Document: 27.05.2010   Fachinformation (deutsch) change

• 17.08.2012   Fachinformation (deutsch)
• 27.05.2010   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Fluanxol^® Depot 2 % 0,5 ml, Injektionslösung

Fluanxol^® Depot 2 % 1 ml, Injektionslösung

Fluanxol^® Depot 2 % Durchstechflasche, Injektionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Wirkstoff: Flupentixoldecanoat (Ester)

Fluanxol Depot 2 % 0,5 ml
1 Ampulle (= 0,5 ml Injektionslösung) enthält 10 mg Flupentixoldecanoat (Ester), entspr. 8,6 mg Flupentixol.

Fluanxol Depot 2 % 1 ml
1 Ampulle (= 1 ml Injektionslösung) enthält 20 mg Flupentixoldecanoat (Ester), entspr. 17,2 mg Flupentixol.

Fluanxol Depot 2 % Durchstechflasche
1 Durchstechflasche (= 10 ml Injektionslösung) enthält 200 mg Flupentixoldecanoat (Ester), entspr. 172,3 mg Flupentixol.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Injektionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Langzeitbehandlung und Rezidivprophylaxe schizophrener Psychosen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung und der individuellen Reaktionslage und wird ausschließlich vom behandelnden Arzt bestimmt; dieser entscheidet auch, in welchen zeitlichen Abständen die Injektion vorgenommen werden muss.

Im Allgemeinen werden 0,5-3 ml Injektionslösung (entspricht 10-60 mg Flupentixolde­canoat) in Abständen von 2-4 Wochen empfohlen. Für höhere Dosierungen stehen ge­eignete Darreichungsformen zur Verfügung.

Art der Anwendung

Fluanxol Depot ist nur zur tiefen intramuskulären Injektion bestimmt. Es ist eine ölige Lösung und darf deshalb nicht intravenös gegeben werden.

Dauer der Anwendung

Die Langzeittherapie mit Fluanxol Depot wird in der Regel über Monate bzw. Jahre durchgeführt. Dabei ist die niedrigste notwendige Erhaltungsdosis anzustreben.

Nach einer längerfristigen Therapie muss eine Dosisreduktion in sehr kleinen Schritten über einen großen Zeitraum hinweg und in einem engmaschigen Kontakt zwischen Arzt und Patient erfolgen.

4.3 Gegenanzeigen

Fluanxol darf nicht angewendet werden bei:

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Flupentixoldecanoat (Ester) oder einen der sonstigen Bestandteile von Fluanxol Depot 2 %

- Überempfindlichkeit gegen Neuroleptika vom Phenothiazin- und Thioxanthentyp

- akuter Alkohol-, Opiat-, Hypnotika- oder Psychopharmakaintoxikation

- Patienten im Kreislaufschock oder im Koma

Aufgrund der Applikationsart (intramuskuläre Injektion) darf Fluanxol Depot nicht bei Patienten mit schweren Blutgerinnungsstörungen oder unter der Therapie mit oralen Antikoagulanzien (z. B. Phenprocoumon, Warfarin) verabreicht werden.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Fluanxol behandelt werden.

Fluanxol darf nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und entsprechenden Vor­sichtsmaßnahmen angewendet werden bei:

- Leukopenie oder Erkrankungen des hämatopoetischen Systems

- Leber- und Niereninsuffizienz

- Hypokaliämie

- Bradykardie

- prolaktinabhängigen Tumoren, z. B. Mammatumoren

- Phäochromozytom

- schwerer Hypotonie und Hypertonie, orthostatischer Dysregulation

- Parkinson-Syndrom

- chronischen Atembeschwerden und Asthma

Vor der Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika ist das Blutbild (einschließlich des Differenzialblutbildes sowie der Thrombozytenzahl) zu kontrollieren. Bei pathologi­schen Blutwerten darf keine Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika erfolgen. Eine bestehende Hypokaliämie ist vor der Behandlung auszugleichen.

Bei älteren Patienten und Patienten mit Vorschädigung des Herzens können Störun­gen der Erregungsleitung auftreten. Eine regelmäßige Überwachung der Herzfunktion wird empfohlen.

Flupentixol kann, wie andere Antipsychotika auch, eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen. Eine fortbestehende QT-Intervallverlängerung kann das Risiko maligner Arrhythmien erhöhen. Flupentixol sollte daher nur mit Vorsicht angewendet werden bei Risikopatienten (Patienten mit Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder genetischer Veranlagung) und bei Patienten mit vorbestehenden Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, z. B. QT-Intervallverlängerung, ausgeprägter Bradykardie (< 50 Herzschläge pro Minute), einem vor kurzem aufgetretenen akuten Myokardinfarkt, einem nicht-kompensierten Herzversagen oder Herzrhythmusstörungen. Gleichzeitige Behandlung mit anderen Antipsychotika sollte vermieden werden.

Bei Patienten mit Glaukom, Harnverhalt und Prostatahypertrophie ist aufgrund der anticholinergen Wirkungen von Flupentixol vorsichtig zu dosieren.

Patienten mit Phäochromozytom, Niereninsuffizienz, Herzinsuffizienz oder zerebraler Insuffizienz zeigen häufiger hypotensive Reaktionen auf Gabe von Flupentixol und soll­ten deshalb sorgfältig überwacht werden.

Neuroleptika führen zu einer erhöhten Prolaktin-Ausschüttung. Experimente an Gewe­bekulturen sprechen dafür, dass etwa ein Drittel menschlicher Brusttumoren in vitro prolaktinabhängig sind. Obwohl aussagefähige klinische oder epidemiologische Stu­dien nicht vorliegen, wird bei einschlägiger Vorgeschichte Vorsicht angeraten.

Obgleich die Prävalenz von Spätdyskinesien noch nicht hinreichend erforscht ist, scheint es so, dass ältere Patienten, insbesondere ältere Frauen, dafür besonders prä­disponiert sind. Das Risiko der Spätdyskinesien und besonders das der Irreversibilität nimmt vermutlich mit der Therapiedauer und der Höhe der neuroleptischen Dosierung zu. Allerdings kann sich eine Spätdyskinesie auch schon nach kurzer Behandlungs­dauer und niedriger Dosierung entwickeln. Die neuroleptische Behandlung selbst kann die Symptome einer beginnenden Spätdyskinesie zunächst maskieren. Nach Absetzen der Medikation tritt diese in Erscheinung.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit organischen Hirnschäden und Krampfanfällen in der Anamnese, da Flupentixol die Krampfschwelle herabsetzt und Grand-Mal-Anfälle auftreten können. Regelmäßige EEG-Kontrollen werden empfohlen. Bei Vorliegen einer Epilepsie sollte Fluanxol nur zusammen mit einer Antikonvulsiva-Behandlung Verwendung finden.

Bei jedem Neuroleptikum kann sich während der Behandlung ein malignes neuroleptisches Syndrom entwickeln (Hyperthermie, Muskelstarre, Bewusstseinsschwankungen, Störungen des vegetativen Nervensystems). Das Risiko ist möglicherweise bei potenteren Neuroleptika erhöht. Patienten mit bereits bestehenden organischen Hirnschäden, geistiger Behinderung und Alkohol- und Opiatmissbrauch weisen eine erhöhte Mortalitätsrate auf.

Erhöhte Mortalität bei älteren Menschen mit Demenz-Erkrankungen

Die Daten zweier großer Anwendungsstudien zeigten, dass ältere Menschen mit Demenz-Erkrankungen, die mit konventionellen (typischen) Antipsychotika behandelt wurden, einem leicht erhöhten Mortalitätsrisiko im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika Behandelten ausgesetzt sind. Anhand der vorliegenden Studiendaten kann eine genaue Höhe dieses Risikos nicht angegeben werden und die Ursache für die Risikoerhöhung ist nicht bekannt.

Fluanxol Depot 2 % ist nicht zur Behandlung von Verhaltensstörungen, die mit Demenz-Erkrankungen zusammenhängen, zugelassen.

Erhöhtes Risiko für das Auftreten von unerwünschten cerebrovaskulären Ereignissen

In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien mit an Demenz erkrankten Patienten, die mit einigen atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurde ein etwa um das dreifache erhöhtes Risiko für unerwünschte cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus, der zu dieser Risikoerhöhung führt, ist unbekannt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass diese Wirkung auch bei der Anwendung anderer Antipsychotika oder bei anderen Patientengruppen auftritt. Fluanxol Depot 2 % sollte daher bei Patienten, die ein erhöhtes Schlaganfallrisiko haben, mit Vorsicht angewendet werden.

Thromboembolie-Risiko

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Fluanxol Depot 2 % identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Gabe von Flupentixoldecanoat und Analgetika, Hypnotika, Sedativa, Antihistaminika oder anderen zentral dämpfenden Medikamenten kann es zu verstärk­ter Sedierung und Atemdepression kommen.

Wenn Patienten, die unter einer hohen Neuroleptika-Dosierung stehen, operiert wer­den, muss sorgfältig auf eventuelle Hypotension geachtet werden. Die Dosis des An­ästhetikums bzw. von zentral dämpfenden Stoffen ist unter Umständen zu reduzieren.

Barbiturate und Carbamazepin führen möglicherweise über eine Enzyminduktion zu ei­nem gesteigerten Metabolismus von Flupentixoldecanoat.

Die Wirkung von blutdrucksenkenden Medikamenten kann bei gleichzeitiger Anwen­dung von Flupentixoldecanoat verstärkt werden. Die blutdrucksenkende Wirkung von Guanethidin, Clonidin und Alpha-Methyldopa kann dagegen abgeschwächt werden.

Von der gleichzeitigen Anwendung Reserpin-haltiger Präparate wird abgeraten.

Bei gleichzeitiger Gabe von Flupentixoldecanoat und Propranolol kann eine Erhöhung der Plasmaspiegel beider Medikamente nicht ausgeschlossen werden.

Die Wirkung von Dopaminagonisten (z. B. Bromocriptin, Amantadin, Levodopa) wird abgeschwächt, die von Dopaminantagonisten (Metoclopramid, Bromoprid, Alizaprid) verstärkt.

Die leichten anticholinergen Wirkungen von Flupentixoldecanoat können durch Anti­cholinergika (z. B. Benzatropin) oder andere Pharmaka mit anticholinergen Wirkungen verstärkt werden.

Durch anticholinerge Antiparkinsonmittel wie Biperiden kann die Wirkung von Flupen­tixoldecanoat abgeschwächt werden.

Flupentixol kann zu verändertem hepatischen Metabolismus und damit zu erhöhten Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva führen. Die sich daraus erge­benden klinischen Wirkungen sind nicht vorhersehbar. Vorsicht ist auch bei der Kom­bination mit MAO-Hemmern geboten.

Durch die Kombination mit Lithiumsalzen können die Plasmaspiegel von Flupentixol erhöht werden. Dadurch erhöht sich das Risiko extrapyramidalmotorischer Begleitwir­kungen.

Umgekehrt können auch die Lithium-Plasmaspiegel erhöht werden. Sehr selten wur­den unter dieser Kombination schwere neurotoxische Syndrome beobachtet.

Bei der Behandlung einer Hypotonie sollte Adrenalin nicht zusammen mit Flupentixol­decanoat verabreicht werden, da die Gabe von Adrenalin zu einem weiteren Blut­druckabfall führen kann (Adrenalinumkehr). Schwere Schockzustände können jedoch mit Noradrenalin behandelt werden (s. Abschnitt 4.9).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Flupentixoldecanoat und Phenytoin kann eine Ver­änderung des Phenytoin-Metabolismus nicht ausgeschlossen werden. Dadurch kön­nen möglicherweise toxische Plasmaspiegel erreicht werden.

Koffein wirkt möglicherweise den antipsychotischen Eigenschaften von Neuroleptika entgegen. Die Daten sind allerdings widersprüchlich.

Eine Verstärkung der durch Polypeptid-Antibiotika (z. B. Capreomycin, Colistin, Poly­myxin B) hervorgerufenen Atemdepression durch Flupentixoldecanoat kann nicht aus­geschlossen werden.

Unter einer Behandlung mit Fluanxol kann es durch Prolaktin-Erhöhung zu einer Ab­schwächung der Wirkung einer Gabe von Gonadorelin kommen.

Die Stoffwechsellage von insulinpflichtigen Diabetikern unter Flupentixolbehandlung (besonders bei hoher Dosierung) kann instabil werden und ggf. diätische und medika­mentöse Maßnahmen bzw. eine Anpassung der Antidiabetika-Einstellung notwendig machen.

Unter der Behandlung mit Fluanxol kann das Ergebnis eines Schwangerschaftstests verfälscht sein (falsch positives Ergebnis).

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die ebenfalls das QT-Intervall verlängern können (z. B. Antiarrhythmika Klasse IA oder III oder bestimmte Antibiotika, Malaria-Mittel, Antihistaminika, Neuroleptika, Antidepressiva) oder zu einer Hypokaliämie führen (z. B. bestimmte Diuretika) sollte vermieden werden.

Die Kombination mit Alkohol führt zu einer wechselseitigen Wirkungsverstärkung.

Hinweis:

Der Patient sollte davon in Kenntnis gesetzt werden, dass er ohne Wissen des behan­delnden Arztes keine anderen Medikamente, auch keine frei verkäuflichen Arzneimit­tel, einnehmen sollte.

Für Fluanxol Depot 2 % liegen keine ausreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentell ergaben sich keine Hinweise auf Teratogenität (s. Abschnitt 5.3). Fluanxol Depot 2 % sollte während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten und letzten Trimenon, nur nach sorgfältiger Abwägung von therapeutischem Nutzen für die Mutter und möglichem Risiko für den Feten verordnet werden.

Flupentixol ist plazentagängig. Fetale Serumkonzentrationen betragen durchschnittlich 24 % der mütterlichen Serumkonzentrationen. Wenn eine Behandlung mit Fluanxol Depot 2 % in den letzten Schwangerschaftswochen unumgänglich ist, sollten Neuroleptika nach Möglichkeit niedrig dosiert werden, um reversible Nebenwirkungen (u.a. extrapyramidale Störungen, cholestatischen Ikterus, Entzugserscheinungen, leichte Fehlhaltungen der Extremitäten) beim Neugeborenen zu vermeiden.

Da der Wirkstoff in der Muttermilch akkumuliert und höhere Konzentrationen als im Serum erreichen kann, sollte bei notwendiger Therapie während der Stillzeit abgestillt werden.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktions­vermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen­verkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol. Daher sollten das Führen von Fahrzeugen, das Bedienen von Maschinen oder sonstige gefahrvolle Tätigkeiten, zumindest wäh­rend der ersten Phase der Behandlung, ganz unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung.

4.8 Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind überwiegend dosisabhängig. Ihre Häufigkeit und Schwere sind zu Beginn der Behandlung stärker ausgeprägt und lassen während der weiteren Behandlung nach.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt.

Sehr häufig: ( 1/10)
Häufig: ( 1/100 bis 1/10)
Gelegentlich: ( 1/1.000 bis 1/100)
Selten: ( 1/10.000 bis 1/1.000)
Sehr selten: ( 1/10.000)
Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Gabe von Fluanxol berichtet:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig:

Frühdyskinesien (Zungen-Schlund-Krämpfe, Schiefhals, Kiefermuskelkrämpfe, Blick­krämpfe, Versteifung der Rückenmuskulatur), Parkinsonsyndrom (Hypomimie, Tremor, Rigor, Akinese, Hypersalivation), Akathisie (Unfähigkeit, sitzen zu bleiben, Bewe­gungsdrang), Hyperkinesie, Hypokinesie

In diesen Fällen ist eine Dosisreduktion und / oder die Gabe eines Antiparkinsonmittels (ggf. als i.v.-Injektion) erforderlich.

Selten:

Lebensbedrohliches malignes Neuroleptika-Syndrom (Fieber über 40 C, Muskelstarre, vegetative Entgleisung mit Herzjagen und Bluthochdruck, Bewusstseinstrübung bis Koma)

Ein sofortiges Absetzen der Medikation und intensivmedizinische Maßnahmen sind er­forderlich.

Häufig:

Dystonie, Schwindelgefühl, Kopfschmerzen

Gelegentlich:

Benommenheit, Lethargie, delirante Symptome (insbesondere unter Kombination mit anticholinerg wirksamen Substanzen), zerebrale Krampfanfälle, Regulationsstörungen der Körpertemperatur

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig:

Orthostatische Dysregulation, Hypotonie: insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Patienten mit Phäochromozytom, zerebrovaskulärer, renaler oder kardialer Insuffizienz.

Bei einer schweren Hypotension müssen entsprechende Notfallmaßnahmen eingelei­tet werden.

Gelegentlich:

Hitzewallung

Nicht bekannt:

Fälle von Thromboembolien (einschließlich Fällen von Lungenembolie und Fällen von tiefer Venenthrombose)

Herzerkrankungen

Sehr häufig:

Tachykardie: insbesondere zu Behandlungsbeginn und bei Patienten mit Phäochromozytom, zerebrovaskulärer, renaler oder kardialer Insuffizienz

EKG-Veränderungen wurden beobachtet (Störungen der Erregungsausbreitung und
-rückbildung).

Häufig:

Herzrasen

Selten:

Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig:

Dyspnoe, Gefühl der verstopften Nase

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig:

Mundtrockenheit

Häufig:

Dyspepsie, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe

Gelegentlich:

Unterleibsschmerzen, Blähungen

Selten:

Lebensbedrohlicher paralytischer Ileus

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich:

Passagere Leberfunktionsstörungen, Abflussstörungen der Galle, Gelbsucht

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig:

Miktionsstörung, Harnverhalt

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig:

Pruritus, Hyperhidrose

Gelegentlich:

Dermatitis, allergische Hautreaktionen, Photosensibilität (Vorsicht bei Sonneneinstrahlung)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig:

Myalgie

Erkrankungen des Immunsystems

Selten:

Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeitsreaktion

Endokrine Erkrankungen

Selten:

Hyperprolaktinämie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig:

Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit, Appetitverlust

Selten:

Hyperglykämie, gestörte Glukosetoleranz

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten:

Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie

Sehr selten:

Eosinophilie, Panzytopenie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich:

Erektile Dysfunktion, Ausbleiben der Ejakulation

Selten:

Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Amenorrhoe

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig:

Abnahme der Libido

Gelegentlich:

Unruhe, Schlafstörungen, Erregung, depressive Verstimmung

Selten:

Reaktivierung bzw. Verschlechterung psychotischer Prozesse

Augenerkrankungen

Häufig:

Abnormales Sehen, Akkommodationsstörungen, vermehrter Tränenfluss, Erhöhung des Augeninnendrucks

Gelegentlich:

Pigment-, Kornea- und Linseneinlagerungen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig:

Müdigkeit, insbesondere zu Beginn der Behandlung

Häufig:

Asthenie

Gelegentlich:

Reaktionen an der Einstichstelle

Wie auch bei anderen Antipsychotika wurden für Flupentixol in seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmien – Kammerflimmern, Kammertachykardie, Torsade de Pointes und plötzliche Todesfälle unklarer Genese berichtet (s. Abschnitt 4.4).

Plötzliches Absetzen von Flupentixol kann Entzugserscheinungen hervorrufen. Die häufigsten Symptome sind Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Rhinorrhoe, Schwitzen, Myalgia, Parästhesie, Schlaflosigkeit, Unruhe, Angstgefühl und Agitiertheit. Es kann vorkommen, dass Patienten auch unter Schwindel, abwechselndem Hitze- und Kältegefühl sowie unter Tremor leiden. Die Symptome beginnen innerhalb von 1 bis 4 Tagen nach Absetzen des Medikamentes und lassen innerhalb von 7 bis 14 Tagen nach.

Nach zumeist längerer und hochdosierter Therapie kann es zur Manifestation von Spätdyskinesien kommen (anhaltenden vielfach irreversiblen hyperkinetischen Syn­dromen mit abnormen unwillkürlichen Bewegungen, vor allem im Bereich von Kiefer- und Gesichtsmuskulatur, aber auch athetoide, dystone und ballistische Bewegungen der Extremitäten). Eine gesicherte Therapie dieser Symptome ist derzeit nicht bekannt. Auf erste dyskinetische Anzeichen, vorwiegend im lingualen und digitalen Bereich, ist unbedingt zu achten.

Bei Auftreten von hohem Fieber und Muskelstarre ist an ein malignes Neuroleptika-Syndrom zu denken (s. o), welches nicht selten als Katatonie fehldiagnostiziert wird. Da hier eine erneute Neuroleptikum-Gabe lebensbedrohliche Konsequenzen haben kann, ist die Differenzialdiagnose von entscheidender Bedeutung (Medikamenten­anamnese, Prüfung auf Rigor, Fieber sowie CK-Anstieg im Blut oder Harn).

Bei der Anwendung von Pharmaka vom Typ der trizyklischen Neuroleptika ist unab­hängig von der Indikation eine laufende Kontrolle des Blutbildes notwendig. Vor der Behandlung ist das Blutbild (einschließlich des Differenzialblutbildes sowie der Throm­bozytenzahl) zu kontrollieren. Bei pathologischen Blutwerten darf keine Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika erfolgen. Nach Beginn der Behandlung sollten über ei­nen Zeitraum von vier Monaten wöchentlich Blutbildkontrollen (einschließlich des Diffe­renzialblutbildes) vorgenommen werden. Bei unauffälligen Befunden können danach Kontrollen in größeren Abständen erfolgen. Bei schnellem Absinken der Leukozyten­zahl - insbesondere bei Werten unter 3000/mm³ - oder anderen Blutbildveränderun­gen, ist die Behandlung mit trizyklischen Neuroleptika sofort abzubrechen und durch andere Therapieformen zu ersetzen.

Gegebenenfalls sind intensivmedizinische Maßnahmen durchzuführen. Blutbildkontrol­len sind bis zur Normalisierung erforderlich.

Der Patient sollte angehalten werden, bei Fieber, Zahnfleisch- und Mundschleimhaut­entzündungen, Halsschmerzen oder eitriger Angina sowie grippeähnlichen Sympto­men, insbesondere, wenn diese Symptome innerhalb der ersten drei Monate nach Be­ginn der medikamentösen Behandlung auftreten, keine Selbstmedikation mit Analgeti­ka / Antibiotika durchzuführen, sondern sofort seinen behandelnden Arzt aufzusuchen.

Nieren- und Leberfunktion sowie Kreislaufsituation (einschließlich EKG-Ableitung) sind während der Therapie in regelmäßigen Abständen zu überwachen, bei chronischer Be­handlung sollten entsprechende Kontrolluntersuchungen mindestens alle sechs Mona­te durchgeführt werden. Ein Ausgangs-EKG sollte für spätere Verlaufskontrollen vor­liegen.

4.9 Überdosierung

a) Symptome der Intoxikation

• Somnolenz bis Koma, mitunter Erregung und delirante Verwirrtheit

• anticholinerge Effekte: verschwommenes Sehen, Glaukomanfall, Ausbleiben der Darmmotilität, Urinretention

• Hypotension, Tachykardie oder Bradykardie, ventrikuläre Arrhythmien, QT-Verlängerung, Torsade de Pointes, Herzversagen bis hin zum Herzstillstand

• Kreislaufversagen, Schock

• Hyperthermie oder Hypothermie

• seltener zerebrale Krampfanfälle

• schwere extrapyramidale Störungen: akute dyskinetische oder dystone Symptome, Zungen-Schlund-Syndrom, Blickkrämpfe, laryngeale oder pharyngeale Spasmen

• selten respiratorische Komplikationen: Zyanose, Atemdepression, Atemstillstand, Aspiration, Pneumonie

b) Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Die Therapie erfolgt symptomatisch und unterstützend, orientiert an den allgemei­nen Prinzipien der Vorgehensweise bei Überdosierungen, mit folgenden Besonder­heiten:

• Analeptika sind kontraindiziert, da infolge einer möglichen Senkung der Krampf­schwelle durch Flupentixol eine Neigung zu zerebralen Krampfanfällen besteht.

• Bei schweren extrapyramidalen Symptomen Antiparkinsonmittel, z. B. Biperiden (i.v.). Eine Verkrampfung der Schlundmuskulatur kann die Intubation erschweren; in diesem Fall kann ein Muskelrelaxans, z. B. ein Suxamethoniumhalogenid, angewendet werden.

• Bei Hypotonie wegen der paradoxen Verstärkung keine adrenalinartig wirkenden Kreislaufmittel, sondern noradrenalinartig wirkende Mittel (z. B. Noradrenalin-Dauertropfinfusion) oder Angiotensinamid geben. Beta-Agonisten sollten vermieden werden, weil sie die Vasodilatation erhöhen.

• Anticholinerge Symptome lassen sich ggf. durch die Gabe von Physostigminsali­cylat (1 bis 2 mg i.v.) behandeln (eventuell wiederholen); von einer routinemäßi­gen Anwendung muss jedoch wegen der schweren Nebenwirkungen abgeraten werden.

• Bei wiederholten epileptischen Anfällen sind Antikonvulsiva unter der Voraus­setzung indiziert, dass eine künstliche Beatmung möglich ist, weil die Gefahr einer Atemdepression besteht.

• Forcierte Diurese oder Dialyse ist wenig hilfreich.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thioxanthen - Derivate

ATC-Code: N05AF01

Flupentixol ist ein hochpotentes Neuroleptikum aus der Reihe der Thioxanthene. Es existieren zwei Strukturisomere, dabei ist das Cis(Z)-Isomer biologisch etwa um den Faktor 50 bis 700 aktiver als das Trans(E)-Isomer. Die Depotform Flupentixoldecanoat enthält zu nahezu 100 % das hochwirksame Cis-Isomer, das mit Dekansäure verestert ist.

Antipsychotische Wirkungen können möglicherweise bereits zwei Tage nach Beginn der oralen Therapie beobachtet werden, während antidepressive Aktivitäten einer nie­drig dosierten Therapie nach ca. drei Therapietagen zu erwarten sind. Cis-Flupentixol bindet sowohl an D1- als auch an D2-Rezeptoren. Hierdurch wird eine Prolaktinerhö­hung, eine Verminderung der Apomorphin- und Amphetamin-Hyperaktivität sowie eine Katalepsie und Hemmung der Vermeidungs- und Fluchtreaktion im Tierversuch be­wirkt. Des weiteren bindet Flupentixol an Serotonin-2-Rezeptoren und sehr schwach an cholinerge und histaminerge Rezeptoren.

Das klinische Wirkprofil ist charakterisiert durch antipsychotische Wirkungen: Reduk­tion von Wahn, Halluzinationen, schizophrenen Ich-Störungen und Denkzerfahrenheit, Dämpfung psychomotorischer Erregung und affektiver Gespanntheit.

Mit der Unterbrechung der dopaminergen Transmission im Corpus striatum werden die extrapyramidalmotorischen Nebenwirkungen erklärt.

Nach der intramuskulären Injektion von Flupentixoldecanoat steigt die Serumkonzen­tration langsam an und erreicht bei den meisten Patienten einen maximalen Wert 4 bis 8 Tage post injectionem. In einigen wenigen Fällen wird die höchste Plasmakonzen­tration bereits am zweiten Tag nach der Injektion registriert.

Bei Bestimmung der Konzentration von Flupentixol in den verschiedenen Tierorganen (z. B. Lunge, Leber, Niere, Milz u.a.) wurde die niedrigste Wirkstoffkonzentration im Gehirn gefunden. Dabei wurde das unmetabolisierte Flupentixol nachgewiesen, dane­ben auch kleine Mengen des Desalkylderivates sowie des Sulfoxids. Die Metaboli­sierung von Flupentixol findet durch Sulfoxidation, Abspaltung des am Piperazinring N-gebundenen Hydroxyethylesters sowie Kombinationen beider Abbauarten statt; ferner werden Glucuronidkonjugate gebildet. Die Ausscheidung erfolgt teilweise renal, die Hauptmenge wird in den Faeces ausgeschieden.

Flupentixoldecanoat, ein Decansäureester des Flupentixol, zeichnet sich durch eine hohe Lipophilie aus. Pharmakokinetisch stellt die intramuskuläre Applikation von Flu­pentixoldecanoat in öliger Grundlage die Applikation eines Prodrugs dar, welches aus dem Öldepot im Muskel langsam freigesetzt und in den Organismus abgegeben wird. Die Freisetzung des Esters aus dem Depot erfolgt durch Diffusion, zum Teil aber auch durch metabolischen Abbau des Öls. Im Organismus außerhalb des Applikationsortes und seiner unmittelbaren Umgebung wird der Ester (Prodrug) zu dem aktiven Wirkstoff Flupentixol hydrolysiert, wobei Flupentixol und Decansäure entstehen. Durch die Frei­setzung von Flupentixol aus der öligen Lösung verlängert sich die biologische Halb­wertszeit von 1,5 Tagen nach Einmalapplikation auf 3-8 Tage bzw. nach Mehrfach­applikation auf 17 Tage (Freisetzungshalbwertszeit aus dem Depot). Alle Gewebe, die bisher untersucht worden sind, vermögen Flupentixoldecanoat zu hydrolisieren; Leber, Blut und Gehirn sind dabei die aktivsten. Das freigesetzte Flupentixol gelangt auf humoralem Wege in die einzelnen Organe, wobei hohe Substanzkonzentrationen vor allem in der Leber, der Lunge, den Nieren, der Milz, dem Herzen und den Orga­nen des Gastrointestinaltraktes erzielt werden, während die Konzentration im Blut hierzu verhältnismäßig niedrig ist. Die Konzentration von Flupentixol im Gehirn ist niedriger als in den übrigen Organen.

Bioverfügbarkeit

Die Bioverfügbarkeit ist nach i.m.-Applikation von Flupentixoldecanoat höher als nach oraler Gabe von Flupentixoldihydrochlorid, da der Wirkstoff nach intramuskulärer Ver­abreichung in höherem Ausmaß direkt in den allgemeinen Kreislauf gelangt, nach oraler Gabe dagegen bei der Leberpassage ein First-pass-Effekt auftritt.

Vergleicht man die Serumkonzentration nach 7 Tagen post injectionem - zu diesem Zeitpunkt wird die höchste Konzentration erreicht - mit der nach 14 Tagen, so ist die Serumkonzentration in der Zwischenzeit noch nicht um 50 % abgefallen, woraus zu schließen ist, dass mindestens ein Injektionsintervall von 14 Tagen, bei einigen Pa­tienten auch von 3 bis 4 Wochen möglich ist. Nur bei einigen Patienten ist nach den Serumwerten ein Injektionsintervall von weniger als 14 Tagen angezeigt. Die interindi­viduelle Variation der Maximum/Minimum-Fluktuation innerhalb eines Dosierungs­intervalls liegt nach 2%igem Flupentixoldecanoat bei 1:7, nach 10%igem Flupenti­xoldecanoat bei 1:5.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zur chronischen Toxizität lassen kein spezielles Risiko für den Menschen erkennen. In Untersuchungen zur lokalen Verträglichkeit wurden bei intramuskulärer Applikation großer Volumina Ölzysten im Gewebe um die Injektionsstelle sowie in den regionalen Lymphknoten und Mikroembolien der Lunge beim Hund festgestellt. Diese Veränderungen wurden durch den Trägerstoff verursacht und sind beim Menschen nach fachgerechter Injektion von Fluanxol Depot 2 % im empfohlenen Dosisbereich aufgrund der relativ geringen Applikationsvolumina nicht zu erwarten.

Flupentixol wurde nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkung untersucht. Bisherige Tests an Bakterien zeigten negative Resultate. Aus Langzeituntersuchungen zur Karzinogenität an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential. In der Hochdosis-Gruppe zeigte sich jedoch eine geringfügige Zunahme von Hypophysenadenomen bei männlichen Tieren. Die Bedeutung dieses Befundes für den Menschen ist unklar.

Die pränatale Exposition mit Flupentixol ergab unterhalb der maternaltoxischen Grenze keinen Hinweis auf ein teratogenes Potential. Eine Beeinträchtigung der Fertilität wurde bei Ratten ab 15 mg/kg KG festgestellt. Untersuchungen zur Peri- und Postnatalentwicklung liegen nicht vor.

Für bestimme Neuroleptika ist bekannt, dass sie in vitro im nano- bis mikromolaren Konzentrationsbereich exprimierte HERG-Kanäle blockieren. Diese Kanäle sind für die Repolarisation im Herzen verantwortlich. Die Substanzen haben daher das Potential, bestimmte Formen von ventrikulären Herzrhythmusstörungen (QT-Intervallverlängerung, Torsades de Pointes) auszulösen. Für Flupentixol ist diesbezüglich bisher nichts bekannt. Eine vergleichbare Wirkung, insbesondere nach hochdosierter Gabe, kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (s. auch Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Mittelkettige Triglyceride, Schutzgas: Stickstoff

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Bei Entnahme aus Mehrdosenbehältnissen (Fluanxol Depot 2 % Durchstechflaschen) soll die Injektionslösung 14 Tage nach Anbruch des Behältnisses nicht mehr verwendet werden. Das Präparat soll nach Anbruch nicht über 25° C gelagert werden.

Ampullen und Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht über 25 °C lagern!

Fluanxol Depot 2 % 0,5 ml
5 Ampullen 0,5 ml (N 3)

Fluanxol Depot 2 % 1 ml
1 Ampulle 1 ml (N 1)
5 Ampullen 1 ml (N 3)
Klinikpackung

Fluanxol Depot 2 % Durchstechflasche
1 Durchstechflasche 10 ml (N 1)
Klinikpackung

Nur klare Lösungen verwenden! Bei Teilentnahme aus Ampullen Rest verwerfen!

Bayer Vital GmbH
51368 Leverkusen
Telefon: (0214) 30-51 348
Telefax: (0214) 30-51 603

E-mail Adresse: bayer-vital@bayerhealthcare.com

Fluanxol Depot 2 % 0,5 ml 6462889.00.00

Fluanxol Depot 2 % 1 ml 6016739.00.00

Fluanxol Depot 2 % Durchstechflasche 6462872.00.00

Fluanxol Depot 2 % 0,5 ml 03.09.2004

Fluanxol Depot 2 % 1 ml 03.09.2004

Fluanxol Depot 2 % Durchstechflasche 03.09.2004

05/2010

Verschreibungspflichtig