsnummern

86649.00.00

86650.00.00

86651.00.00

86652.00.00

86653.00.00

86654.00.00

F6 9. Datum der Erteilung der Zulassung

[siehe Unterschrift]

F10 10. Stand der Information

...

F11 11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig

Betäubungsmittel