Flucobeta Derm 50 Mg

Document: 22.10.2009 Fachinformation (deutsch) change

Flucobeta Derm 50 mg, Hartkapseln, Zul.-Nr: 56471.00.00, ENR: 2156471

ÄA Lagerbedingungen

Fachinformation

Flucobeta Derm 50 mg, Hartkapseln

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Flucobeta Derm 50 mg

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Hartkapsel enthält 50 mg Fluconazol

Hilfsstoffe siehe 6.1

3. Darreichungsform

Hartkapseln

Aussehen

Oberteil: türkis opak

Unterteil: weiß opak

4. Klinische Angaben

4.1. Anwendungsgebiete

Behandlung von Mykosen, die durch Hefepilze (Candida und Kryptokokken) hervorgerufen werden, insbesondere:

Behandlung von Pilzerkrankungen (Mykosen) der Haut und Hautanhangsgebilde, nur wenn eine äußerliche Anwendung aufgrund lokaler Besonderheiten (Ausdehnung, Lokalisation, soziale Situation) nicht durchführbar ist, beispielsweise bei

- Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea unguium (Onychomykose)

- Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte) und

- als Behandlungsversuch bei Tinea pedis.

4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Flucobeta Derm 50 mg wird durch Art und Schwere der Infektion, durch die Empfindlichkeit des/der verursachenden Erreger(s) sowie durch Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten bestimmt. Die Behandlung kann abhängig vom Krankheitszustand oral oder parenteral eingeleitet werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und nach dem klinischen Verlauf der Erkrankung.

Für die Therapie stehen orale Darreichungsformen und Infusionslösungen zur Verfügung. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung oder umgekehrt ist eine Änderung der täglichen Dosierung nicht erforderlich.

Art der Anwendung:

Die Hartkapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Sie können vor oder mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Behandlung von Pilzerkrankungen (Mykosen) der Haut, nur wenn eine äußerliche Anwendung aufgrund lokaler Besonderheiten nicht durchführbar ist

- Tinea corporis, Tinea cruris, Pityriasis versicolor:

1-mal täglich 50 mg Fluconazol

Die Dauer der Anwendung beträgt 2 - 7 Wochen.

- Tinea unguium (Onychomykose):

1-mal wöchentlich 150 oder 300 mg Fluconazol

Die Therapiedauer ist für den Therapieerfolg entscheidend. Sie hat einen signifikanten Effekt auf die Heilungsrate, weniger die jeweils gewählte Dosierung (150 oder 300 mg Fluconazol pro Woche).

Fingernägel:

Die Dauer der Behandlung beträgt 6 - 9 Monate, wobei nach der bisherigen klinischen Erfahrung eine Behandlungsdauer von 9 Monaten erfolgreicher sein kann.

Fußnägel:

Die Dauer der Behandlung beträgt 9 - 12 Monate, wobei die längere Behandlungsdauer erfolgreicher sein kann.

Hinweis:

Gelegentlich können Nägel nach erfolgreicher Behandlung bleibend deformiert sein; dies ist jedoch durch die Erkrankung und nicht durch den Wirkstoff Fluconazol bedingt.

- Behandlungsversuch bei Tinea pedis:

1-mal täglich 50 mg Fluconazol

Die Dauer der Anwendung beträgt nicht unter 6 Wochen.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten, bei denen sich kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion ergibt, sollten die üblichen Dosisempfehlungen beachtet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/ min sollte die Dosierung entsprechend den Richtlinien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Anwendung bei Kindern bei fehlender therapeutischer Alternative

Zur oralen Anwendung bei Kindern empfehlen sich besonders die Darreichungsformen Lösung und Pulver/Granulat zur Herstellung einer Suspension.

Wie unter Punkt 4.3. “Gegenanzeigen“ aufgeführt, sollte Flucobeta Derm 50 mg bei Kindern unter 16 Jahren nicht angewendet werden. Wenn jedoch der behandelnde Arzt bei Pilzinfektionen ohne therapeutische Alternative die Anwendung von Flucobeta Derm 50 mg trotz der geringen vorliegenden Erfahrung für erforderlich hält, werden die folgenden täglichen Dosierungen für Kinder über 1 Jahr mit normaler Nierenfunktion empfohlen:

1 - 2 mg Fluconazol/kg KG für oberflächliche Schleimhautcandidosen und 3 - 6 mg Fluconazol/kg KG bei systemischen Candida-/Kryptokokken-Infektionen.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis entsprechend den Richtlinien für Erwachsene (siehe unten) - abhängig vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung - angepasst werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) sollten bei mehreren Flucobeta Derm 50 mg-Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 mg/Tag und 400 mg/Tag am 1. und 2. Behandlungstag erhalten. Danach sollten die Dosierungsintervalle oder die tägliche Dosis für die jeweilige Indikation entsprechend der Kreatinin-Clearance folgendermaßen angepasst werden:

Kreatinin-Clearance [ml/min]	Dosierungsintervall / tägliche Dosis
> 50	24 Stunden (Normaldosierung)
11 - 50	48 Stunden oder die halbe normale tägliche Dosis
Dialysepatienten	eine Dosis nach jeder Dialyse

Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt berechnet:

- Männer:

Körpergewicht in kg x (140 - Lebensalter in Jahren)

72 x Serumkreatinin [mg/100 ml]

- Frauen:

0,85 x obiger Wert

4.3. Gegenanzeigen

Flucobeta Derm 50 mg sollte nicht bei Patienten angewendet werden bei denen eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Fluconazol oder verwandte Azole bekannt ist.

Flucobeta Derm 50 mg darf nicht angewendet werden

- bei einer angeborenen oder erworbenen QT-Verlängerung

- mit Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z. B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III

- bei Störungen des Elektrolythaushaltes und hier besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie

- bei einer klinisch relevanten Bradykardie und bei Herzrhythmusstörungen (z. B. bei schwerer Herzinsuffizienz)

- während der Schwangerschaft (außer bei akuter Lebensgefahr) und/oder Stillzeit (siehe auch Punkt 4.6 "Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit").

Die Gabe von Cisaprid und/oder Astemizol ist bei Patienten, die Fluconazol erhalten, kontraindiziert (siehe auch Punkt 4.5. "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Flucobeta Derm 50 mg ist zur Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern nicht geeignet.

Fluconazol sollte bei Kindern unter 1 Jahr nicht angewendet werden.

Aufgrund geringer Erfahrungen sollte Flucobeta Derm 50 mg bei Kindern unter 16 Jahren nur angewendet werden, wenn keine therapeutische Alternative zur Verfügung steht.

Aufgrund der Ergebnisse einer Interaktionsstudie ist die gleichzeitige Einnahme von Terfenadin durch Patienten, die Flucobeta Derm 50 mg mehrmals in Dosierungen von 400 mg/Tag oder höher erhalten, kontraindiziert (siehe auch Punkt 4.5. "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes wie z. B. Leukozytopenie und Thrombozytopenie beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

Leberunverträglichkeit

In Einzelfällen ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Hepatotoxizität) einschließlich tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen. Ein Zusammenhang mit der Tagesdosis, Therapiedauer sowie Alter und Geschlecht der Patienten ließ sich nicht herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol waren die Leberunverträglichkeitssymptome in der Regel reversibel.

Bis zum Vorliegen umfangreicherer Erfahrungen sollte Flucobeta Derm 50 mg bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unter geeigneten Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie sollten zur Vermeidung schwererer Leberschädigungen sorgfältig überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Hautreaktionen

Wenn sich bei einem Patienten mit einer Candidose der oberflächlichen Schleimhäute ein Hautausschlag entwickelt, sollte die Therapie mit Flucobeta Derm 50 mg abgesetzt werden. AIDS-Patienten neigen bei Verabreichung vieler Arzneimittel zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen (Befall innerer Organe), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Flucobeta Derm 50 mg sollte abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme (Hautrötungen in verschiedenster Anordnung) entwickelt (siehe auch Punkt 4.8. “Nebenwirkungen”).

Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/Tag und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden (siehe auch Punkt 4.5. “Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen”).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose- bzw. Galaktoseintoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Flucobeta Derm 50 mg nicht einnehmen.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen treffen im Wesentlichen auf die mehrmalige Gabe von Fluconazol zu. Ob diese auch unter Behandlung der vaginalen Candidosen mit in der vorgesehenen Einmaldosierung von 150 mg auftreten können, ist derzeit nicht vollständig geklärt.

Antikoagulanzien (CYP29-Substrat)

Fluconazol kann bei Patienten unter Antikoagulanzien-Therapie zu einer Senkung des Quick-Wertes führen. In einer Interaktionsstudie wurde nach Warfarin-Gabe bei männlichen Probanden eine Verlängerung der Thromboplastinzeit um 12 % beobachtet. In der breiten Anwendung wurden wie bei anderen Azol-Derivaten bei Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Fluconazol vermehrt Blutungen (Blutergüsse, Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutungen, Teerstuhl und Hämaturie) in Verbindung mit Thromboplastinzeitverlängerungen berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol und Cumarin-Derivaten sollte die Dosis des Antikoagulans sorgfältig angepasst, und die Thromboplastinzeit ist sorgfältig zu kontrollieren.

Kurz wirksame Benzodiazepine (CYP3A4- Substrat)

Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu deutlichen Anstiegen der Serumkonzentration von Midazolam und Zunahme dessen psychomotorischer Wirkungen. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen und die Patienten entsprechend überwacht werden.

Orale Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ (CYP2C9-Substrat)

Fluconazol kann die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ (Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) verlängern. Dies sollte wegen eines möglichen Absinkens des Blutzuckerspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und oralen Antidiabetika berücksichtigt werden.

Rifampicin (CYP450-Induktor)

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin senkte die Plasmakonzentration von Fluconazol und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol. Bei Patienten unter gleichzeitiger Rifampicin-Therapie sollte deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol erwogen werden.

Rifabutin

Es liegen Berichte vor, wonach bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Rifabutin der Rifabutin-Serumspiegel erhöht wurde. Ferner liegen Berichte über die Entstehung einer Uveitis bei den Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Patienten, die Fluconazol und Rifabutin gleichzeitig erhalten, sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Tacrolimus (CYP3A4-Substrat)

Weiterhin wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Tacrolimus der Tacrolimus-Serumspiegel erhöht wurde, ferner von Fällen von Nephrotoxizität bei der kombinierten Anwendung von Fluconazol und Tacrolimus. Patienten, die Fluconazol und Tacrolimus gleichzeitig erhalten, sind daher sorgfältig zu überwachen.

Sirolimus

Sirolimus wird extensiv durch das Cytochrom P450 (CYP3A4) Enzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Wirkstoffe wie Fluconazol, die CYP3A4 hemmen, können den Metabolismus von Sirolimus reduzieren und zu einem Anstieg der Sirolimus-Plasmakonzentration führen. Obwohl keine Studien zur Kombination von Fluconazol und Sirolimus durchgeführt wurden, sollte die Kombination beider Substanzen mit Vorsicht erfolgen. Die Sirolimusspiegel sollten kontrolliert werden, auf Zeichen erhöhter Sirolimus-Toxizität sollte geachtet werden (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Diarrhö), und die Dosierung von Sirolimus sollte falls erforderlich angepasst werden.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß erhöht werden. Deshalb sollten bei gleichzeitiger Gabe die Phenytoin-Serumspiegel gemessen und die Phenytoin-Dosis sollte der therapeutischen Konzentration angepasst werden.

Xanthin-Basen, weitere Antiepileptika und Isoniazid

Auch sollten Kontrolluntersuchungen bei gleichzeitiger Gabe von Xanthin-Basen, weiteren Antiepileptika und Isoniazid durchgeführt werden.

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige, mehrmalige Gabe von Hydrochlorothiazid kann die Plasmaspiegel von Fluconazol erhöhen; dies macht jedoch keine Dosisanpassung von Fluconazol erforderlich.

Orale Kontrazeptiva

Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit mehrfacher Gabe von Fluconazol und oralen Kontrazeptiva ergaben folgende Ergebnisse:

50 mg Fluconazol täglich haben keinen Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder die Kinetik von oralen Kontrazeptiva bei Frauen; dagegen erhöhen 200 mg Fluconazol täglich die Fläche unter der Plasmaspiegelkurve von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %. Somit hat die mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen wahrscheinlich keinen nachteiligen Effekt auf die Wirksamkeit eines Kombinationspräparates eines oralen Kontrazeptivums.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Eine pharmakokinetische Studie bei nierentransplantierten Patienten ergab einen langsamen Anstieg der Ciclosporin-Spiegel bei Gabe von täglich 200 mg Fluconazol. In einer anderen Studie hatte Fluconazol 100 mg täglich keinen Effekt auf die Ciclosporin-Spiegel von Patienten mit Knochenmarktransplantation. Die Ciclosporin-Plasmakonzentration sollte bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Fluconazol routinemäßig kontrolliert werden.

Prednison

Bei einem lebertransplantierten Patienten mit Prednisonmedikation kam es zur Addison-Krise nach Absetzen von 3-monatiger Behandlung mit Fluconazol. Fluconazol hemmt Cytochrom-P450-3A4 (CYP3A4)-Enzyme, die Glukokortikoide abbauen. Das Absetzen des Fluconazols verursachte eine Zunahme der CYP3A4-Aktivität mit Zunahme des Prednison-Abbaus und daraus resultierender Addison-Krise. Patienten unter Langzeittherapie mit Fluconazol und Prednison sollten nach Absetzen von Fluconazol engmaschig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz überprüft werden.

Theophyllin

In einer plazebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Überempfindlichkeit sollten beobachtet und die Therapie sollte angepasst werden, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.

Terfenadin (CYP3A4-Substrat)

Da bei Patienten, die gleichzeitig Azolantimykotika und Terfenadin erhielten, nach Verlängerung der QTc-Zeit schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit Fluconazol 200 mg/Tag ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/Tag und 800 mg/Tag zeigte signifikante Plasmaspiegelerhöhungen von Terfenadin bei gleichzeitiger Fluconazol-Gabe von 400 mg/Tag und höher. Die gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/Tag und höher ist kontraindiziert (siehe auch Punkt 4.3. “Gegenanzeigen”). Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/Tag und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Cisaprid (CYP3A4-Substrat)

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes berichtet. Die Gabe von Cisaprid ist bei Patienten, die Fluconazol erhalten, kontraindiziert.

Astemizol

Hohe Dosen von Astemizol führten zu verlängertem QT-Intervall und schwerer ventrikulärer Arrhythmie, Torsade de pointes und Herzstillstand. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund des ernsthaften, sogar tödlichen, kardialen Wirkungspotentials kontraindiziert.

Zidovudin

Zwei Pharmakokinetikstudien zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Zidovudin ergaben erhöhte Zidovudin-Serumspiegel, die auf eine verminderte Metabolisierung von Zidovudin zu dessen Hauptabbauprodukt zurückzuführen waren. In einer Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei AIDS- und ARC-Patienten vor und während der Gabe von 200 mg Fluconazol pro Tag während insgesamt 15 Tagen bestimmt. Dabei zeigte sich unter gleichzeitiger Gabe von Fluconazol ein deutlicher Anstieg der Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin um 20 %. In einer anderen Studie mit Cross-over-Design wurden 11 HIV-infizierte Patienten randomisiert entweder einer täglichen Behandlung mit 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden unterzogen, oder Zidovudin wurde in Kombination mit 400 mg Fluconazol pro Tag für die Dauer von 7 Tagen zugeführt. Die Auswaschphase zwischen den einzelnen Behandlungssequenzen betrug 21 Tage. In der Gruppe mit gleichzeitiger Fluconazol-Gabe stieg die Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin statistisch signifikant um 74 % gegenüber der alleinigen Zidovudin-Gabe an. Daher sollten Patienten mit dieser Medikamentenkombination sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden.

HMG-CoA

Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Azol-Antimykotika gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Atorvastatin verabreicht werden. Vorsicht ist anzuraten, wenn eine kombinierte Gabe für erforderlich gehalten wird. Wegen des erhöhten Risikos einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte bei kombinierter Therapie auf Zeichen der Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosikgkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Creatinkinase (CK) geachtet werden. HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, sobald ein Anstieg der Creatinkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass Nahrung, Cimetidin, Antazida oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation die Aufnahme von oral gegebenem Fluconazol ins Blut nicht signifikant beeinflussen.

Hinweis:

Fluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Neben den genannten Interaktionen besteht ein Risiko erhöhter Plasmaspiegel auch für andere über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel (wie z. B. Ergotalkaloide, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Chinidin) bei Komedikation mit Fluconazol; Patienten unter Anwendung derartiger Arzneimittel sollten sorgfältig überwacht werden. Wegen der langen Halbwertszeit des Fluconazols kann der Effekt noch 4 - 5 Tage nach Absetzen des Fluconazols andauern.

4.6. Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

(siehe Abschnitt 4.3 “Gegenanzeigen”)

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten aus geeigneten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Über multiple, kongenitale Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 - 800 mg/Tag) gegen Coccidioides-Mykose (sehr seltene Pilzerkrankung) behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar.

Fluconazol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe auch Punkt 4.3. "Gegenanzeigen"). Einzige Ausnahme besteht bei akuter Lebensgefahr der Patientin. Wurde während der Organogenese behandelt, ist eine Ultraschall-feinuntersuchung anzuraten.

Vor Beginn einer Therapie mit Fluconazol sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (Schwangerschaftstest durch den Arzt). Bei gebärfähigen Frauen muss eine Schwangerschaft mittels geeigneter kontrazeptiver Maßnahmen bis zu 7 Tage nach Behandlungsende verhindert werden.

Stillzeit

Flucobeta Derm 50 mg darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da Fluconazol in der Muttermilch die gleichen Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Vor einer Anwendung mit Fluconazol ist abzustillen.

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird (siehe auch 4.8. “Nebenwirkungen”).

4.8. Nebenwirkungen

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt

Die häufigsten (≥ 1 % - < 10 %) der allgemein leichten Nebenwirkungen treten vonseiten des Magen-Darm-Traktes auf: Verdauungsstörungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall und Blähungen.

Wirkungen auf das Nervensystem

Vonseiten des zentralen Nervensystems können häufig (≥ 1 % - < 10 %) Kopfschmerzen, gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %) Schwindel und selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %) Krampfanfälle auftreten; weiterhin wurden gelegentlich (≥ 0,1 % - < 1 %) periphere Nervenstörungen und Störungen des Geschmackssinns berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Sehr selten (< 0,01 %) sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen inklusive Angioödem, Gesichtsödem, Juckreiz) berichtet worden.

Wirkungen auf Blut und Blutbestandteile

Veränderungen des Blutbildes wie z. B. Leukozytopenie (einschließlich Neutropenie und Agranulozytose) und Thrombozytopenie wurden selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %) berichtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

Haut und Hautanhangsgebilde

Es können häufig (≥ 1 % - < 10 %) Hautausschläge und selten (≥ 0,01 % - < 0,1 %) Haarausfall (Alopezie) auftreten. Sehr selten (< 0,01 %) traten bei Patienten unter Behandlung mit Fluconazol schwere Hauterkrankungen mit Exfoliation wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse auf. AIDS-Patienten neigen bei Verabreichung vieler Arzneimittel zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen (Befall innerer Organe), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Flucobeta Derm 50 mg sollte abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme (Hautrötungen in verschiedenster Anordnung) entwickelt (siehe auch Punkt 4.4. “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Leber und Gallenwege

Veränderungen der Leberwerte (Erhöhung von alkalischer Phosphatase, Bilirubin, SGOT und SGPT), bis hin zu schweren Leberfunktionsstörungen mit Leberentzündung und Gelbsucht, Leberzellnekrose mit Leberversagen und vereinzelten Todesfällen, wurden beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren (siehe auch Punkt 4.4. “Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”).

Nieren und Harnwege

Veränderungen der Nierenwerte wurden beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

Sonstige Nebenwirkungen

Metabolismus: Ferner wurden Fälle von Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Hypokaliämie berichtet.

4.9. Überdosierung

Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie durchgeführt werden. Falls erforderlich, zählt dazu auch eine Magenspülung.

Fälle von Überdosierung von Fluconazol wurden berichtet. In einem Fall entwickelte sich nach Einnahme von 8200 mg Fluconazol bei einem 42-jährigen HIV-infizierten Patienten ein paranoid-halluzinatorisches Zustandsbild, das sich unter stationärer Behandlung innerhalb von 48 Stunden zurückbildete.

Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %. Daten über die Wirkung einer forcierten Diurese liegen nicht vor.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

ATC Code: J 02 AC 01

Antimykotikum (Triazolderivat)

Wirkungsweise

Fluconazol ist eine Substanz aus der chemischen Klasse der Triazolabkömmlinge. Fluconazol ist insbesondere wirksam gegen Candida-Arten und Kryptokokken.

Wirkungsmechanismus

Fluconazol beeinflusst hochspezifisch Cytochrom-P450-abhängige Enzyme der Pilze und ist ein starker und spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen.

Wirkspektrum

Fluconazol besitzt ein breites antimyzetisches Wirkungsspektrum. In verschiedenen tierexperimentellen In-vivo-Aktivitätsstudien (p. o. und i. v.) ist Fluconazol wirksam bei oberflächlichen und systemischen Infektionen mit Candida, Cryptococcus und verschiedenen Dermatophyten.

Candida krusei ist resistent gegen Fluconazol. Candida glabrata ist wechselnd empfindlich. Candida dubliniensis ist nicht primär resistent, zeigt aber hohes Tendenzpotential vorwiegend unter Therapie. Aspergillus spp. sind resistent gegen Fluconazol. Auch in tierexperimentellen Modellen der endemischen Mykosen erwies sich Fluconazol als wirksam, einschließlich Infektionen mit Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis und Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren. Wegen Fehlens geeigneter standardisierter Verfahren sind die Ergebnisse der In-vitro-Tests wie bei anderen Azolen auch bezüglich der Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von geringerer Aussagekraft als die Ergebnisse der In-vivo-Studien.

200 - 400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei Probanden.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser Verabreichung sind ähnlich. Bei oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert. Die Resorption wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden beim nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht; die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Die Plasmakonzentrationen sind bis zu Dosierungen von 1600 mg/Tag dosisproportional.

Nach mehrfacher Gabe von Fluconazol 1-mal täglich werden Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady State nach 4 - 5 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (12 %).

Verteilung

Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Gewebe und Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Werte im Plasma.

Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 µg/g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 µg/g.

Zum Vergleich der Fluconazol-Spiegel im Speichel und im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg wurde Fluconazol entweder als Kapsel oder als Suspension (Pulver/Granulat für Suspension 10 mg/ml) oral verabreicht, wobei die Suspension 2 Minuten lang zum Spülen im Mund verblieb und dann geschluckt wurde. Die höchste Konzentration von Fluconazol im Speichel wurde 5 Minuten nach Einnahme der Suspension gemessen. Diese war 182-mal höher als die höchste Speichelkonzentration, die 4 Stunden nach Einnahme der Kapsel gemessen wurde. Etwa 4 Stunden nach Einnahme waren die Speichelkonzentrationen für beide Formulierungen ähnlich. Die mittlere Fläche unter der Speichelspiegelkurve im zeitlichen Verlauf (AUC_0-96
h) war nach Gabe von Fluconazol als Suspension deutlich größer im Vergleich zur Kapsel. Für beide Formulierungen gab es keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Eliminationsraten aus Speichel oder Plasma.

Metabolismus / Elimination

Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis erscheinen im Urin als unveränderte Substanz. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance.

Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht die 1-mal tägliche Dosierung zur Behandlung aller Pilzinfektionen.

Diese Studien zeigten, dass die Clearance bezogen auf das Körpergewicht vom Alter nicht beeinflusst war. Die mittlere Clearance bei Erwachsenen betrug 0,23 (17 %) ml/min/kg.

Bei Frühgeborenen (Gestationsalter: 26. - 29. Schwangerschaftswoche) betrug die mittlere (%CV) Clearance innerhalb der ersten 36 Stunden 0,180 (35 %, N = 7) ml/min/kg und erreichte einen mittleren Wert von 0,218 (31 %, N = 9) nach 6 Tagen und von 0,333 (56 %, N = 4) nach 12 Tagen. Entsprechend sank die Halbwertszeit von 73,6 Stunden auf 53,2 Stunden nach 6 Tagen und auf 46,6 Stunden nach 12 Tagen.

Die Ergebnisse bei Kindern im Alter von 5 - 13 Jahren zeigen, dass Fluconazol möglicherweise schneller eliminiert wird als bei Erwachsenen; deshalb sind eventuell bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen höhere Dosen erforderlich.

Spezielle Pharmakokinetik für Kinder

Für Kinder wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten [Mittelwerte (%CV)] berichtet:

Alter

Dosierung

[mg/kg]

Clearance

[ml/min/kg]

Halbwertszeit

[Stunden]

Cmax

[µg/ml]

Verteilungsvolumen

(Steady State)

Vdss [l/kg]

9 Monate -

13 Jahre

Einzel – oral

2 mg/kg

0,40 (38 %)

N = 14

25,0

2,9 (22 %)

N = 16

___

9 Monate -

13 Jahre

Einzel – oral

8 mg/kg

0,51 (60 %)

N = 15

19,5

9,8 (20 %)

N = 15

___

5 - 15 Jahre

Mehrfach - i. v.

2 mg/kg

0,49 (40 %)

N = 4

17,4

5,5 (25 %)

N = 5

0,722 (36 %)

N = 4

5 - 15 Jahre

Mehrfach - i. v.

4 mg/kg

0,59 (64 %)

N = 5

15,2

11,4 (44 %)

N = 6

0,729 (33 %)

N = 5

5 - 15 Jahre

Mehrfach - i. v.

8 mg/kg

0,66 (31 %)

N = 7

17,6

14,1 (22 %)

N = 8

1,069 (37 %)

N = 7

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90 % (50 mg-Kapsel 94 %, Lösung 97 %).

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute orale und intravenöse Toxizität bei Nagetieren war sehr gering.

Chronische und subchronische Toxizität

In chronischen oralen Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden war die Leber das Zielorgan. Erhöhungen des Lebergewichts und hepatozelluläre Hypertrophie konnten unter hohen Dosierungen mit Fluconazol beobachtet werden. Hepatische Fetteinlagerungen waren reversibel. Bei hohen Dosierungen waren die Transaminasen erhöht und Plasmacholesterin und Triglyzeride reduziert. Bei Ratten war nach hohen Dosierungen von Fluconazol das Gewicht von Nebennieren, Ovarien und Hoden erhöht und das Uterusgewicht vermindert.

Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten ergaben bisher keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Risiko von Fluconazol beim Menschen.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien beeinflusste Fluconazol sowohl die Entwicklung der Tierfeten als auch den Geburtsvorgang bei den Muttertieren. Bei Ratten war die Trächtigkeit bei Dosierungen von 10 und 25 mg/kg KG verlängert und der Geburtsvorgang erschwert. Feten von Ratten zeigten bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg KG eine Zunahme morphologischer Anomalien. Ab 100 mg/kg KG wurden Missbildungen beobachtet, die möglicherweise auf eine Uteruskompression aufgrund eines antiöstrogenen Effektes von Fluconazol bei Ratten zurückgeführt werden können.

Mutagenität

Die Mutagenitätsstudien waren negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Hilfsstoffe

Gelatine, Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Magnesiumstearat (Ph.Eur.), Natriumdodecylsulfat, hochdisperses Siliciumdioxid, Indigocarmin (E 132), Titandioxid (E 171)

Hinweis für Diabetiker:

1 Hartkapsel enthält weniger als 0,01 BE.

6.2. Inkompatibilitäten

Bisher nicht bekannt

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Die Dauer der Haltbarkeit beträgt 4 Jahre.

6.4. Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

Die Hartkapseln sind in PVC weiß, opak/ Alu-Blisterpackungen verpackt, die in eine Faltschachtel eingeschoben sind.

Packungen mit

14 Hartkapseln N1

28 Hartkapseln N1

42 Hartkapseln N2

6.6. Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Keine

7. Pharmazeutischer Unternehmer

betapharm

Arzneimittel GmbH

Kobelweg 95

86156 Augsburg

Telefon 08 21/74 88 10

Telefax 08 21/74 88 14 20

e-mail info@betapharm.de

Unsere Service-Nummern für Sie:

Telefon 08 00/74 88 100

Telefax 08 00/74 88 120

8. Zulassungsnummer

56471.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

26.05.2004

10. Stand der Information

September 2009

11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

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