Document: 22.10.2013   Fachinformation (deutsch) change

• 22.10.2013   Fachinformation (deutsch)
• 27.03.2012   Fachinformation (deutsch)
• 02.02.2010   Fachinformation (deutsch)

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F achinformation

1. BEZEICHNUNG DER ARZNEIMITTEL

Fentanyl Winthrop® 12 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop® 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop® 50 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop® 75 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop® 100 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG Fentanyl Winthrop 12 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 12,5 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 3,75 cm² Absorptionsfläche enthält 2,063 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 25 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 7,5 cm² Absorptionsfläche enthält 4,125 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop 50 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 50 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 15 cm² Absorptionsfläche enthält 8,25 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop 75 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 75 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 22,5 cm² Absorptionsfläche enthält 12,375 mg Fentanyl.

Fentanyl Winthrop 100 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Jedes transdermale Pflaster setzt 100 Mikrogramm Fentanyl pro Stunde frei. Jedes transdermale Pflaster mit 30 cm² Absorptionsfläche enthält 16,5 mg Fentanyl.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

transdermales Pflaster

Fentanyl Winthrop 12 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Transparentes, farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop 12 pg/h“ auf der Trägerfolie.

Fentanyl Winthrop 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Transparentes, farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop 25 pg/h“ auf der Trägerfolie.

Fentanyl Winthrop 50 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Transparentes, farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop 50 pg/h“ auf der Trägerfolie.

Fentanyl Winthrop 75 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Transparentes, farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop 75 pg/h“ auf der Trägerfolie.

Fentanyl Winthrop 100 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

Transparentes, farbloses Pflaster mit dem blauen Aufdruck „Fentanyl Winthrop 100 pg/h“ auf der Trägerfolie.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1    Anwendungsgebiete

Fentanyl transdermales Pflaster ist indiziert:

Erwachsene:

-    bei schweren chronischen Schmerzen, die nur mit Opioid-Analgetika ausreichend behandelt werden können.

Kinder:

-    schwere chronische Schmerzen, die einer längeren, kontinuierlichen Behandlung bedürfen, bei opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren.

4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Transdermale Anwendung

Das transdermale Fentanylpflaster sollte an einer flachen Stelle des Rumpfes oder Oberarms angewendet werden, an der die Haut nicht gereizt und nicht bestrahlt ist. Bei kleinen Kindern wird als Applikationsort der obere Rückenbereich bevorzugt, da die Kinder das Pflaster dort am wenigsten entfernen können. Für die Applikation sollte ein unbehaartes Hautareal ausgewählt werden. Ist dies nicht möglich, sollten die Haare am Applikationsort zuvor abgeschnitten (nicht rasiert) werden. Muss die Stelle, an der Fentanyl Winthrop angebracht wird, zuvor gereinigt werden, sollte dies mit Wasser erfolgen. Seife, Öl, Lotion oder andere Substanzen, die die Haut reizen oder ihre Eigenschaften verändern könnten, sollten nicht verwendet werden. Die Haut sollte vollständig trocken sein, bevor das Pflaster aufgeklebt wird. Die Pflaster sollten vor ihrer Anwendung kontrolliert werden. Pflaster, die zerschnitten, zerteilt oder in irgendeiner Weise beschädigt sind, sollten nicht verwendet werden.

Zur Entnahme des Fentanylpflasters aus der Schutzhülle sollte der Beutel entlang der Aufreißhilfe (Einkerbung) geöffnet werden. Wird zum Öffnen der Verpackung eine Schere verwendet, sollte direkt neben der versiegelten Kante geschnitten werden, damit das innen liegende Pflaster nicht beschädigt wird.

Das Fentanylpflaster sollte sofort nach Entnahme aus der versiegelten Umhüllung aufgeklebt werden. Die Klebeseite des Pflasters sollte nicht berührt werden. Nach dem Entfernen der beiden Schutzabdeckungen sollte das Pflaster fest mit der flachen Hand ca. 30 Sekunden lang angedrückt werden. Dabei sollte das Pflaster überall Kontakt zur Haut haben, vor allem an den Kanten. Danach sollten die Hände mit sauberem Wasser gewaschen werden.

Fentanyl-Pflaster sollten 72 Stunden lang ununterbrochen getragen werden. Ein neues Pflaster sollte dann an einer anderen Hautstelle angebracht werden, nachdem zuvor das alte Pflaster entfernt wurde. Es sollten mehrere Tage vergehen, bevor an derselben Hautstelle wieder ein Pflaster angebracht wird.

In regelmäßigen Abständen sollte überprüft werden, ob die Behandlung noch weiter fortgesetzt werden muss.

Bestimmung der Anfangsdosis

Die anfängliche Dosierung des transdermalen Fentanylpflasters erfolgt auf Basis der Vorbehandlung des Patienten mit Opioiden. Es wird empfohlen, das Fentanylpflaster bei opioidtoleranten Patienten anzuwenden. Andere zu berücksichtigende Faktoren sind der aktuelle Allgemeinzustand einschließlich Körpergröße, -gewicht und Alter und der Gesundheitszustand des Patienten sowie das Ausmaß der Opioidtoleranz.

Erwachsene

Opioidtolerante Patienten

Bei einer Umstellung von oral oder parenteral verabreichten Opioiden auf transdermale Fentanylpflaster wird die Anfangsdosis anhand des unter „Ermittlung der äquianalgetischen Potenz“ beschriebenen Umrechnungsschemas ermittelt.

Durch die anschließende Anwendung von Pflastern mit um 12,5 oder 25 Mikrogramm/Stunde höherer oder niedrigerer Freisetzungsrate lässt sich die Dosis schrittweise anpassen, bis die niedrigste wirksame transdermale Fentanyldosis erreicht wird, wobei das Ansprechen und die zusätzlichen Begleitmedikationen zur Schmerzstillung berücksichtigt werden sollten.

Opioidnaive Patienten

Bei Patienten, die erstmals mit starken Opioiden behandelt werden, sollte als Anfangsdosis ein Fentanylpflaster mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm/h nicht überschritten werden.

Die klinische Erfahrung mit transdermalen Fentanylpflastern bei opioidnaiven Patienten ist begrenzt. Falls die Behandlung von opioidnaiven Patienten mit einem Fentanylpflaster als geeignet angesehen wird, wird empfohlen, diese Patienten zunächst mit niedrigen Dosen sofortfreisetzender Opioide (z. B. Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Tramadol oder Codein) auf äquianalgetische Dosen zu einem transdermalen Fentanylpflaster mit einer Freisetzungsrate von 25 Mikrogramm/Stunde einzustellen. Danach können die Patienten auf Fentanyl Winthrop 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster umgestellt werden. Durch die anschließende Anwendung von Pflastern mit um 12,5 oder 25 Mikrogramm/Stunde höherer oder niedrigerer Freisetzungsrate lässt sich die Dosis schrittweise anpassen, bis die niedrigste wirksame transdermale Fentanyldosis erreicht wird, wobei das Ansprechen und die zusätzlichen Begleitmedikationen zur Schmerzstillung berücksichtigt werden sollten (siehe Abschnitt 4.4).

Ermittlung der äquianalgetischen Potenz

1.    Berechnung des Analgetikabedarfs der letzten 24 Stunden.

2.    Umrechnung in die äquianalgetische orale Morphindosis unter Verwendung von Tabelle 1. Die in der Tabelle angegebenen intramuskulären und oralen Dosen gelten als vergleichbar schmerzlindernd wirksam wie eine intramuskulär gegebene Dosis von 10 mg Morphin.

3.    Zur Ermittlung der transdermalen Fentanyldosis, die der berechneten täglichen Morphindosis entspricht, wird entweder Tabelle 2 oder Tabelle 3 herangezogen:

Tabelle 2: für Erwachsene, die stabil auf orales Morphin oder ein anderes sofortfreisetzendes Opiod für mehrere Wochen eingestellt waren und einer Opioid-Rotation bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 150 : 1).

Tabelle 3: für Erwachsene mit stark ausgeprägter Opioidtoleranz, die unter stabiler und gut verträglicher Opioid-Langzeittherapie einer Opioidrotation bedürfen (Umstellungsverhältnis von oralem Morphin zu transdermalem Fentanyl 100 : 1).

Tabellen 2 und 3 sollten nicht verwendet werden, um von einer transdermalen FentanylBehandlung auf eine andere Opiodtherapie umzustellen.

Tabelle 1: Ermittlung der äquianalgetischen Potenz

Wirkstoff	äquianalgetischen Potenz (mg)
	intramuskulär*	oral
Morphin	10	30-40 (wiederholte Anwendung)**
Hydromorphon	1,5	7,5
Methadon	10	20
Oxycodon	15	30
Levorphanol	2	4
Oxymorphon	1	10 (rektal)
Diamorphon	5	60
Pethidin	75	___
Codein	130	200

*Auf der Grundlage von Einzeldosisstudien bestimmt, in denen das relative analgetische Potenzial einer intramuskulären Gabe der einzelnen Wirkstoffe, bezogen auf die Morphinwirkung, ermittelt wurde. Die angegebenen oralen Dosen werden für die Umstellung von der parenteralen auf die orale Anwendung empfohlen.

**Die orale/intramuskuläre Potenz für Morphin basiert auf klinischer Erfahrung bei Patienten mit chronischen Schmerzen.

Referenz: Übernommen von Foley KM. The treatment of cancer pain NEJM 1985; 313 (2): 84-95, mit Aktualisierungen.

Tabelle 2: Empfohlene transdermale Fentanyl-Initialdosis, basierend auf der täglichen oralen Morphindosis¹ (für Patienten, die stabil auf orales Morphin oder ein anderes sofortfreisetzendes Opioid für mehrere Wochen eingestellt waren und einer Opioid-Rotation bedürfen)

Orale 24-h-Morphindosis1 (mg/Tag)	F entanyl-transderm ales-Pflaster-Dosis (Mikrogramm/h)
<135	25
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1.034	275
1.035-1.124	300

¹Die angegebenen Spannen der täglichen oralen Morphindosis wurden in klinischen Studien für die Umstellung auf transdermale Fentanylpflaster herangezogen.

Tabelle 3: Empfohlene transdermale Fentanyl-Initialdosis, basierend auf der täglichen oralen Morphindosis (für Patienten mit stark ausgeprägter Opioidtoleranz, die unter stabiler und gut verträglicher Opioid-Langzeittherapie einer Opioidrotation bedürfen).

Orale 24-h-Morphindosis	Fentanyl-transderma
(mg/Tag)	(Mikrogra
<44	12,5
45-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Eine vorhergehende Analgetikatherapie sollte von der Anwendung des ersten Pflasters bis zum Erreichen der analgetischen Wirkung des Fentanylpflasters allmählich ausgeschlichen werden. Sowohl

bei opioidnaiven wie auch bei opioidtoleranten Patienten sollte die erste Beurteilung der analgetischen Wirkung von Fentanyl transdermales Pflaster erst nach 24 Stunden Anwendungsdauer erfolgen, da die Fentanyl-Serumkonzentration bis zu diesem Zeitpunkt allmählich ansteigt.

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Das transdermale Fentanylpflaster sollte alle 72 Stunden ersetzt werden. Die Dosis sollte individuell titriert werden, bis eine Balance zwischen angemessener analgetischer Wirkung und Verträglichkeit erreicht wird. Bei Patienten, die 48 bis 72 Stunden nach der Applikation des Pflasters eine deutliche Abnahme der Wirkung spüren, kann der Austausch des Pflasters bereits nach 48 Stunden erforderlich sein. Wenn die analgetische Wirkung am Ende der initialen Applikationsperiode ungenügend ist, kann die Dosis erhöht werden. Ist eine Dosisanpassung erforderlich, sollte sie normalerweise in den folgenden Titrierungsschritten von 25 Mikrogramm/Stunde bis zu 75 Mikrogramm/Stunde erfolgen:

25 Mikrogramm/Stunde, 37,5 Mikrogramm/Stunde, 50 Mikrogramm/Stunde,

62,5 Mikrogramm/Stunde und 75 Mikrogramm/Stunde. Danach sollten die Dosisanpassungen normalerweise in 25-Mikrogramm/Stunde-Schritten durchgeführt werden, wobei die zusätzlichen Erfordernisse zur Schmerzstillung (orales Morphin 90 mg/Tag ~ Fentanyl Winthrop 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster) und der Schmerzstatus des Patienten berücksichtigt werden sollten. Es kann mehr als ein Fentanyl transdermales Pflaster verwendet werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen.

Für die Patienten können periodisch zusätzliche, schnell wirkende Analgetika erforderlich sein, um Schmerzdurchbrüche zu verhindern. Zusätzliche oder alternative Methoden der Schmerzbekämpfung sollten in Betracht gezogen werden, wenn eine transdermale Fentanyl-Dosis von 300 Mikrogramm/Stunde überschritten wird.

Absetzen des Fentanylpflasters

Wenn ein Absetzen des Fentanylpflasters notwendig ist, sollte jede Ersatztherapie mit anderen Opioiden schrittweise, beginnend mit einer niedrigen Dosierung und dann langsam ansteigenden Dosen, durchgeführt werden, da die Fentanyl-Serumkonzentration nach Entfernen des Fentanylpflasters schrittweise abfällt. Nach einem Zeitraum von 17 Stunden oder länger nach Entfernen des Pflasters ist die Fentanyl-Serumkonzentration um 50 % gesunken. Als allgemeine Regel gilt, dass eine Schmerztherapie mit Opioiden ausschleichend beendet werden muss, um Entzugssymptome zu vermeiden.

Opioide Entzugssymptome (siehe Abschnitt 4.8) können bei manchen Patienten nach Umstellung oder Dosisanpassung auftreten.

Tabellen 2 und 3 sollten nicht verwendet werden, um von einer transdermalen Fentanyl-Behandlung auf eine andere Therapie umzustellen, um zu vermeiden, dass die geeignete neue analgetische Anfangsdosis zu hoch angesetzt wird.

Anwendung bei älteren Patienten

Ergebnisse von Studien mit intravenösem Fentanyl weisen darauf hin, dass ältere Patienten eine verringerte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit haben könnten, sowie empfindlicher auf das Medikament reagieren könnten als jüngere Patienten. Ältere, kachektische oder geschwächte Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen toxischer Fentanyleffekte überwacht werden; bei Bedarf sollte die Dosis reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Pädiatrische Patienten

Kinder ab 16 Jahren: Siehe Dosierung für Erwachsene.

Kinder im Alter von 2 bis 16 Jahren:

Pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 16 Jahren sollte nur dann transdermales Fentanyl verordnet werden, wenn diese zuvor mit mindestens 30 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag behandelt worden sind.

Zu einer Umstellung von oral verabreichten Opioiden auf transdermales appliziertes Fentanyl siehe Tabelle 4.

Orale 24-h-Morphindosis (mg/Tag) Bei pädiatrischen Patienten2	Transdermale Fentanyldosis (Mikrogramm/h)
30-44	12
45-134	25

In klinischen Studien wurden diese Dosierungsbereiche der täglic

en oralen Morphingabe als

Grundlage für die Umrechnung in transdermale Fentanyldosen verwendet.

² Die Umstellung auf transdermales Fentanyl in höheren Dosierungen als 25 Mikrogramm/h ist für erwachsene und pädiatrische Patienten gleich.

Für pädiatrische Patienten, die mehr als 90 mg orales Morphinäquivalent pro Tag erhielten, liegen bislang nur begrenzt Daten aus klinischen Studien mit transdermalem Fentanyl vor. In diesen pädiatrischen Studien wurde die benötigte Wirkstoffstärke des transdermalen Pflasters konservativ berechnet: Bei pädiatrischen Patienten mit höherem oralen Opioidbedarf wurden pro 30-44 mg oralem Morphinäquivalent pro Tag 12 pg transdermales Fentanyl eingesetzt.

Dabei ist zu beachten, dass diese Umrechnungsempfehlung für Kinder nur für die Umstellung von oral verabreichten Opioiden (berechnet als Morphinäquivalent) auf transdermales Fentanyl gilt. Bei der umgekehrten Umstellung von transdermalem Fentanyl auf andere Analgetika kann diese Umrechnungsempfehlung zu Überdosierungen führen und sollte daher nicht angewendet werden.

Die analgetische Wirkung der ersten Dosis von transdermalem Fentanyl ist in den ersten 24 Stunden nicht optimal. Der Patient sollte daher in den ersten 12 Stunden nach der Umstellung auf transdermale Fentanylpflaster die gewohnte Dosis der vorher angewendeten Analgetika erhalten. In den darauf folgenden 12 Stunden sollten diese Analgetika nach dem klinischen Bedarf verabreicht werden.

Da die maximalen Fentanyl-Spiegel 12 bis 24 Stunden nach Behandlungsbeginn erreicht werden, muss der Patient nach Beginn der transdermalen Fentanyltherapie mit oder nach jeder Dosiserhöhung mindestens 48 Stunden auf unerwünschte Ereignisse, z. B. Hypoventilation, überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Dosistitration und Erhaltungstherapie

Bei nicht ausreichender Analgesie sollte zusätzlich Morphin oder ein anderes kurz wirksames Opioid verabreicht werden. Unter Berücksichtigung der zusätzlich benötigten Schmerzmittel und des Schmerzstatus des Kindes kann die Dosis erhöht werden. Diese Dosisanpassung sollte dann in Schritten von 12 pg Fentanyl pro Stunde erfolgen.

4.3    Gegenanzeigen

-    Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

-    Das transdermale Fentanylpflaster ist ein Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zur Behandlung chronischer starker Schmerzen und ist kontraindiziert bei akuten oder postoperativen Schmerzen, da eine Dosistitration bei kurzzeitiger Anwendung nicht möglich ist und da eine schwerwiegende lebensbedrohliche Atemdepression auftreten kann.

-    Schwere Beeinträchtigung des zentralen Nervensystems.

-    Schwere Atemdepression.

4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

PATIENTEN MIT SCHWEREN NEBENWIRKUNGEN SOLLTEN NACH ENTFERNEN DES

TRANSDERMALEN PFLASTERS NOCH MINDESTENS 24 STUNDEN ODER, JE NACH

KLINISCHEN SYMPTOMEN, LÄNGER ÜBERWACHT WERDEN, DA DIE SERUMKONZENTRATIONEN VON FENTANYL SCHRITTWEISE SINKEN UND NACH 17 STUNDEN (BEREICH: 13 BIS 22 STUNDEN) UM ETWA 50 % GESUNKEN SIND (SIEHE ABSCHNITT 5.2).

Das Arzneimittel sollte vor und nach Gebrauch für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Das transdermale Pflaster soll nicht zerschnitten werden. Ein zerteiltes, zerschnittenes oder anderweitig beschädigtes Pflaster sollte nicht verwendet werden.

Die Anwendung von transdermalen Fentanylpflastern bei opioidnaiven Patienten als initiale Opioidtherapie wurde mit sehr seltenen Fällen einer signifikanten Atemdepression einschließlich Todesfällen in Zusammenhang gebracht. Das Risiko für schwerwiegende oder lebensbedrohliche Hypoventilation besteht auch bei der Anwendung der niedrigsten Dosierung als Initialtherapie bei opioidnaiven Patienten. Transdermale Fentanylpflaster werden zur Behandlung von Patienten mit bestehender Opioidtoleranz empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn transdermale Fentanylpflaster zur Langzeitbehandlung chronischer therapierefraktärer Schmerzen eingesetzt werden sollen, wird dringend empfohlen, dass der behandelnde Arzt in Übereinstimmung mit den national festgelegten Leitlinien zur Schmerztherapie Therapieziele hinsichtlich der Schmerzlinderung und der funktionellen Verbesserung definiert. Arzt und Patient sollten darin übereinstimmen, dass die Therapie abgebrochen wird, wenn die individuellen Ziele nicht erreicht werden.

A temdepression

Wie bei allen potenten Opioiden können einige Patienten unter Fentanyl Winthrop eine signifikante Atemdepression erleiden. Daher müssen die Patienten auf solche Reaktionen hin beobachtet werden. Die Atemdepression kann auch nach Entfernen des Pflasters noch bestehen bleiben. Die Inzidenz einer Atemdepression wächst mit steigender Fentanyl-Dosis (siehe Abschnitt 4.9). ZNS-aktive Arzneimittel können die Atemdepression verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

Serotonin-Syndrom

Vorsicht ist geboten, wenn transdermale Fentanylpflaster zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflussen.

Die Entstehung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin-Syndroms kann mit der gleichzeitigen Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) sowie mit Arzneimitteln, welche den Metabolismus von Serotonin beeinträchtigen (einschließlich Monoaminoxidasehemmern [MAOH]), auftreten. Dies kann im Rahmen der empfohlenen Dosierung auftreten.

Das Serotonin-Syndrom kann Bewusstseinsänderungen (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, instabilen Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörung, Rigidität) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Nausea, Erbrechen, Diarrhö) beinhalten.

Falls ein Serotonin-Syndrom vermutet wird, sollte die Behandlung mit Fentanyl Winthrop sofort abgebrochen werden.

Chronische Lungenerkrankungen

Bei Patienten mit chronisch obstruktiver oder anderen Lungenerkrankungen kann Fentanyl, wie andere Opioide, häufiger schwere Nebenwirkungen hervorrufen. Bei solchen Patienten können Opioide eine Atemdepression bewirken und den Atmungswiderstand erhöhen.

Abhängigkeit und Missbrauchspotenzial

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden wie Fentanyl können sich Toleranz sowie physische und psychische Abhängigkeit entwickeln. Eine iatrogene Abhängigkeit nach Opioidverabreichung ist selten. Patienten mit Arzneimittelabhängigkeit/Alkoholmissbrauch in der Krankheitsgeschichte haben unter einer Opioidbehandlung ein erhöhtes Risiko für eine Abhängigkeit oder Missbrauch. Patienten mit erhöhtem Missbrauchsrisiko können dennoch angemessen mit einer Opioidzubereitung mit verzögerter Freisetzung behandelt werden, sie müssen aber auf Anzeichen von Missbrauch oder Abhängigkeit überwacht werden. Fentanyl kann in ähnlicher Weise wie andere Opioidagonisten missbräuchlich angewendet werden. Missbrauch oder absichtliche Fehlanwendung von Fentanyl Winthrop kann zu Überdosierung und/oder zum Tod führen.

Erhöhter intrakranieller Druck

Fentanyl Winthrop sollte bei Patienten, die insbesondere anfällig für intrakranielle Effekte einer CO₂-Retention sein können, wie solche mit einem Hinweis auf erhöhten intrakraniellen Druck, eingeschränktem Bewusstsein oder Koma, mit Vorsicht angewendet werden.

Fentanyl Winthrop sollte bei Patienten mit Hirntumoren mit Vorsicht angewendet werden.

Herzerkrankungen

Opioide können Hypotonie verursachen, speziell bei Patienten mit Hypovolämie. Eine bestehende Hypotonie oder Hypovolämie sollte vor Behandlungsbeginn mit transdermalen Fentanyl-Pflastern korrigiert werden.

Fentanyl kann eine Bradykardie verursachen. Fentanyl Winthrop sollte bei Patienten mit Bradyarrhythmien nur mit Vorsicht angewendet werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Da Fentanyl in der Leber zu inaktiven Metaboliten metabolisiert wird, kann die Fentanylelimination bei Patienten mit einer eingeschränkten Leberfunktion verlangsamt sein. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten daher sorgfältig beobachtet und die Dosis sollte, wenn nötig, reduziert werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Weniger als 10 % Fentanyl werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Im Gegensatz zu Morphin werden keine bekannten aktiven Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten, wenn sie mit dem transdermalen Fentanylpflaster behandelt werden, sorgfältig auf Anzeichen einer Intoxikation mit Fentanyl beobachtet und die Dosis sollte nötigenfalls reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Fieber/äußere Wärmeanwendung

Ein pharmakokinetisches Modell lässt vermuten, dass die Fentanyl-Serumkonzentration um ein Drittel ansteigen kann, wenn die Hauttemperatur auf 40 °C ansteigt. Deshalb sollten fiebrige Patienten auf Opioid-Nebenwirkungen überwacht und die Fentanyl-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Es kann zu einer temperaturabhängigen Erhöhung der Fentanylfreisetzung kommen, die zu Überdosierung und Tod führen kann. Eine klinisch-pharmakologische Studie an gesunden Erwachsenen zeigte, dass eine Wärmeanwendung im Anwendungsbereich des Pflasters die AUC von Fentanyl um 120 % und die C_max um 61 % erhöhte.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie den Anwendungsbereich des Pflasters keiner externen Wärmequelle aussetzen sollten, z. B. in Form von Heizkissen, Wärmflaschen, Heizdecken, beheizten Wasserbetten, Heiz- oder Bräunungslampen, intensivem Sonnenbaden, langen heißen Bädern, Sauna- oder heißen Whirlpool-Bädern, während sie das Pflaster tragen, da die Gefahr eines temperaturabhängigen Anstiegs der Fentanyl-Freisetzung aus dem Pflaster besteht.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern:

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl und Cytochrom-P450-3A4-Hemmern (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Erythromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) kann zu einer Erhöhung der FentanylPlasmakonzentrationen führen, wodurch die Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt oder verlängert und eine schwere Atemdepression hervorgerufen werden kann. Unter diesen Umständen ist eine besondere Betreuung und Beobachtung der Patienten angezeigt. Darum wird die gleichzeitige Behandlung mit Fentanylpflastern und Cytochrom-P450-3A4-Hemmern nicht empfohlen, wenn der Patient nicht eng überwacht wird. Die Patienten, insbesondere wenn sie Fentanyl und Cytochrom-

P450-3A4-Hemmer erhalten, sollten auf Anzeichen einer Atemdepression überwacht und erforderlichenfalls die Dosis angepasst werden.

Versehentliche Exposition durch Pflasterübertragung

Die versehentliche Übertragung eines Fentanylpflasters auf die Haut einer anderen Person (speziell eines Kindes) während der gemeinsamen Nutzung eines Bettes oder engen körperlichen Kontakts mit einem Pflasterträger kann zu einer Opioidüberdosierung für die andere Person führen, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt. Patienten sollten angewiesen werden, dass ein versehentlich übertragenes Pflaster sofort von der Haut der anderen Person entfernt werden muss, die normalerweise kein Fentanylpflaster trägt (siehe Abschnitt 4.9).

Ältere Patienten

Aus Daten von Studien mit intravenöser Verabreichung von Fentanyl zeigt sich, dass ältere Patienten eine reduzierte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit aufweisen. Darüber hinaus können ältere Patienten möglicherweise empfindlicher auf den Wirkstoff reagieren als jüngere Patienten. Wenn ältere Patienten Fentanyl Winthrop anwenden, sollten sie sorgfältig in Hinblick auf toxische Fentanyleffekte überwacht werden und die Dosis sollte, sofern erforderlich, reduziert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Gastrointestinaltrakt

Opioide erhöhen den Tonus und vermindern die propulsive Peristaltik der glatten Muskulatur des Gastrointestinaltrakts. Die daraus resultierende verlängerte gastrointestinale Passagezeit kann für den Obstipationseffekt von Fentanyl verantwortlich sein. Die Patienten sollten über Maßnahmen zur Verhinderung der Obstipation aufgeklärt und die prophylaktische Anwendung von Laxantien in Betracht gezogen werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Obstipation angebracht. Wenn ein paralytischer Ileus vorliegt oder vermutet wird, muss die Anwendung von Fentanyl Winthrop beendet werden.

Pädiatrische Patienten

Transdermales Fentanyl soll bei opioidnaiven pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Unabhängig von der verabreichten transdermalen Fentanyldosis besteht die Gefahr einer schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Hypoventilation (siehe Abschnitt 4.2).

Es gibt keine Studien zur Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Säuglingen und Kleinkindern unter 2 Jahren und daher soll Fentanyl Winthrop in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden. Transdermales Fentanyl soll nur bei opioidtoleranten Kindern ab 2 Jahren angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Um eine versehentliche orale Aufnahme des Wirkstoffs durch Kinder zu verhindern, muss die Applikationsstelle für die transdermalen Fentanylpflaster sorgfältig gewählt (siehe Abschnitt 4.2) und das feste Kleben des Pflasters engmaschig kontrolliert werden.

Entfernen des Pflasters

Gebrauchte Pflaster können noch signifikante Restmengen des Wirkstoffs enthalten. Nach dem Entfernen sollte das Pflaster daher mit der Klebefläche nach innen in der Hälfte gefaltet werden, sodass die Klebeflächen aneinanderkleben. Anschließend sollten sie gemäß den Anweisungen auf dem Behältnis sicher und für Kinder unzugänglich entsorgt werden.

Stillzeit

Da Fentanyl in die Muttermilch übergeht, sollte das Stillen während der Behandlung mit Fentanyl Winthrop unterbrochen werden (siehe auch Abschnitt 4.6).

Patienten mit Myasthenia gravis

Nicht epileptische (myo)klonische Reaktionen können auftreten. Bei der Behandlung von Patienten mit Myasthenia gravis ist Vorsicht geboten.

Partielle Agonisten/Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.5).

Sonstige Hinweise

Die Anwendung von Fentanyl Winthrop kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Anwendung von anderen zentraldämpfenden Arzneimitteln, wie Opioiden, Sedativa, Anxiolytika oder Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazinen, Tranquilizern, Antipsychotika, Muskelrelaxanzien, sedierenden Antihistaminika und Alkohol, kann die zentraldämpfende Wirkung verstärkt werden. Das Auftreten einer Hypoventilation, Hypotonie und tiefer Sedierung oder Koma sowie Letalität ist möglich. Wenn eine Kombination von Fentanyl Winthrop mit einem der aufgeführten Arzneimittel in Erwägung gezogen wird, sollte eine besondere Patientenfürsorge und -beobachtung erfolgen.

Fentanyl, eine Substanz mit hoher Clearance, wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom-P450-(CYP)3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Troleandomycin, Clarithromycin, Erythromycin, Nelfinavir, Nefazodon, Verapamil, Diltiazem und Amiodaron) kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegelkonzentrationen von Fentanyl führen, was zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen kann. Hierdurch kann eine schwere Atemdepression verursacht werden. In dieser Situation ist eine spezielle Patientenbetreuung und -überwachung angebracht.

Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl und CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen, es sei denn, der Patient wird engmaschig überwacht (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) kann zu einem Abfall der Plasmaspiegelkonzentrationen von Fentanyl und zu einer Verminderung der therapeutischen Wirkung führen. Dies kann eine Dosisanpassung des transdermalen Fentanyls notwendig machen. Nach dem Absetzen einer Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor nimmt die Wirkung des Induktors allmählich ab. Dies kann zu einem Anstieg der Plasmaspiegelkonzentrationen von Fentanyl führen, was zu einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen führen kann. Hierdurch kann eine schwere Atemdepression verursacht werden. In dieser Situation ist eine spezielle Patientenüberwachung und Dosisanpassung erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung partieller Agonisten/Antagonisten

Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin, Nalbuphin oder Pentazocin wird nicht empfohlen. Diese haben eine hohe Affinität zu und eine relativ geringe intrinsische Aktivität an Opioidrezeptoren. Sie antagonisieren deshalb teilweise den analgetischen Effekt von Fentanyl und können Entzugssymptome bei opioidabhängigen Patienten verursachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Monoaminooxidasehemmer (MAOH)

Fentanyl wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit einem MAOHemmer behandelt werden müssen. Über schwere, nicht vorhersagbare Interaktionen mit MAOHemmern, einschließlich Potenzierung der Opiat-Wirkungen oder Potenzierung der serotonergen Wirkungen, ist berichtet worden. Daher sollte Fentanyl nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung mit MAO-Hemmern angewendet werden.

Serotonerge Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einem serotonergen Wirkstoff, wie z. B. einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), einem Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) oder einem Monoaminooxidasehemmer (MAOH), kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands, erhöhen.

4.6    Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt, obgleich Fentanyl in anderen Formulierungen (als intravenöses Anästhetikum) in der Frühschwangerschaft nachgewiesenermaßen die menschliche Planzentaschranke überwindet. Es wurde über Entzugserscheinungen beim Neugeborenen berichtet, wenn transdermales Fentanyl während der Schwangerschaft längerfristig angewandt wurde. Deshalb sollte Fentanyl während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Die Anwendung von Fentanyl während der Entbindung wird nicht empfohlen, da es nicht zur Behandlung akuter oder postoperativer Schmerzen angewendet werden sollte (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Weiterhin kann die Anwendung während der Geburt zu einer Atemdepression beim Neugeborenen führen, da Fentanyl die Plazenta passiert.

Fentanyl geht in die Muttermilch über und kann Sedierung und Atemdepression beim Säugling hervorrufen. Daher darf während der Behandlung und nach dem Entfernen von Fentanyl Winthrop mindestens 72 Stunden lang nicht gestillt werden.

4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fentanyl Winthrop kann die geistigen und/oder physischen Fähigkeiten beeinträchtigen, die zur Ausübung risikoreicher Tätigkeiten, wie der Teilnahme am Straßenverkehr oder dem Bedienen von Maschinen, benötigt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die Verträglichkeit von Fentanyl wurde an 1.854 Patienten (Erwachsene, Kinder und Jugendliche) in 11 klinischen Prüfungen zur Behandlung von chronischen malignen oder nicht malignen Schmerzen untersucht (die Studien wurden doppelblind [Fentanyl versus Plazebo oder aktive Kontrolle] und/oder offen [ohne Kontrollgruppe oder mit aktiver Kontrolle] durchgeführt). Von den Studienteilnehmern wurden die Daten zur Verträglichkeit erhoben, wobei sie mindestens 1 Dosis Fentanyl erhielten. Aus der Summe dieser Verträglichkeitsdaten aus klinischen Prüfungen ergaben sich als häufigste Nebenwirkungen (d. h. Häufigkeit > 10 %; Inzidenz in %): Übelkeit (35,7 %), Erbrechen (23,2 %), Obstipation (23,1 %), Somnolenz (15,0 %), Schwindelgefühl (13,1 %), Kopfschmerzen (11,8 %) und Insomnie (10,2 %).

Die Nebenwirkungen aus diesen klinischen Studien zur Anwendung von Fentanyl, einschließlich der oben genannten Nebenwirkungen, und aus Erfahrungen nach der Markteinführung werden in Tabelle A aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig    (>    1/10)

Häufig    (>    1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich    (>    1/1.000 bis < 1/100)

Selten    (>    1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten    (<    1/10.000)

Nicht bekannt    (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle A: Nebenwirkun	gen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen
Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	Nebenwirkung
Erkrankungen des Immunsystems	häufig	Überempfindlichkeit
	Häufigkeit nicht	anaphylaktischer Schock, anaphylaktische

Tabelle A: Nebenwirkun	gen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen
Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	Nebenwirkung
	bekannt	Reaktion, anaphylaktoide Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	sehr häufig	Insomnie, Somnolenz
	häufig	Sedierung, Depression, Angstzustände, Verwirrtheitszustände, Halluzination
	gelegentlich	Agitiertheit, Desorientierung, euphorische Stimmung
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig	Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
	häufig	Tremor, Parästhesie
	gelegentlich	Hypästhesie, Krampfanfälle (einschließlich klonischer Krämpfe und Grand-mal-Anfällen), Amnesie, Sprechstörungen
	sehr selten	Ataxie
Augenerkrankungen	selten	Miosis
	sehr selten	Amblyopie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	häufig	Schwindel
Herzerkrankungen	häufig	Palpitationen, Tachykardie
	gelegentlich	Bradykardie, Zyanose
	selten	Arrhythmie
Gefäßerkrankungen	häufig	Hypertonie
	gelegentlich	Hypotonie
	selten	Vasodilatation
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig	Dyspnoe
	gelegentlich	Atemdepression, Atemnot
	selten	Apnoe, Hypoventilation
	Häufigkeit nicht bekannt	Bradypnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen, Obstipation
	häufig	Diarrhö, Mundtrockenheit, Abdominalschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Dyspepsie
	gelegentlich	Ileus
	selten	Subileus, Schluckauf
	sehr selten	schmerzhafte Flatulenz
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	häufig	Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Erythem
	gelegentlich	Ekzem, allergische Dermatitis, Hauterkrankung, Dermatitis, Kontaktdermatitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	häufig	Muskelspasmen
	gelegentlich	Muskelzucken
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	häufig	Harnretention
	sehr selten	Oligurie, Blasenschmerzen
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	gelegentlich	Erektionsstörung, sexuelle Funktionsstörung
Allgemenie Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	häufig	Ermüdung, periphere Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Kältegefühl
	gelegentlich	Reaktionen an der Applikationsstelle, allergische Reaktionen an der Applikationsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Gefühl der Körpertemperaturänderung, Arzneimittelentzugssyndrom, Fieber
	selten	Dermatitis an der Applikationsstelle, Ekzem an

Tabelle A: Nebenwirkun	gen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen
Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	Nebenwirkung
		der Applikationsstelle

Kinder und Jugendliche

Das Nebenwirkungsprofil bei mit transdermalem Fentanyl behandelten Kindern und Jugendlichen war ähnlich dem bei Erwachsenen. In der pädiatrischen Population war kein Risiko erkennbar, abgesehen von dem bei der Anwendung von Opioiden zur Schmerzlinderung im Zusammenhang mit einer schwerwiegenden Erkrankung erwartetem, und es scheint bei ordnungsgemäßer Anwendung kein pädiatrisch-spezifisches Risiko im Zusammenhang mit der Anwendung von transdermalem Fentanyl bei Kindern ab 2 Jahren zu geben. Sehr häufig berichtete Nebenwirkungen in pädiatrischen Studien waren Fieber, Erbrechen und Übelkeit.

Die Sicherheit transdermaler Fentanylpflaster wurde in drei klinischen Studien zur Behandlung chronischer oder anhaltender Schmerzen maligner oder nicht maligner Ursache untersucht, an denen auch 289 Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) teilnahmen. Von dieser Patientengruppe wurde mindestens eine Dosis angewendet und sicherheitsrelevante Daten wurden ermittelt. Obwohl in den Einschlusskriterien für pädiatrische Studien das Alter der Studienteilnehmer auf Patienten über 2 Jahren begrenzt wurde, erhielten 2 Studienteilnehmer die erste Dosis eines transdermalen Fentanylpflasters in einem Alter von 23 Monaten.

Basierend auf der Zusammenfassung der Sicherheitsdaten der drei klinischen Studien, an denen Kinder und Jugendliche teilgenommen haben, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen: Erbrechen (33,9 %), Übelkeit (23,5 %), Kopfschmerzen (16,3 %), Obstipation (13,5 %), Diarrhö (12,8 %) und Pruritus (12,8 %). In Tabelle B werden alle Nebenwirkungen aufgelistet, die in den oben genannten klinischen Studien mit transdermalen Fentanylpflastern bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen in Tabelle B werden die gleichen Kategorien zugrunde gelegt wie in Tabelle A.

Tabelle B: In klinischen Studien aufgetretene Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen

Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	N ebenwirkungen
Erkrankungen des Immunsystems	häufig	Überempfindlichkeit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	häufig	Anorexie
Psychiatrische Erkrankungen	häufig	Insomnie, Somnolenz, Angstzustände, Depression, Halluzination
	gelegentlich	Verwirrtheit
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig	Kopfschmerzen
	häufig	Schwindelgefühl, Tremor, Hypästhesie
	gelegentlich	Parästhesien
Augenerkrankungen	gelegentlich	Miosis
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen	gelegentlich	Zyanose
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig	Atemdepression
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	sehr häufig	Erbrechen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö
	häufig	Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen, Mundtrockenheit
Erkrankungen der Haut und des U nterhautzellgewebes	sehr häufig	Pruritus
	häufig	Ausschlag, Hyperhidrose, Erythem
	gelegentlich	Kontaktdermatitis,

Tabelle B: In klinischen Studien aufgetretene Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen
Systemorganklasse	Häufigkeitskategorie	N ebenwirkungen
		Hauterkrankung, allergische Dermatitis, Ekzem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen	häufig	Muskelspasmen
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	häufig	Harnverhalt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	häufig	periphere Ödeme, Ermüdung, Reaktionen an der Applikationsstelle, Asthenie
	gelegentlich	Entzugserscheinungen, grippeähnliche Erkrankung

Wie bei anderen Opioidanalgetika kann die wiederholte Anwendung transdermaler Fentanylpflaster zu Gewöhnung sowie physischer und psychischer Abhängigkeit führen (siehe Abschnitt 4.4).

Opioidentzugserscheinungen (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzustände und Schüttelfrost) können bei Patienten nach einer Umstellung von zuvor verschriebenen Opioidanalgetika auf Fentanyl Winthrop transdermales Pflaster oder nach abruptem Abbruch der Therapie auftreten (siehe Abschnitt 4.2).

Außerdem wurden Entzugserscheinungen bei Neugeborenen berichtet, wenn die Mütter während der Schwangerschaft längere Zeit transdermale Fentanylpflaster angewendet haben (siehe Abschnitt 4.6).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Fentanyl-Überdosierung äußert sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, die schwerwiegendste Wirkung ist die Atemdepression.

Behandlung

Das Management einer Atemdepression erfordert sofortige Gegenmaßnahmen, einschließlich Entfernen des Pflasters, und eine physische oder verbale Stimulation des Patienten. Danach kann ein spezifischer Opioidantagonist, wie z. B. Naloxon, verabreicht werden.

Eine Atemdepression nach Überdosierung kann möglicherweise die Wirkungsdauer des Opioidantagonisten überdauern.

Das Verabreichungsintervall für die intravenöse Gabe eines Antagonisten sollte sorgfältig gewählt werden, da es auch nach Entfernen des Pflasters zu einer Renarkotisierung kommen kann. Eine wiederholte Gabe oder eine Dauerinfusion von Naloxon können erforderlich sein. Die Aufhebung der narkotisierenden Wirkung kann zu akuten Schmerzen und zur Ausschüttung von Katecholaminen führen.

Wenn der klinische Zustand es erfordert, sollten die Atemwege offen gehalten werden, z. B. mittels oropharyngealem oder endotrachealem Tubus, und es sollte Sauerstoff verabreicht sowie die Atmung unterstützt und überwacht werden. Eine adäquate Körpertemperatur und Flüssigkeitsaufnahme sollten aufrechterhalten werden.

Wenn eine schwere und anhaltende Hypotonie auftritt, sollte eine Hypovolämie in Betracht gezogen und mit einer geeigneten parenteralen Flüssigkeitstherapie behandelt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1    Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide; Phenylpiperidin-Derivate,

ATC-Code: N02AB03.

Fentanyl ist ein Opioidanalgetikum mit hoher Affinität zum p-Opioidrezeptor.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von transdermalem Fentanyl wurde in drei nicht verblindeten Studien an 289 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren mit chronischen Schmerzen bewertet; davon waren 66 Patienten im Alter von 2 bis 6 Jahren. In diesen Studien wurde 30 bis 44 mg orales Morphin gegen ein Pflaster mit einer Freisetzungsrate von 12 Mikrogramm/h ersetzt. Bei 181 Patienten, die zuvor mit täglichen Opioiddosen von mindestens 45 mg oralem Morphin behandelt wurden, wurden Anfangsdosen von 25 Mikrogramm/h und höher angewendet.

5.2    Pharmakokinetische Eigenschaften

Erwachsene

Fentanyl Winthrop ermöglicht die systemische Gabe von Fentanyl über einen Behandlungszeitraum von 72 Stunden mit einer relativ konstanten Freisetzungsrate. Die Fentanylfreisetzung wird durch den zwischen der Matrix (hohe Konzentration) und der Haut (niedrige Konzentration) bestehenden Konzentrationsgradienten gesteuert.

Nach der ersten Verabreichung eines Fentanylpflasters steigen die Fentanyl-Serumspiegel allmählich an, erreichen normalerweise nach 12 bis 24 Stunden ein gleichbleibendes Niveau und bleiben über den Rest des 72-stündigen Anwendungszeitraums relativ konstant.

Die Fentanyl-Serumkonzentrationen, die erreicht werden, sind proportional der Größe des Transdermalpflasters. Bei der zweiten 72-stündigen Anwendung wird eine Steady-State-Serumkonzentration erreicht und bleibt während weiterer Anwendungen eines Pflasters der gleichen Größe erhalten.

Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass Fentanyl-Serumkonzentrationen um bis zu 14 % ansteigen können (Bereich 0 bis 26 %), wenn ein neues Pflaster nach 24 Stunden anstatt der empfohlenen 72-Stunden-Applikation angebracht wird.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Fentanyl beträgt ca. 84 %.

Biotransformation

Fentanyl ist ein Wirkstoff mit hoher Clearance und wird schnell und extensiv hauptsächlich über Cytochrom-P450-3A4 in der Leber metabolisiert.

Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv. Die Haut scheint transdermal appliziertes Fentanyl nicht zu metabolisieren. Dies wurde in einem humanen Keratinozyten Zell-Assay und in klinischen Studien festgestellt, in denen 92 % der vom Pflaster abgegebenen Dosis als unverändertes Fentanyl im systemischen Blutkreislauf nachgewiesen wurden.

Elimination

Nach dem Entfernen des transdermalen Fentanyl-Pflasters nehmen die FentanylSerumkonzentrationen allmählich ab - ungefähr um 50 % in 17 Stunden (Bereich 13-22 Stunden) bei Erwachsenen nach einer 24-stündigen Anwendung. Nach 72-stündiger Anwendung beträgt die mittlere Halbwertszeit zwischen 20 und 27 Stunden.

Die fortgesetzte Resorption von Fentanyl durch die Haut erklärt die langsamere Abnahme des Wirkstoffs aus dem Serum als nach einer intravenösen Infusion, bei der die Halbwertszeit ungefähr 7 Stunden (Bereich 3 bis 12) beträgt. Fentanyl wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Innerhalb von 72 Stunden nach intravenöser Fentanylgabe werden ungefähr 75 % der Fentanyldosis in Form von Metaboliten in den Urin, weniger als 10 % werden unverändert ausgeschieden. Ungefähr 9 % der Dosis werden, primär als Metaboliten, in den Fäces gefunden. Der Anteil an ungebundenem Fentanyl im Plasma beträgt zwischen 13 und 21 %.

Besondere Patientengruppen:

Ältere Patienten

Untersuchungen mit intravenösem Fentanyl deuten darauf hin, dass ältere Patienten eine verminderte Clearance und eine verlängerte Halbwertszeit haben können und dass sie empfindlicher auf den Wirkstoff als jüngere Patienten reagieren können. In einer Studie bei gesunden älteren Probanden mit transdermalem Fentanyl waren die pharmakokinetischen Daten im Vergleich zu denen gesunder jüngerer Probanden nicht signifikant unterschiedlich, obwohl die Serumspitzenkonzentrationen tendenziell niedriger lagen und die mittlere Halbwertszeit auf ungefähr 34 Stunden verlängert war. Ältere Patienten sollten sorgfältig in Hinblick auf Anzeichen toxischer Fentanyleffekte beobachtet und die Dosis sollte, wenn nötig, vermindert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die gewichtskorrigierte Clearance (l/h/kg) ist bei Kindern von 2 bis 5 Jahren um 82 % höher und bei Kindern von 6 bis 10 Jahren um 25 % höher als bei Kindern von 11 bis 16 Jahren, die in der Regel die gleiche Clearance haben wie Erwachsene. Diese Beobachtungen wurden bei der Festlegung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt.

Leberfunktionsstörung

In einer Untersuchung bei Patienten mit Leberzirrhose wurde die Pharmakokinetik nach einmaliger Applikation von 50 Mikrogramm/h beurteilt. Obwohl t_max und t_J/2 nicht verändert waren, erhöhten sich die mittlere C_max im Plasma und die AUC-Werte um ungefähr 35 % und entsprechend 73 % bei diesen Patienten. Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig in Hinblick auf Anzeichen toxischer Fentanyleffekte beobachtet und die Dosis wenn nötig vermindert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Nierenfunktionsstörung

Daten, die mit intravenös verabreichtem Fentanyl bei Patienten, die sich einer Nierentransplantation unterzogen, erhoben wurden, lassen darauf schließen, dass die Clearance von Fentanyl in dieser Patientengruppe reduziert sein könnte. Wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörungen transdermales Fentanyl erhalten, sollten sie sorgfältig auf Anzeichen toxischer Fentanyleffekte überwacht und die Dosis, wenn nötig, vermindert werden (siehe Abschnitt 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Wie andere Opioidanalgetika zeigt Fentanyl in vitro nur bei zytotoxischen Konzentrationen und in Zusammenhang mit einer metabolischen Aktivierung mutagene Effekte in Zellkulturassays mit Säugetierzellen. /n-vivo-Studien an Nagetieren und Bakterienassays ergaben keine Hinweise auf Mutagenität.

In einer 2-jährigen Untersuchung bei Ratten zur Karzinogenität war Fentanyl bei subkutanen Dosen bis zu 33 Mikrogramm/kg/Tag bei männlichen Tieren oder 100 Mikrogramm/kg/Tag bei weiblichen Tieren nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Tumoren assoziiert. Die in dieser Studie erreichte Gesamtexposition (AUC_0-24 _h), die durch die maximal tolerierte Plasmakonzentration bei Ratten limitiert wird, betrug ca. 40 % der humanen täglichen Belastung, die klinisch mit der höchsten Dosierung (100 Mikrogramm/h-Pflaster) erreicht wird.

Der Einfluss von Fentanyl auf die fötale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen getestet. Untersuchungen an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch eine Embryomortalität und transiente Entwicklungsverzögerungen. Diese Effekte werden indirekt durch eine maternale Toxizität ausgelöst und beruhen nicht auf einer direkten Wirkung des Wirkstoffs auf den sich entwickelnden Embryo. Diese Veränderungen traten bei Steady-State-Plasmakonzentrationen, die vergleichbar (C_ss, _rat/C_ss, _human = 1,1), und bei täglichen Expositionen auf, die etwas höher (AUC_0-24, _rat/AUC_0-24, _h,,_man = 1,5) lagen als die bei klinischer Anwendung der 100 Mikrogramm/h-Pflaster beobachteten Plasmakonzentrationen.

Es wurden keine Effekte bei Kaninchen beobachtet, bei denen Plasmakonzentrationen erzielt wurden, die 6,6fach höher als humane Steady-State-Plasmakonzentrationen waren. Die Tagesgesamtexposition war vergleichbar (AUC_0-24, _rabbit/AUC₀_₂₄, _human = 1,1), bezogen auf die klinische Anwendung des 100-Mikrogramm-Pflasters beim Menschen. Es gab keine Hinweise auf teratogene Effekte.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1    Liste der sonstigen Bestandteile

Klebeschicht (Matrix): Poly[(2-ethylhexyl)acrylat-co-(2-hydroxyethyl)acrylat-co-methylacrylat]. Trägerfolie: Polypropylenfolie, blaue Drucktinte.

Abziehfolie: Poly(ethylenterephthalat) (silikonisiert).

6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3    Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4    Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung Nicht über 30 °C lagern.

6.5    Art und Inhalt des Behältnisses

Jedes transdermale Pflaster ist in einen separaten Beutel verpackt.

Die Verbundfolie enthält von außen nach innen folgende Schichten:

beschichtetes Papier, Low-Density-Polyethylenfolie, Aluminiumfolie, Surlyn (thermoplastisches Ethylen-Methacrylsäure-Copolymer).

Fentanyl Winthrop 12 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Packung mit 5, 7, 10, 14 oder 20 transdermalen Pflastern.

Fentanyl Winthrop 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 50 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 75 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 100 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Packung mit 5, 7, 10, 14 oder 20 transdermalen Pflastern.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Größere Mengen an Fentanyl verbleiben auch nach der Anwendung im transdermalen Pflaster. Benutzte transdermale Pflaster sollten mit der Klebefläche nach innen zusammengefaltet und weggeworfen oder, wenn möglich, in die Apotheke zurückgebracht werden.

Unbenutzte Pflaster sollten weggeworfen oder in die Apotheke zurückgebracht werden.

7. INHABER DER ZULASSUNGEN

Winthrop Arzneimittel GmbH 65927 Frankfurt am Main Telefon: (01 80) 2 02 00 10¹

Telefax: (01 80) 2 02 00 11¹

Mitvertrieb:

Zentiva Pharma GmbH 65927 Frankfurt am Main

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Fentanyl Winthrop 12 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 25 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 50 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 75 Mikrogramm/h transdermales Pflaster Fentanyl Winthrop 100 Mikrogramm/h transdermales Pflaster

9.    DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNGEN/VERLÄNGERUNG DER

ZULASSUNGEN

Datum der Erteilung der Zulassungen:

Fentanyl Winthrop 12 Mikrogramm/h transdermales Pflaster    03. August 2007

Fentanyl Winthrop 25/-50/-75/-100Mikrogramm/h transdermales Pflaster 29. November 2005

Datum der Verlängerung der Zulassungen:

Fentanyl Winthrop 12/-25/-50/-75/-100Mikrogramm/h transdermales Pflaster 29. November 2010

10. STAND DER INFORMATION

August 2013

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig, Betäubungsmittel.

18 / 18

1

0,06 €/Anruf (dt. Festnetz); max. 0,42 €/min (Mobilfunk).