Fibrezym
Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
Fachinformation
1. Bezeichnung des Arzneimittels
Fibrezym® 50 mg Injektionslösung
2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung
Wirkstoff: Pentosanpolysulfat_Natrium
1 Ampulle (= 0,5 ml) Injektionslösung enthält 50 mg Pentosanpolysulfat-Natrium. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. Darreichungsform
Klare, farblose bis hellgelbe Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.
4. Klinische Angaben
4.1 Anwendungsgebiete
Injektionslösung zur Behandlung von peripheren arteriellen Durchblutungsstörungen im Stadium IIb nach Fontaine (Claudicatio intermittens), bei Ausschöpfung der Möglichkeiten einer physikalischen Therapie (Gehtraining).
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung und Therapiedauer richten sich nach Art, Schweregrad und Stadium der Erkrankung.
Dosierung
Schwere akute Zustände
In der Regel 6-stündlich 50 mg (1 Ampulle) subkutan in kritischen Fällen. Mit dem Nachlassen der akuten Symptome stufenweise Reduktion der Injektionen bis auf 2
Ampullen (entsprechend 100 mg) pro Tag. Die Therapiedauer beträgt in dieser Dosierung in der Regel bis zu 10 Tage.
Subakute und chronische Zustände
Im Allgemeinen 3-mal wöchentlich 2 Ampullen (entsprechend 100 mg) subkutan bis zu mehreren Wochen. Die Injektionen sollten später in längeren zeitlichen Abständen erfolgen.
Art und Dauer der Anwendung
Die Injektion erfolgt langsam subkutan. Der Einstich der Nadel soll senkrecht vorgenommen werden, in der Regel in die Bauchfalte (vordere oder seitliche Bauchwand). Als Injektionsstelle können auch Oberarm oder Oberschenkel gewählt werden.
Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der Art und dem Schweregrad der Erkrankung.
Bei schweren akuten Zuständen werden die Injektionen in oben genannter Dosierung bis zu 10 Tage lang durchgeführt.
Bei subakuten bzw. chronischen Zuständen erfolgt die Therapie mit Injektionen bis zu mehreren Wochen.
4.3 Gegenanzeigen
Fibrezym darf nicht angewendet werden bei
• Überempfindlichkeit gegenüber Pentosanpolysulfat-Natrium oder einen der sonstigen Bestandteile
• aktueller oder aus der Anamnese bekannte allergisch bedingte Thrombozytopenie (Typ II) auf Heparin oder Pentosanpolysulfat-Natrium
• bestehenden Blutungen
• hämorrhagischer Diathese
• akut blutenden Magen-Darmgeschwüren
• frischen Hirnblutungen
• Operationen am Gehirn, Rückenmark und an den Augen
• Lumbalanästhesie
• schweren Leber-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenerkrankungen
• Endocarditis lenta
• Abortus imminens
• habituelle Abortusneigung
• V erdacht auf Pl acenta praevi a
• Gefahr vorzeitiger Placentalösung
• Vorsicht in der Schwangerschaft
• Verdacht auf Tumoren mit Blutungsgefahr
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Beginn der Behandlung sollte vorsichtshalber - wie bei allen gerinnungshemmenden Arzneimitteln - eine hämorrhagische Diathese ausgeschlossen werden (Kontrolle von Quick und PTT).
Vorsichtshalber sollten Kontrollen der Thrombozytenzahlen erfolgen:
- vor Beginn der Verabreichung von Fibrezym
- am 1. Tag nach Beginn der Verabreichung von Fibrezym,
- anschließend während der ersten drei Wochen regelmäßig alle drei bis vier Tage,
- am Ende der Therapie mit Fibrezym.
Kinder
Kinder und Jugendlichen bis zu 16 Jahren, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen für eine allgemeine Empfehlung für diese Altersgruppe vorliegen.
Ältere Menschen
In hohem Alter, insbesondere wenn Sie andere Medikamente nehmen, die z.B. die Blutgerinnung beeinflussen können.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Heparin oder anderen gerinnungshemmenden Substanzen kann es eventuell zu einer gegenseitigen Verstärkung der gerinnungshemmenden Wirkung kommen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine Erfahrungen über eine Anwendung von Fibrezym in der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Pentosanpolysulfat-Natrium passiert nicht die Plazentaschranke. Tierversuche ergaben keine Anhaltspunkte für embryotoxische oder fetotoxische Effekte. Fibrezym sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies für die Gesundheit der Mutter zwingend erforderlich ist. Wenn eine Behandlung in der Stillzeit notwendig ist, sollte abgestillt werden.
Unter der Geburt ist die Epidural/Spinalanästhesie bei Schwangeren, die mit Antikoagulantien behandelt wurden, kontraindiziert.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Nicht zutreffend.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100 bis <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)
Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Mögliche Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr selten: Hämatom, verlängerte Blutungszeit, Thrombozytopenie, Thromboembolie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr selten: Übelkeit, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Alopezia, allergische Reaktion
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Schmerzen bzw. Hämatome an der Injektionsstelle
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: erhöhte Leberenzymwerte
Fibrezym ist im Allgemeinen sehr gut verträglich. Sehr selten kann zu Beginn der Behandlung mit dem in Fibrezym enthaltenem Wirkstoff Pentosanpolysulfat-Natrium eine leichte vorübergehende Thrombozytopenie (Typ I) mit Thrombozytenwerten zwischen 100.000 und 150.000/p! auftreten (verursacht durch vorübergehende
Thrombozytenaktivierung). Komplikationen kommen in diesen Fällen im Allgemeinen nicht vor. Die Behandlung kann daher fortgeführt werden.
Sehr selten werden Antikörper-vermittelte schwere Thrombozytopenien (Typ II) mit Thrombozytenwerten deutlich unter 100.000/p! oder einem schnellen Abfall auf weniger als 50 % des Ausgangswertes beobachtet. Bei nicht Sensibilisierten beginnt der
Thrombozytenabfall in der Regel 6-14 Tage nach Behandlungsbeginn, bei Sensibilisierten unter Umständen innerhalb von Stunden. Die sehr seltene, schwere Form der Thrombozytopenie kann verbunden sein mit arteriellen und venösen
Thrombosen/Thromboembolien, Verbrauchskoagulopathie, evtl. Hautnekrosen an der Injektionsstelle, Petechien, Purpura und Meläna. Dabei kann die blutgerinnungshemmende Wirkung von Fibrezym vermindert sein (Heparintoleranz). In solchen Fällen ist Fibrezym sofort abzusetzen. Der Patient muss darüber informiert werden, dass bei ihm auch in Zukunft kein Pentosanpolysulfat-Natrium und keine Heparin-haltigen Arzneimittel mehr angewendet werden dürfen. Hinweis zur Kontrolle der Thrombozytenwerte s. Punkt 4.4.
Bei Thrombozytopenie nicht ungetestet mit hoch- oder niedermolekularen Heparinen behandeln (in bis zu 98 % aller Fälle ist Kreuzreaktivität mit hoch- oder niedermolekularen Heparinen zu erwarten!).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-
Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen: Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, www.bfarm.de
Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
4.9 Überdosierung
Symptome
Innere und äußere Blutung bzw. Hämatome.
Therapeutische Gegenmaßnahmen
Je nach Schweregrad Dosisreduktion oder Absetzen des Präparates. Ansonsten lässt sich Pentosanpolysulfat-Natrium mit gewichtsäquivalenten Mengen Protaminsulfat neutralisieren.
5. Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Durchblutungsfördernde Mittel, Antikoagulantia,Heparinoide ATC-Code: B01AX07
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Systemisch wirkt Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Hämostase über drei Mechanismen:
Erstens hemmt es die Aggregation der Thrombozyten, wenn sie durch Kollagen oder ADP ausgelöst wird, unter Beteiligung von Thrombin.
Zweitens wirkt Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Blutgerinnung vornehmlich über eine AT-III-unabhängige Hemmung des Gerinnungsfaktor Xa. Pentosanpolysulfat-Natrium hat eine Wechselwirkung mit dem Faktor VIIIa und hemmt die Aktivierung des Gerinnungsfaktor V. Im Gegensatz zu Heparin hat es einen geringen Einfluß auf die Wirkung von Thrombin.
Drittens wirkt Pentosanpolysulfat-Natrium auf die Fibrinolyse, über verschiedene Angriffspunkte: es setzt t-PA aus den Endothelien frei, aktiviert den Faktor XII und modifiziert die Fibrinbildung, was zu einer Thrombusauflösung beiträgt.
Darüber hinaus hat Pentosanpolysulfat-Natrium einen systemischen Einfluß auf den Lipidstoffwechsel, indem es Lipoprotein-Lipase aus den Endothelzellen und der Leber freisetzt. Im Blut sinken die Werte für Gesamtcholesterol, Gesamtlipide und Triglyzeride.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Bei subkutaner Applikation der Injektionslösung wird der Wirkstoff Pentosanpolysulfat-Natrium rasch und weitgehend vollständig resorbiert, unterliegt aber bei einer Dosierung von 75 mg einer relativ starken First-pass-Metabolisierung.
Verteilung
Tierexperimentelle Studien mit intravenöser Applikation von 3H-Pentosanpolysulfat-Natrium belegen die Aufnahme von intaktem Pentosanpolysulfat-Natrium in den Epithelzellen des Urogenitaltrakts sowie eine Anreicherung auf den Endothelien des Blutgefäßsystems. Die höchsten Radioaktivitätskonzentrationen wurden in der Leber und in der Milz, deutlich niedrigere in den Nieren sowie in Lunge, Haut und Knochenmark beobachtet. Histologische Untersuchungen bestätigten, dass Pentosanpolysulfat-Natrium wie Heparin bevorzugt in die Zellen des reticulo-histiozytären Systems aufgenommen wird. Gamma-szintigraphische Messungen nach Applikation von I-Pentosanpolysulfat-Natrium bestätigten beim Menschen die Speicherung in Leber und Milz. Die Affinität zu den Erythrozyten ist relativ gering, die Plazenta-Schranke wird nicht überwunden.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Pentosanpolysulfat-Natrium erfolgt - hauptsächlich in der Leber und der Milz, zum Teil auch in der Niere - zunächst parallel durch Desulfatierung von Pentosanpolysulfat-Natrium zu Pentosan sowie (in der Niere) durch Depolymerisation unter Bildung von Pentosanpolysulfat-Natrium-Fraktionen mit niedrigerem Molekulargewicht, die ihrerseits wieder desulfatiert werden. Desulfatierung und Depolymerisation sind durch Dosiserhöhung sättigbare Prozesse.
Elimination
Die initial sehr rasch verlaufende Elimination von Pentosanpolysulfat-Natrium aus dem Plasma ist auf dessen hohe Affinität zu den Pentosanpolysulfat-Natrium speichernden Geweben zurückzuführen. Die Halbwertszeit der Verteilung erhöht sich im Dosisbereich 1 - 100 mg i.v. mit fortschreitender Sättigung der Pentosanpolysulfat-Natrium speichernden Strukturen von 7 auf 55 min. Die terminale Halbwertszeit von Pentosanpolysulfat-Natrium beträgt 24 h und ist im therapeutisch relevanten Bereich nicht dosisabhängig.
Ausscheidung
Die Ausscheidung von Pentosanpolysulfat-Natrium und seinen Metaboliten erfolgt
hauptsächlich über die Nieren; die biliäre Exkretion ist von untergeordneter Bedeutung:
3
Nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 75 mg H-Pentosanpolysulfat-Natrium betrug die kumulative renale Exkretion 27 ±3 % der Dosis, die kumulative fäkale Exkretion aber nur 4 ± 5 %.
Substanzklassen-spezifische Phänomene
Die Pharmakokinetik von Pentosanpolysulfat-Natrium entspricht - auch in quantitativer Hinsicht - der von Heparin und anderen mit Pentosanpolysulfat-Natrium in ihrer chemischen Struktur vergleichbaren Arzneimitteln. Bei der Speicherung von Pentosanpolysulfat-Natrium in den Gefäßepithelzellen und im RHS handelt es sich also nicht um eine für Pentosanpolysulfat-Natrium charakteristische Besonderheit, sondern um ein Substanzklassen-spezifisches Phänomen, das bei Heparin und niedermolekularen Heparinen eine ebenso große Rolle spielt wie bei Pentosanpolysulfat-Natrium.
Bioverfügbarkeit
Die Bioverfügbarkeitsquote von Pentosanpolysulfat-Natrium, die infolge ausgeprägter First-pass-Metabolisierung deutlich unter der Resorptionsquote liegt, beträgt bei subkutaner Applikation von 75 mg Pentosanpolysulfat-Natrium etwa 35 %.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Affen rief Pentosanpolysulfat-Natrium in hohen Dosierungen fettige Leberzelldegenerationen hervor, und an der Niere von Ratten kam es zusätzlich zu Vakuolisierungen der Tubulusepithelien. Bei Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität an Mäusen, Ratten und Kaninchen hatte Pentosanpolysulfat-Natrium keine embryo- oder fetotoxische Effekte. In-vitro und in-vivo Untersuchungen zur Mutagenität von Pentosanpolysulfat-Natrium ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential. Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen ergaben bei Mäusen ein vermehrtes Auftreten von Hemangiosarcomen, hepatozellulären Tumoren und malignen Lymphomen, denen derzeit aufgrund des fehlenden mutagenen Potentials keine klinische Relevanz zugesprochen wird.
6. Pharmazeutische Angaben
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
4-Oxopentansäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Keine bekannt. Dennoch sollte vorsorglich das Präparat nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.
Dieses Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Fibrezym
Ampullen mit je 0,5 ml Injektionslösung OP mit 10 Ampullen AP mit 100 Ampullen
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Ampullen nach Anbruch rasch und verletzungssicher entsorgen.
7. Inhaber der Zulassung
bene-Arzneimittel GmbH Herterichstr.1 81479 München M Postfach 710269 81452 München Telefon: 0 89 - 7 49 87-0 Telefax: 0 89 - 7 49 87-142 contact@bene-arzneimittel. de
8. Zulassungsnummer
3032.00.00
9. Datum der Erteilung der Zulassung / Verlängerung der Zulassung
26.05.1983 / 07.12.2009
10. Stand der Information
Juni 2014
11. Verkaufsabgrenzung
Verschreibungspflichtig.
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