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Fluconazol Accord 50 Mg Hartkapseln


3636- 2 -

FA Anlage


zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 84490.00.00

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FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben



Fachinformation


FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels


Fluconazol Intas 50 mg Hartkapseln

Fluconazol Intas 100 mg Hartkapseln

Fluconazol Intas 150 mg Hartkapseln

Fluconazol Intas 200 mg Hartkapseln


FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Fluconazol Intas 50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Fluconazol.

Sonstige Bestandteile: enthält 52 mg Laktose-Monohydrat.


Fluconazol Intas 100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Fluconazol.

Sonstige Bestandteile: enthält 105 mg Laktose-Monohydrat.


Fluconazol Intas 150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Fluconazol.

Sonstige Bestandteile: enthält 157 mg Laktose-Monohydrat.


Fluconazol Intas 200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Fluconazol.

Sonstige Bestandteile: enthält 210 mg Laktose-Monohydrat.


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.


FE 3. Darreichungsform


Hartkapsel


Fluconazol Intas 50 mg Hartkapseln

Kapselhülle: Größe 4, weißer Kapselkörper und grüne Kappe.


Fluconazol Intas 100 mg Hartkapseln

Kapselhülle: Größe 2, weißer Kapselkörper und blaue Kappe.


Fluconazol Intas 150 mg Hartkapseln

Kapselhülle: Größe 1, blauer Kapselkörper und blaue Kappe.


Fluconazol Intas 200 mg Hartkapseln

Kapselhülle: Größe 0, weißer Kapselkörper und weiße Kappe.


FG 4. Klinische Angaben


FH 4.1 Anwendungsgebiete


Fluconazol Intas ist bei den folgenden Mykosen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).


Fluconazol Intas ist bei Erwachsenen indiziert für die Behandlung von:



Fluconazol Intas ist bei Erwachsenen indiziert zur Prophylaxe von:



Fluconazol ist bei termingerechten Neugeborenen, Säuglingen, Kleinkindern, Kindern und Jugendliche im Alter von 0 bis 17 Jahren angezeigt:


Fluconazol wird zur Behandlung von Schleimhaut-Candidosen (oropharyngeal, ösophageal), invasiven Candidosen, Kryptokokken-Menigitis und zur Prophylaxe von Candida-Infektionen bei immungeschwächten Patienten eingesetzt. Fluconazol kann als Erhaltungstherapie angewendet werden um eine rezidivierende Kryptokokken-Menigitis bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).


Die Therapie kann eingeleitet werden bevor Ergebnisse von Kulturen und anderen Laboruntersuchungen vorliegen. Sobald diese Ergebnisse verfügbar sind, sollte die antiinfektive Therapie jedoch entsprechend angepasst werden.

Die offiziellen Leitlinien zur angemessenen Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.


FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung


Dosierung


Die Dosis sollte sich nach Art und Schweregrad der Pilzinfektion richten. Die Behandlung von Infektionen, bei denen Mehrfachdosierungen erforderlich sind, sollte solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder Laboruntersuchungen anzeigen, dass die aktive Mykose abgeklungen ist. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann ein Wiederauftreten der aktiven Infektion zur Folge haben.


Indikationen

Dosierung

Behandlungsdauer

Krypto-kokkose

- Behandlung von Kryptokokken-Menigitis.

Anfangsdosis:

400 mg an Tag 1

Nachfolgende Dosis:

200 mg bis 400 mg täglich

Normalerweise mindestens 6 bis 8 Wochen.

Bei lebensbedrohlichen Infektionen kann die Tagesdosis auf bis zu 800 mg erhöht werden.

- Erhaltungsthera-pie zur Rezidiv-prophy-laxe von Kryptokokken-Menigitis bei Patienten mit hohem Rückfallrisiko.

200 mg täglich

Unbegrenzt bei einer Tagesdosis von 200 mg.

Kokzidio-ido-mykose

200 mg bis 400 mg

Abhängig vom Patienten 11 bis 24 Monate oder länger.

Bei einigen Infektionen und insbesondere bei Meningen-Infektionen können 800 mg täglich erwogen werden.

Invasive Candi-dosen

Anfangsdosis:

800 mg an Tag 1

Nachfolgende Dosis:

400 mg täglich

Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlungsdauer bei Candidämie nach dem ersten negativen Untersuchungs-ergebnis der Blutkultur sowie dem Abklingen der Anzeichen und Symptome einer Candidämie noch für weitere 2 Wochen fortzusetzen.

Behand-lung von Schleim-haut-Candi-dosen

- Oropharyngeale Candidose

Anfangsdosis: 200 mg bis 400 mg an Tag 1

Nachfolgende Dosis: 100 mg bis 200 mg täglich

7 bis 21 Tage (bis zur Remission der oropharyngealen Candidose).

Bei Patienten mit stark geschwächter Immunfunktion kann die Behandlungsdauer verlängert werden.

- Oropharyngeale Candidose

Anfangsdosis:

200 mg bis 400 mg an Tag 1

Nachfolgende Dosis: 100 mg bis 200 mg täglich

14 bis 30 Tage (bis zur Remission der ösophagealen Candidose).

Bei Patienten mit stark geschwächter Immunfunktion kann die Behandlungsdauer verlängert werden.

- Candidurie

200 mg bis 400 mg täglich

7 bis 21 Tage. Bei Patienten mit stark geschwächter Immunfunktion kann die Behandlungsdauer verlängert werden.

- Chronisch-atrophische Candidose

50 mg täglich

14 Tage

- Chronisch-mukokutane Candidose

50 mg bis 100 mg täglich

Bis zu 28 Tagen. Längere Behandlungsdauer abhängig vom Schweregrad der Infektion oder des zugrundeliegenden Immundefekts und der Infektion.

Rezidiv-prophylaxe von Schleim-haut-Candidose bei Patien-ten mit HIV-Infektion mit hohem Rückfall-risiko.

- Oropharyngeale Candidose

100 mg bis 200 mg täglich oder 200 mg 3-mal wöchentlich

Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimmte Zeit.

- Oropharyngeale Candidose

100 mg bis 200 mg täglich oder 200 mg 3-mal wöchentlich

Bei Patienten mit chronischer Immunsuppression auf unbestimmte Zeit.

Genital-Candi-dosen

- Akute Vaginalcandidose

- Candida Balanitis

150 mg

Einzeldosis

- Behandlung und Prophylaxe von rezidivierender Vaginalcandidose (4 oder mehr Episoden jährlich).

150 mg jeden dritten Tag über insgesamt 3 Dosen (Tag 1, 4 und 7) anschließend Erhaltungsdosis mit 150 mg einmal wöchentlich.

Erhaltungsdosis: 6 Monate.

Dermato-mykosen

- Tinea pedis

- Tinea corporis

- Tinea cruris

- Candida- Infektionen

150mg einmal wöchentlich oder 50mg einmal täglich.

2 bis 4 Wochen; bei Tinea pedis kann eine Behandlung über bis zu 6 Wochen notwendig sein.

- Tinea versicolor

300 mg bis 400 mg einmal wöchentlich

1 bis 3 Wochen.

50 mg einmal täglich

2 bis 4 Wochen.

- Tinea unguium

(Onychomykose)

150 mg einmal wöchentlich

Die Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis der infizierte Nagel erneuert wurde (der gesunde Nagel nachwächst). Das Nachwachsen von Finger- und Zehennägeln dauert in der Regel 3 bis 6 Monate bzw. bis zu 12 Monate. Die Wachstumsgeschwindigkeit kann jedoch individuell und altersabhängig stark variieren. Nach erfolgreicher Behandlung von langfristigen chronischen Infektionen kann gelegentlich eine Deformierung des Nagels fortbestehen.

Prophylaxe von Candida-Infektionen bei Patienten mit anhalten-der Neutro-penie

200 mg bis 400 mg

Die Behandlung sollte mehrere Tage vor dem erwarteten Beginn der Neutropenie eingeleitet und nach Abklingen der Neutropenie, wenn die Neutrophilenzahl wieder auf über 1,000 Zellen/mm3 angestiegen ist, noch über weitere 7 Tage fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen


Ältere Patienten

Die Dosierung sollte in Abhängigkeit von der Nierenfunktion eingestellt werden (siehe „Niereninsuffizienz").


Niereninsuffizienz

Bei einmaliger Verabreichung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten (einschließlich Kinder und Jugendliche) mit Nierenfunktionsstörung, die mehrere Dosen Fluconazol erhalten sollen, sollte abhängig von der für die jeweilige Indikation empfohlenen Tagesdosis eine Anfangsdosis von 50 mg bis 400 mg verabreicht werden. Nach dieser initialen Aufsättigungsdosis sollte sich die Tagesdosis (entsprechend der Indikation) an der folgenden Tabelle orientieren:


Kreatinin-Clearance (ml / min)

Prozent der empfohlenen Dosis

>50

100%

≥50 (keine Dialyse)

50%

Regelmäßige Dialyse

100% nach jeder Dialyse

Patienten unter regelmäßiger Dialysebehandlung sollten nach jeder Dialyse 100% der empfohlenen Dosis erhalten; an dialysefreien Tagen, sollten die Patienten eine entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance reduzierte Dosis erhalten.


Leberinsuffizienz

Da bei Patienten mit Leberinsuffizienz nur begrenzte Daten vorliegen, sollte Fluconazol bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).


Kinder und Jugendliche

Der Arzt sollte die am besten geeignete Darreichungsform und Wirkungsstärke abhängig von Alter, Körpergewicht und Dosis verordnen. Die Kapselformulierung ist nicht für die Anwendung bei Säuglingen und Kleinkindern angepasst. Flüssigformulierungen von Fluconazol sind verfügbar, die bei dieser Patientengruppe besser geeignet sind.


Bei Kindern und Jugendlichen sollte eine Höchstdosis von 400 mg pro Tag nicht überschritten werden.

Wie auch bei den entsprechenden Infektionen bei Erwachsenen, beruht die Behandlungsdauer auf dem klinischen und mykologischen Ansprechen. Fluconazol wird als tägliche Einmalgabe verabreicht.


Zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, siehe Dosierung unter „Niereninsuffizienz“. Bei Kindern und Jugendlichen mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht (zu termingerechten Neugeborenen, die häufig eine primäre renale Unreife aufweisen, siehe unten).


Säuglinge, Kleinkinder und Kinder (im Alter von 28 Tagen bis 11 Jahren):


Indikation

Dosierung

Empfehlungen

- Schleimhaut-Candidosen

Anfangsdosis: 6 mg/kg

Nachfolgende Dosis: 3 mg/kg täglich

Die Anfangsdosis kann am ersten Tag verabreicht werden, um Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.

- Invasive Candidosen.

- Kryptokokken-Menigitis

Dosis: 6 bis 12 mg/kg täglich

Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung

- Erhaltungstherapie zur Rezidivprophylaxe von Kryptokokken-Menigitis bei Kindern mit hohem Rückfallrisiko.

Dosis: 6 mg/kg täglich

Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung

- Prophylaxe von Candida-Infektionen bei immungeschwächten Patienten

Dosis: 3 bis 12 mg/kg täglich

Abhängig von Ausmaß und Dauer der vorliegenden Neutropenie (siehe „Dosierung bei Erwachsenen“)

Jugendliche(im Alter von 12 bis 17 Jahren):

Der verordnende Arzt muss abhängig vom Körpergewicht und der pubertären Entwicklung beurteilen, welche Dosierung (Erwachsene oder Kinder) am besten geeignet ist. Klinische Daten weisen darauf hin, dass Kinder eine höhere Fluconazol-Clearance haben als Erwachsene.


Eine Dosis von 100, 200 und 400 mg bei Erwachsenen entspricht bei Kindern einer Dosis von 3, 6 und 12 mg/kg, um eine vergleichbare systemische Belastung zu erreichen.


Bei Kindern und Jugendlichen wurden die Sicherheit und Wirksamkeit bei Genital-Candidose nicht ermittelt. Die aktuell vorliegenden Sicherheitsdaten zu anderen pädiatrischen Indikationen werden in Abschnitt 4.8 beschrieben. Wenn bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren) die Behandlung einer Genital-Candidose unbedingt erforderlich ist, sollte die Dosierung wie bei Erwachsenen erfolgen.


Termingerechte Neugeborene (0 bis 27 Tage):

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. Es liegen nur wenige pharmakokinetische Daten vor, die diese Dosierung bei termingerechten Neugeborenen unterstützen (siehe Abschnitt 5.2).


Altersgruppe

Dosierung

Empfehlungen

Termingerechte Neugeborene (0 bis 14 Tage)

Dieselbe mg/kg Dosis wie für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder sollte alle 72 Stunden verabreicht werden.

Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 72 Stunden sollte nicht überschritten werden.

Termingerechte Neugeborene (15 bis 27 Tage)

Dieselbe mg/kg Dosis wie für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder sollte alle 48 Stunden verabreicht werden.

Eine Höchstdosis von 12 mg/kg alle 48 Stunden sollte nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten kann Fluconazol entweder oral oder als intravenöse Infusion verabreicht werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Anwendung, oder umgekehrt ist keine Änderung der täglichen Dosis erforderlich.


Die Kapseln sollten im Ganzen und unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.


FI 4.3 Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere verwandte Azol-Verbindungen oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.


Auf Grundlage der Ergebnisse einer Wechselwirkungsstudie mit Mehrfachgabe ist die gleichzeitige Verabreichung von Terfenadin bei Patienten, die Fluconazol in Mehrfachdosen von 400 mg oder mehr erhalten, kontraindiziert. Des weiteren ist die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und die über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemizol, Pimozid, Chinidin und Erythromycin, bei Patienten unter Fluconazol-Behandlung kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).



FK 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung


Tinea capitis

Fluconazol wurde zur Behandlung einer Tinea capitisbei Kindern untersucht. Es zeigte keine Überlegenheit gegenüber Griseofulvin und die Gesamterfolgsrate lag unter 20%. Daher sollte Fluconazol bei Tinea capitis nicht angewendet werden.


Kryptokokkose

Der Nachweis zur Wirksamkeit von Fluconazol bei der Behandlung von Kryptokokkose an anderen Stellen (z. B. pulmonale und kutane Kryptokokkose) ist begrenzt, sodass keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden können.


Tiefe endemische Mykosen

Der Nachweis zur Wirksamkeit von Fluconazol bei der Behandlung anderer Formen endemischer Mykosen wie z. B. Parakokzidioidomykose, lymphokutane Sporotrichose und Histoplasmoseist begrenzt, sodass keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden können.


Nierensystem

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).


Hepatobiläres System

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden.


In seltenen Fällen war die Anwendung von Fluconazol mit schwerwiegender Hepatotoxizität einschließlich Todesfällen verbunden; davon waren in erster Linie Patienten mit schweren Grunderkrankungen betroffen.


In den Fällen einer mit Fluconazol assoziierten Hepatotoxizität wurde kein eindeutiger Zusammenhang mit der Tagesdosis, der Behandlungsdauer, dem Geschlecht oder dem Alter des Patienten festgestellt. Im Allgemeinen war die durch Fluconazol verursachte Hepatotoxizität nach Abbruch der Therapie reversibel.


Patienten, bei denen es während der Behandlung mit Fluconazol zu abweichenden Leberwerten kommt, müssen engmaschig auf das Auftreten einer schweren Leberschädigung überwacht werden.

Der Patient sollte auf mögliche Symptome einer schwerwiegenden hepatischen Wirkung hingewiesen werden (erhebliche Asthenie, Anorexie, anhaltende Übelkeit, Erbrechen und Gelbsucht). Die Behandlung mit Fluconazol sollte unverzüglich abgebrochen werden und der Patient sollte einen Arzt aufsuchen.


Herz-Kreislauf-System

Manche Azole, einschließlich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG assoziiert. Während der Überwachung nach Markteinführung kam es bei Patienten unter Behandlung mit Fluconazol zu sehr seltenen Fällen von QT-Verlängerung und Torsades de pointes. Diese Berichte umfassten schwer kranke Patienten mit mehreren verzerrenden Risikofaktoren wie struktureller Herzerkrankung, Elektrolytanomalien und Begleittherapien, die ursächlich gewesen sein können.


Bei Patienten mit diesen potenziell proarrhythmischen Erkrankungen sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden.

Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und die über das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 metabolisiert werden, ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).


Halofantrin

Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein Substrat von CYP3A4 ist. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).


Dermatologische Reaktionen

In seltenen Fällen kam es bei Patienten während der Behandlung mit Fluconazol zu exfoliativen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Entstehung schwerer Hautreaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein auf Fluconazol zurückzuführender Hautausschlag entwickelt, sollte die weitere Therapie mit diesem Arzneimittel abgebrochen werden. Falls bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen ein Hautausschlag auftritt, sollten sie sorgfältig überwacht werden und Fluconazol sollte abgesetzt werden, wenn es zu blasenförmigenLäsionen oder Erythemamultiforme kommt.


Hypersensibilität

In seltenen Fällen wurde Anaphylaxie berichtet (siehe Abschnitt 4.3).


Cytochrom P450

Fluconazol ist ein wirksamer CYP2C9-Inhibitor und ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor. Des Weiteren ist Fluconazol ein Inhibitor von CYP2C19. Mit Fluconazol behandelte Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die eine enge therapeutische Breite haben und über CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert werden, sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).


Terfenadin

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in Dosen von weniger als 400 mg/Tag und Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).


Sonstige Bestandteile

Die Kapseln enthalten Laktose-Monohydrat. Patienten mit seltenen genetischen Störungen wie Galactoseintoleranz, Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.


FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen


Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert:


Cisaprid:Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Ereignisse einschließlich Torsades de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie wurde festgestellt, dass es bei der gleichzeitigen Verabreichung von 200 mg Fluconazol einmal täglich und 20 mg Cisaprid viermal täglich zu einem wesentlichen Anstieg des Cisaprid- Plasmaspiegels und zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kam. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Terfenadin:Da bei Patienten, die Azol-Antimykotika in Verbindung mit Terfenadin erhalten, sekundär zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls schwerwiegende Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. In einer Studie konnte bei einer Tagesdosis von 200 mg Fluconazol keine Verlängerung des QTc-Intervalls nachgewiesen werden. Eine andere Studie mit Tagesdosen von 400 mg und 800 mg Fluconazol zeigte, dass Fluconazol in Dosen von 400 mg/Tag oder darüber bei gleichzeitiger Verabreichung den Plasmaspiegel von Terfenadin wesentlich erhöhte. Die Einnahme von Fluconazol in Dosen von 400 mg oder darüber in Kombination mit Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg/Tag und Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden.


Astemizol:Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol reduzieren. Die daraus resultierende erhöhte Plasmakonzentration von Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Pimozid:Obwohl dies weder in vitronoch in vivo untersucht wurde, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid die Hemmung der Pimozid-Metabolisierung zur Folge haben. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Pimozid können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zu Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Chinidin:Obwohl dies weder in vitronoch in vivo untersucht wurde, kann die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Chinidin die Hemmung der Chinidin-Metabolisierung zur Folge haben. Die Anwendung von Chinidin wurde mit einer Verlängerung des QT-Intervalls und in selten Fällen mit Torsades de pointes verbunden. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Chinidin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Erythromycin:Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Erythromycin besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades de pointes) und infolgedessen eines plötzlichen Herztods. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Erythromycin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).


Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel kann nicht empfohlen werden:


Halofantrin:Fluconazol kann aufgrund einer hemmenden Wirkung auf CYP3A4 die Plasmakonzentration von Halofantrin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Halofantrin besteht die Möglichkeit eines erhöhten Risikos von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsades de pointes) und infolgedessen eines plötzlichen Herztods. Diese Kombination sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).


Bei gleichzeitiger Anwendung der folgenden anderen Arzneimittel ist Vorsicht geboten und eine Dosisanpassung erforderlich:


Der Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol


Rifampicin:Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verringerung der Fluconazol-AUC um 25% und einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%.


Daher sollte bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis in Erwägung gezogen werden.


Interaktionsstudien haben gezeigt, dass bei der gleichzeitigen Gabe von oralem Fluconazol mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung in Verbindung mit einer Knochenmarktransplantation keine klinisch signifikante Beeinträchtigung der Resorption von Fluconazol eintritt.


Der Einfluss von Fluconazol auf andere Arzneimittel:


Fluconazol ist ein wirksamer Inhibitor des Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Des Weiteren ist Fluconazol ein Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19. Neben den unten beschriebenen beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht bei gleichzeitiger Gabe mit Fluconazol ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierten Verbindungen. Daher ist bei der Anwendung dieser Kombinationen Vorsicht geboten und Patienten sollten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund seiner langen Halbwertszeit dauert die enzymhemmende Wirkung von Fluconazol noch 4-5 Tage nach Beendigung der Fluconazol-Behandlung an (siehe Abschnitt 4.3).


Alfentanil:Während der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol (400 mg) und intravenösem Alfentanil (20g/kg) bei gesunden Probanden erhöhte sich die AUC10von Alfentanil, wahrscheinlich durch eine CYP3A4-Hemmung, um das 2-Fache. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Alfentanil notwendig.


Amitriptylin, Nortriptylin:Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Die Konzentrationen von 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können zu Beginn einer Kombinationstherapie und nach einer Woche bestimmt werden. Falls erforderlich sollte die Dosis von Amitriptylin/Nortriptylin angepasst werden.


Amphotericin B:Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Amphotericin B hatte bei infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen die folgenden Wirkungen: eine geringe additive antimykotische Wirkung auf systemische Infektionen mit C. albicans, keine Wechselwirkungen bei intrakraniellen Infektionen mit Cryptococcus neoformans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischen Infektionen withA. fumigatus. Die klinische Relevanz der in diesen Studien erzielten Ergebnisse ist unbekannt.

Antikoagulanzien:Nach Markteinführung wurden, wie auch bei anderen Azol-Antimykotika, bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol und Warfarin Blutungsereignisse (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Hämaturia und Meläna) berichtet, die in Verbindung mit einer verlängerten Prothrombin-Zeit standen. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol und Warfarin war die Prothrombin-Zeit, vermutlich aufgrund einer Hemmung der Warfarin-Metabolisierung durch CYP2C9, bis zum 2-Fachen verlängert. Bei Patienten, die Antikoagulationsmittel vom Cumarin-Typ zusammen mit Fluconazol erhalten, sollte die Prothrombin-Zeit sorgfältig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Warfarin erforderlich.


Benzodiazepine (kurzwirksam), z. B. Midazolam, Triazolam:Nach oraler Verabreichung von Midazolam bewirkte Fluconazol eine beträchtlich Erhöhung der Midazolam-Konzentrationen und der psychomotorischen Wirkungen. Die gleichzeitige orale Einnahme von 200 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam um das 3,7- bzw. 2,2-Fache.

Die gleichzeitige tägliche orale Gabe von 200 mg Fluconazol und 0,25 mg Triazolam erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Triazolam um das 4,4- bzw. 2,3-Fache. Unter gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol wurde eine Verstärkung und Verlängerung der Wirkung von Triazolam beobachtet. Wenn bei mit Fluconazol behandelten Patienten eine gleichzeitige Therapie mit Benzodiazepin erforderlich ist, sollte eine Verringerung der Benzodiazepin-Dosis in Betracht gezogen werden und Patienten sollten entsprechend überwacht werden.


Carbamazepin:Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Carbamazepin und es wurde eine Erhöhung der Carbamazepin-Serumkonzentration von 30% beobachtet. Dabei besteht das Risiko einer Carbamazepin-Toxizität. Abhängig von den gemessenen Konzentrationen / der Auswirkung kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich sein.


Calciumkanalblocker:Bestimmte Calciumkanalblocker (Nifedipin, Isradipine, Amlodipin, Verapamil und Felodipin) werden von CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Belastung von Calciumkanalblockern erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen wird empfohlen.


Celecoxib:Während der gleichzeitigen Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) kam es zu einem Anstieg der Cmax und AUV von Celecoxib von 68% bzw. 134%. Bei der kombinierten Verabreichung mit Fluconazol ist gegebenenfalls die Hälfte der Dosis von Celecoxib ausreichend.


Cyclophosphamid:Eine Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Fluconazol hat erhöhte Bilirubin- und Creatinin-Serumkonzentrationen zur Folge. Die Kombination kann eingesetzt werden, wenn während der Einnahme die Risiken erhöhter Bilirubin- und Ceratinin-Serumkonzentrationen verstärkt berücksichtigt werden.


Fentanyl:Es wurde ein tödlicher Fall einer Fentanyl-Intoxikation aufgrund einer möglichen Fentanyl-Fluconazol-Wechselwirkung berichtet. Darüber hinaus wurde bei gesunden Probanden gezeigt, dass Fluconazol die Elimination von Fentanyl wesentlich verzögert. Erhöhte Fentanyl-Konzentrationen können zu Atemdepression führen. Patienten sollten im Hinblick auf das mögliche Risiko einer Atemdepression engmaschig überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Fentanyl erforderlich.


HMG-CoA-Reduktase-Hemmer:Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die über CYP3A4 wie Atorvastatin und Simvastatin oder CYP2C9 wie Fluvastatin metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht. Falls eine Begleittherapie notwendig ist, sollte der Patient auf Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet und die Kreatininkinase überwacht werden. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollten abgesetzt werden, wenn eine deutliche Erhöhung der Kreatininkinase beobachtet wird oder eine Myopathie/Rhabdomyolyse festgestellt oder vermutet wird.


Immunosuppresoren (z. B. Ciclosporin, Everolimus. Sirolimus und Tacrolimus):


Ciclosporin:Fluconazol bewirkt eine wesentliche Erhöhung der Konzentration und AUC von Ciclosporin. Bei gleichzeitiger Behandlung mit 200 mg Fluconazol täglich und Ciclosporin (2,7 mg/kg/Tag) kam es zu einem 1,8-fachen Anstieg der Ciclosporin-AUC. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration reduziert wird.


Everolimus: Obwohl dies weder in vivooder in vitro untersucht wurde, kann Fluconazol die Serumkonzentration von Everolimus durch Hemmung von CYP3A4 erhöhen.


Sirolimus:Fluconazol erhöht vermutlich durch eine Hemmung der Metabolisierung von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glycoprotein die Plasmakonzentrationen von Sirolimus. Diese Kombination kann eingesetzt werden, wenn die Dosis von Sirolimus abhängig von der Wirkung/gemessenen Konzentration angepasst wird.


Tacrolimus:Fluconazol kann durch Hemmung der intestinalen Tacrolimus -Metabolisierung über CYP3A4 die Serumkonzentrationen von oral verabreichtem Tacrolimus bis zu 5-fach erhöhen. Bei intravenöser Verabreichung wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel wurden mit Nephrotoxizität assoziiert. Abhängig von der Tacrolimus-Konzentration sollte die Dosis von oral verabreichtem Tacrolimus reduziert werden.

Losartan:Fluconazol hemmt die Metabolisierung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für den Großteil des Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonismus verantwortlich ist, der während der Behandlung mit Losartan stattfindet. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.


Methadon:Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Methadon erforderlich.


Nicht steroidale Antirheumatika:Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol waren die Cmaxund AUC von Flurbiprofen im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Flurbiprofen um 23% bzw. 81%, erhöht. Ebenso waren bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und racemischem Ibuprofen (400 mg) die Cmaxund AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-Ibuprofen] gegenüber der alleinigen Verabreichung von racemischem Ibuprofen um 15% bzw. 82% erhöht.

Obwohl dies nicht speziell untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Belastung anderer über CYP2C9 metabolisierten NSAR (z. B. Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam, Diclofenac) erhöhen. Eine engmaschige Überwachung auf NSAR-bedingte Nebenwirkungen und Toxizitäten wird empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAR kann gegebenenfalls notwendig sein.

Phenytoin:Fluconazol hemmt die hepatische Metabolisierung von Phenytoin. Die gleichzeitige, wiederholte intravenöse Verabreichung von 200 mg Fluconazol und 250 mg Phenytoin bewirkte einen Anstieg der Phenytoin-AUC24 um 75% und der Cminum 128%. Bei gemeinsamer Anwendung sollten die Serumkonzentrationen von Phenytoin überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.


Prednison:Es gibt einen Fallbericht, dass es bei einem Patienten mit Leber-Transplantat, der mit Prednison behandelt wurde, nach Absetzen einer 3-monatige Therapie mit Fluconazol zu einer akuten Nebennierenrinden-Insuffizienz kam. Das Absetzen von Fluconazol hat vermutlich zu einer erhöhten CYP3A4-Aktivität geführt, die den Metabolismus von Prednison verstärkte. Patienten unter Langzeittherapie mit Fluconazol und Prednison sollten nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf eine Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden.


Rifabutin:Fluconazol erhöht die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin um bis zu 80% erhöht wird. Es gibt Berichte von Uveitis bei Patienten, denen Fluconazol und Cisaprid gleichzeitig verabreicht wurde. Bei einer Kombinationstherapie sollten die Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Erwägung gezogen werden.

Saquinavir:Aufgrund der Hemmung des hepatischen Metabolismus von Saquinavir über CYP3A4 und eine Hemmung von P-Glycoprotein erhöht Fluconazol die AUC und Cmaxvon Saquinavir um etwa 50% bzw. 55%. Wechselwirkungen mit Saquinavir/Ritonavir wurden nicht untersucht und können eventuell ausgeprägter sein. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung von Saquinavir erforderlich.


Sulfonylharnstoffe:Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid) verlängerte. Bei der gemeinsamen Anwendung werden häufige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis empfohlen.


Theophyllin:In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie führte die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer Verringerung der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin um 18%. Patienten, die hochdosiertes Theophyllin erhalten oder bei denen anderweitig ein erhöhtes Risiko für eine Theophyllin-Toxizität besteht, sollten während der Fluconazol-Behandlung auf Anzeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Wenn Zeichen einer Toxizität auftreten, sollte die Behandlung modifiziert werden.


Vinca-Alkaloide:Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen. Dies ist möglicherweise auf eine hemmende Wirkung auf CYP3A4 zurückzuführen.


Vitamin A:Laut eines Fallberichts kam es bei einem Patienten, der eine Kombinationstherapie mit All-trans-Retinoidsäure (eine Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt, zu ZNS-Nebenwirkungen in Form eines Pseudotumorcerebri, was sich nach Abbruch der Fluconazol-Behandlung zurückbildete.


Diese Kombination kann angewendet werden, allerdings sollte das Auftreten unerwünschter ZNS-Nebenwirkungen berücksichtigt werden.


Voriconazol:(CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer): Die gleichzeitige orale Anwendung von Voriconazol (400 mg alle 12 Std. an Tag 1, dann 200 mg alle 12 Std. über 2,5 Tage) und Fluconazol (800 mg an Tag 1, dann 200 mg alle 24 Std. über 4 Tage) an 8 gesunde männliche Probanden führte zu einer durchschnittlichen Erhöhung der Voriconazol Cmaxund AUCTum 57% (90% KI: 20%, 107%) bzw. 79% (90% KI: 40%, 128%). Die Verringerung der Dosis und/oder der Häufigkeit der Verabreichung von Voriconazol und Fluconazol, die zur Vermeidung dieser Wirkung führen würde, wurde nicht ermittelt. Bei Verabreichung von Voriconazol im Anschluss an Fluconazol, wird eine Überwachung auf durch Voriconazol bedingte Nebenwirkungen empfohlen.


Zidovudin:Fluconazol bewirkt über eine Verringerung der oralen Zidovudin-Clearance um ca. 45% einen Anstieg der Cmaxund AUC von Zidovudin um 84% bzw. 74%. Ebenso wurde die Halbwertszeit von Zidovudin unter der Kombinationstherapie mit Fluconazol um ungefähr 128% verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten auf Zidovudin-bedingte Nebenwirkungen überwacht werden. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduzierung von Zidovudin in Erwägung gezogen werden.


Azithromycin:Eine offene, randomisierte, dreiarmige Cross-over-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Einfluss einer oralen Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einzeldosis von 800 mg Fluconazol sowie den Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin. Dabei kam es nicht zu signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Azithromycin.


Orale Kontrazeptiva:Es wurden zwei Pharmakokinetik-Studien zu einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und Mehrfachdosen von Fluconazol durchgeführt. In der Studie mit 50 mg Fluconazol kam es nicht zu maßgeblichen Auswirkungen auf die Hormonspiegel, während 200 mg pro Tag die AUCs von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24% erhöhten. Somit ist es unwahrscheinlich, dass die Mehrfachgabe von Fluconazol in diesen Dosierungen einen Einfluss auf die Wirksamkeit des kombinierten oralen Kontrazeptivums hat.


FL 4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit


Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die im ersten Trimester mit Fluconazol-Standarddosen (<200 mg/Tag) als Einmal- oder Mehrfachgabe behandelt wurden, zeigen keine Nebenwirkungen beim Fötus.

Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (einschließlich Brachycephalie, Dysplasie der Ohren, vergrößerte vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radiohumerale Synostose) bei Kindern, deren Mütter wegen einer Kokzidioidomykose mindestens drei Monate oder länger mit hochdosiertem Fluconazol (400-800 mg pro Tag) behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Fluconazol und diesen Ereignissen ist unklar.


Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).


Während der Schwangerschaft sollte Fluconazol in Standarddosierungen und als Kurzzeittherapie nur dann eingesetzt werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.


Hochdosiertes Fluconazol und/oder eine langfristige Behandlung sollten in der Schwangerschaft nur bei potenziell lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.


Stillzeit

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht dort niedrigere Konzentrationen als im Plasma. Nach einmaliger Anwendung einer Standarddosis von 200 mg Fluconazol oder niedriger kann das Stillen fortgesetzt werden. Nach wiederholter Anwendung oder hohen Fluconazol-Dosen wird Stillen nicht empfohlen.


Fertilität

Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten (siehe Abschnitt 5.3).



FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen


Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Fluconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es während der Anwendung von Fluconazol zu Schwindel- oder Krampfanfällen kommen kann (siehe Abschnitt 4.8) und dass Sie sich beim Auftreten solcher Beschwerden nicht an das Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen dürfen.


FJ 4.8 Nebenwirkungen


Die am häufigsten (≥1/10) berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartatamonotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut und Hautausschlag.


Die folgenden Nebenwirkungen wurden während einer Behandlung mit Fluconazol mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100 bis <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Systemorgan-klasse

Häufig

Gelegentlich

Selten

Erkrankungen von Blut und Lymphsystem

Anämie

Agranulozytose,

Leukopenie, Thrombozytopenie,

Neutropenie

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen

Appetitminderung

Hypercholesterinämie,

Hypertriglyzeridämie

Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Somnolenz,

Insomnie

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Krampfanfälle, Parästhesien,

Schwindelanfälle,

Änderung des Geschmacks-empfindens

Tremor

Erkrankungen des Ohrs und Labyrinths

Vertigo

Herzerkrankungen

Torsade de Pointes (siehe Abschnitt 4.4), QT- Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4)

Magen-Darm-Erkrankungen

Abdominale Schmerzen, Erbrechen, Durchfall, Übelkeit

Verstopfung, Dyspepsie, Blähungen,

trockener Mund

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhte Alaninamino-transferase (siehe Abschnitt 4.4), erhöhte Aspartat-amonotransfera-se (siehe Ab-schnitt 4.4), er-höhte alkalische Phosphatase im Blut (siehe Abschnitt 4.4)

Cholestase (siehe Abschnitt 4.4), Ikterus (siehe Abschnitt 4.4), erhöhtes Bilirubin (siehe Abschnitt 4.4)

Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), hepatozelluläre Nekrose (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis (siehe Abschnitt 4.4), Leberzellenschädi-gung (siehe Abschnitt 4.4)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Hautausschlag (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimittelausschlag (siehe Abschnitt 4.4), Urtikaria (siehe Abschnitt 4.4),

Pruritus,

vermehrtes Schwitzen

Toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitt 4.4), Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4), akute generalisierte exanthematöse Pustulose (siehe Abschnitt 4.4),

Dermatitis exfoliativa, Angioödem, Gesichtsödem, Alopezie

Skelettmuskula-tur-, Binde-gewebs- und Knochen-erkrankungen

Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer-den am Verabreichungs-ort

Erschöpfung, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

Kinder und Jugendliche:


Die Art und Häufigkeit der in pädiatrischen klinischen Studien erfassten Nebenwirkungen und abnormen Laborwerten sind, mit Ausnahme der Indikation Genital-Candidose, mit den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar.


FO 4.9 Überdosierung


Es gibt Berichte von Fluconazol-Überdosierung, bei denen zugleich Halluzinationen und paranoides Verhalten gemeldet wurden.


Im Fall einer Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung (falls erforderlich mit unterstützenden Maßnahmen und Magenspülung) ausreichend sein.


Fluconazol wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden; eine forcierte Diurese würde die Eliminationsrate wahrscheinlich erhöhen. Eine dreistündige Hämodialyse reduziert die Plasmaspiegel um etwa 50%.



FF 5. Pharmakologische Eigenschaften


F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC Code: J02AC01.


Wirkmechanismus


Fluconazol ist eine antimykotische Triazol-Substanz. Sein primärer Wirkmechanismus ist die Hemmung der Cytochrom-P-450-vermittelten 14-alpha-Lanosterol-Demethylierung bei Pilzen, die ein notwendiger Schritt in der Ergosterol-Biosynthese von Pilzen ist. Die Akkumulation von 14-alpha-Methyl-Sterolen korreliert mit dem nachfolgendem Verlust von Ergosterol in der Zellmembran der Pilze und kann möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Fluconazol verantwortlich sein. Es wurde gezeigt, dass Fluconazol bei Cytochrom-P-450-Enzymen von Pilzen selektiver ist als bei verschiedenen Cytochrom-P-450-Enzymsystemen von Säugetieren.


Die Gabe von 50 mg Fluconazol pro Tag über einen Zeitraum von bis zu 28 Tagen zeigte keinen Einfluss auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder die Steroid-Konzentration bei Frauen im gebärfähigen Alter. 200 mg bis 400 mg Fluconazol pro Tag hat bei gesunden männlichen Probanten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die endogenen Steroidspiegel oder eine ACTH-stimulierende Reaktion. Interaktionsstudien mit Antipyrin weisen darauf hin, dass die einmalige oder wiederholte Gabe von 50 mg Fluconazol dessen Metabolisierung nicht beeinflusst.


In-vitro-Empfindlichkeit

Fluconazol zeigtin vitro antimykotische Wirkung gegen die meisten klinisch geläufigen Candida-Arten (einschließlich C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabratazeigt eine breite Suszeptibilität während C. kruseigegen Fluconazol resistent ist.


Des Weiteren ist Fluconazol in vitro, wirksam gegen Cryptococcus neoformansund Cryptococcus gattiisowie die endemischen SchimmelpilzeBlastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatumund Paracoccidioides brasiliensis


PK/PD-Beziehung

In tierexperimentellen Studien zeigte sich aufgrund von Candida spp. eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und der Wirksamkeit gegen experimentelle Mykosen. In klinischen Studien gibt es eine nahezu lineare Beziehung im Verhältnis 1:1 zwischen der AUC und der Dosis von Fluconazol. Zudem besteht ein direkter, wenn auch unvollständiger Zusammenhang zwischen der AUC oder Dosis und einem erfolgreichen klinischen Ansprechen auf die Behandlung bei oralen Candidosen und in geringerem Ausmaß bei Candidämien. Ebenso ist eine Heilung bei Infektionen, die durch Stämme mit einer höheren MHK für Fluconazol verursacht werden, weniger wahrscheinlich.


Resistenzmechanismen

Candida spp.haben eine Reihe von Resistenzmechanismen gegen Azol-Antimykotika entwickelt. Pilzstämme, die eine oder mehrere dieser Resistenzmechanismen entwickelt haben, weisen bekanntermaßen hohe minimale Hemmkonzentrationen (MHK) für Fluconazol auf, was nachteilige Auswirkungen auf die in-vivo-Wirksamkeit und die klinische Wirksamkeit hat.


Es gibt Berichte über Superinfektionen mit anderen Candida-Arten als C. albicans, die oft von Natur aus nicht für Fluconazol empfindlich sind (z. B. Candida krusei). In solchen Fällen ist möglicherweise eine alternative antimykotische Therapie erforderlich.


Breakpoints (gemäß EUCAST)

Anhand einer Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen (PK/PD) Daten, der in-vitro-Empfindlichkeit und dem klinischen Ansprechen, hat das EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) Fluconazol-Breakpoints für Candida-Arten festgelegt (EUCAST Fluconazol rational document (2007)-version 2). Diese wurden unterteilt in artenunabhängige Breakpoints, die überwiegend aufgrund der PK/PD-Daten bestimmt wurden und unabhängig von der MHK-Verteilung bei bestimmten Arten sind, sowie artenabhängige Breakpoints für solche Arten, die am häufigsten mit Infektionen beim Menschen assoziiert werden. Diese Breakpoints sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:


Anti-mykotikum

Artenabhängige Breakpoints (S≤/R>)

Artenunab-hängige BreakpointsA

S≤/R>

Candida albicans

Candida

glabrata

Candida

krusei

Candida

para-psilosis

Candida

tropicalis

Fluconazol

2/4

uE

--

2/4

2/4

2/4

S = sensibel, R = resistent

A = Artenunabhängige Breakpoints, wurden überwiegend aufgrund der PK/PD-Daten bestimmt und sind bei bestimmten Arten unabhängig von der MHK-Verteilung. Sie gelten nur für Erreger, die keine spezifischen Breakpoints haben.

-- = Empfindlichkeitstests nicht empfohlen da diese Art für eine Therapie mit dem Arzneimittel ein schlechtes Ziel ist.

uE = Es gibt unzureichende Beweise dafür, dass die betreffende Art ein gutes Ziel für eine Therapie mit dem Arzneimittel ist.


F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften


Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser oder oraler Verabreichung sind ähnlich.


Resorption

Fluconazol wird nach oraler Gabe gut resorbiert und die Plasmaspiegel (sowie die systemische Bioverfügbarkeit) betragen mehr als 90% der Werte nach intravenöser Verabreichung. Die orale Resorption wird durch eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden im nüchternen Zustand zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht. Die Plasmakonzentrationen sind proportional zur Dosis.


Nach mehrfacher einmal täglicher Dosierung werden nach 4-5 Tagen Steady-State-Konzentrationen von 90% erreicht. Bei Gabe einer Aufsättigungsdosis (an Tag 1) vom zweifachen der üblichen Tagesdosis können an Tag 2 Plasmaspiegel von etwa 90% der Steady-State-Konzentrationen erreicht werden.


Verteilung:

Das scheinbare Verteilungsvolumen entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (11-12%).


Fluconazol erzielt eine gute Penetration in allen untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Konzentrationen im Speichel und Sputum sind mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar. Bei Patienten mit einer durch Pilze verursachten Meningitis entsprechen die Fluconazol-Spiegel im Liquor cerebrospinalis ungefähr 80% der entsprechenden Plasmakonzentrationen.


Im Stratum corneum, der Epidermis/Dermis und im ekkrinen Schweiß werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen in der Haut erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosis von 50 mg einmal täglich betrug die Fluconazol-Konzentration nach 12 Tagen 73 g/g und 7 Tage nach Abbruch der Behandlung noch immer 5,8 g/g. Bei einer Dosierung von einmal wöchentlich 150 mg betrug die Konzentration von Fluconazol im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 g/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7,1 g/g.


Bei einer Dosis von 150 mg einmal wöchentlich betrug die Fluconazol-Konzentration in gesunden Nägeln nach 4 Monaten 4,05 g/g und 1,8 g/g in erkrankten Nägeln. 6 Monate nach Beendigung der Therapie war Fluconazol in Nagelproben noch messbar.


Biotransformation

Fluconazol wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Von einer radioaktiven Dosis werden nur 11% in veränderter Form im Urin ausgeschieden. Fluconazol ist ein selektiver Inhibitor der Isoenzyme CYP3A4 und CYP3A4 (siehe Abschnitt 4.5). Fluconazol hemmt zudem das Isoenzym CYP2C19.


Ausscheidung

Die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol beträgt etwa 30 Stunden. Fluconazol wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, wobei etwa 80% der verabreichten Dosis im Urin als unverändertes Arzneimittel erscheint.Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es gibt keinen Hinweis auf zirkulierende Metaboliten.

Die lange Plasma-Eliminationshalbwertszeit ist die Grundlage für die Einzeldosistherapie bei Vaginalcandidose und die einmal tägliche bzw. einmal wöchentliche Dosierung bei anderen Indikationen.


Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, (GFR< 20 (ml/min) erhöhte sich die Halbwertszeit von 30 auf 98 Stunden. Infolgedessen ist eine Dosisreduzierung erforderlich. Fluconazol wird durch Hämodialyse und in geringerem Ausmaß durch Peritonealdialyse eliminiert. Während einer 3-stündigen Hämodialyse wird etwa 50% Fluconazol aus dem Blut entfernt.


Pharmakokinetik bei Kindern

Pharmakokinetische Daten wurden bei 113 Kindern und Jugendlichen von 5 Studien untersucht - zwei Studien mit Einmalgabe, zwei Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühgeborenen.


Aufgrund von Änderungen in der Formulierung während der Studie konnten die Daten von einer Studie nicht interpretiert werden. Zusätzliche Daten aus einer ‚Compassionate-Use-Studie‘ stehen zur Verfügung.


Nach Verabreichung von 2-8 mg/kg Fluconazol an Kinder im Alter zwischen 9 Monaten und 15 Jahren wurde eine AUC von etwa 38 μg.h/ml je 1 mg/kg Dosiseinheit festgestellt. Die durchschnittliche Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol variierte zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen nach Mehrfachgabe betrug etwa 880 ml/kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden festgestellt. Dies ist vergleichbar mit der Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol nach einmaliger intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg an Kinder im Alter von 11 Tagen bis 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen betrug in dieser Altersgruppe etwa 950 ml/kg.


Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf pharmakokinetische Studien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (Bereich 9-36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (Bereich 0,75-1,10 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie bei der maximal fünf intravenöse Infusionen von 6 mg/kg Fluconazol alle 72 Stunden verabreicht wurden. Die durchschnittliche Halbwertszeit (Stunden) betrug 74 (Bereich 44-185) an Tag 1, was sich im Laufe der Zeit auf einen Durchschnittswert von 53 (Bereich 30-131) an Tag 7 und 47 (Bereich 27-68) an Tag 13 reduzierte. Die Fläche unter der Kurve (Mikrogramm x h/ml) betrug 271 (Bereich 173-385) an Tag 1, erhöhte sich auf einen Durchschnittswert von 490 (Bereich 292-734) an Tag 7 und verringerte sich auf durchschnittlich 360 (Bereich 167-566) an Tag 13. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) betrug 1183 (Bereich 1070-1470) an Tag 1 und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf einen Durchschnittswert von 1184 (Bereich 510-2130) an Tag 7 sowie 1328 (Bereich 1040-1680) an Tag 13.


Pharmakokinetik bei älteren Patienten

Es wurde eine Pharmakokinetik-Studie mit 22 Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter durchgeführt, die orale Einzeldosen von 50 mg Fluconazol erhielten. Zehn dieser Patienten erhielten gleichzeitig Diuretika. Die Cmaxbetrug 1,54 µg/ml und wurde 1,3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die durchschnittliche AUC lag bei 76,4 ± 20,3 µg.h/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit bei 46,2 Stunden. Diese pharmakokinetischen Parameterwerte sind höher als die analogen Werte, die bei gesunden jungen männlichen Probanden berichtet wurden. Durch die gleichzeitige Anwendung von Diuretika kam es zu keiner wesentlichen Änderung von AUC oder Cmax.


Des Weiteren war die Kreatinin-Clearance (74 ml/min), der prozentuale Anteil des Arzneimittels, der unverändert im Urin wiedergefunden wurde (0-24 Std., 22%) und die geschätzte renale Clearance von Fluconazol (0,124 ml/min/kg) bei älteren Menschen im Allgemeinen niedriger als bei jüngeren Probanden. Daher scheint die veränderte Disposition von Fluconazol bei älteren Menschen mit der bei dieser Gruppe charakteristischen reduzierten Nierenfunktion verbunden zu sein.


F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit


Auswirkungen in präklinischen Studien wurden nur unter Expositionen beobachtet, die als ausreichend über der Exposition beim Menschen liegend erachtet wurden, was auf geringe Bedeutung für die klinische Anwendung hinweist.

Karzinogenese

Bei Mäusen und Ratten, die über 24 Monate mit oralen Dosen von 2,5, 5, oder 10 mg/kg/Tag (etwa dem 27-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen) behandelt wurden, zeigte Fluconazol keinen Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial. Bei männlichen Ratten unter Behandlung mit 5 und 10 mg/kg/Tag kam es zu einem vermehrten Auftreten hepatozellulärer Adenome.


Reproduktionstoxizität

Fluconazol hatte keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher oder weiblicher Ratten, die mit oralen Tagesdosen von 5, 10, oder 20 mg/kg oder mit parenteralen Dosen von 5, 25, oder 75 mg/kg behandelt wurden.

Bei Dosen von 5 oder 10 mg/kg zeigten sich keine Auswirkungen auf die Feten; bei Dosierungen von 25 und 50 mg/kg und höher wurden bei den Feten eine Zunahme anatomischer Varianten (überzählige Rippen, Erweiterung des Nierenbeckens) und verzögerte Ossifikation beobachtet. Bei Dosierungen im Bereich von 80 mg/kg bis 320 mg/kg war die embryonale Lethalität bei Ratten erhöht und fetale Missbildungen umfassten verkrümmte („wellenförmige“) Rippen, Gaumenspalten und abnormale kraniofaziale Ossifikation. Bei der oralen Gabe von 20 mg/kg war der Beginn des Geburtsvorgangs geringfügig verzögert und bei der intravenösen Verabreichung von 20 mg/kg und 40 mg/kg wurden bei einigen Muttertieren eine Dystokie und ein verlängerter Geburtsvorgang festgestellt. Die Störungen des Geburtsvorgangs unter diesen Dosierungen reflektierten sich in einer leicht erhöhten Zahl von Totgeburten und einer verminderten neonatalen Überlebensrate. Diese Auswirkungen auf den Geburtsvorgang sind konsistent mit der für diese Spezies spezifischen östrogensenkenden Eigenschaft von hochdosiertem Fluconazol. Eine solche hormonale Veränderung wurde bei Frauen unter Behandlung mit Fluconazol nicht beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).


FR 6. Pharmazeutische Angaben


F7 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile


Kapselinhalt:

Laktose-Monohydrat

Maisstärke

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat (Ph. Eur.) (E470b)

Hochdisperses Siliciumdioxid


Kapselhülle:

Fluconazol Intas 50 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Indigocarmin (E132)

Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)


Fluconazol Intas 100 mg und 150 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

Patentblau V (E131)


Fluconazol Intas 200 mg Hartkapseln

Gelatine

Titandioxid (E171)

FS 6.2 Inkompatibilitäten


Nicht zutreffend.


FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit


2 Jahre


FX 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung


Nicht über 30C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.


FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses


Fluconazol ist in PVC-Aluminium-Blisterpackungen verpackt.


Fluconazol Intas 50 mg und 200 mg Hartkapseln

Packungsgröße: 7 und 14 Hartkapseln


Fluconazol Intas 100 mg Hartkapseln

Packungsgröße: 7, 10, 20, 28, 50, 60 und 100 Hartkapseln


Fluconazol Intas 150 mg Hartkapseln

Packungsgröße: 1, 2, 4 und 16 Hartkapseln


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


F4 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur

Handhabung


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


FZ 7. Inhaber der Zulassungen


Intas Pharmaceuticals Limited

Sage House, 319 Pinner Road

HA1 4HF North Harrow, Middlesex

Vereinigtes Königreich



F5 8. Zulassungsnummern


Fluconazol Intas 50 mg Hartkapseln

84490.00.00

Fluconazol Intas 100 mg Hartkapseln

84491.00.00

Fluconazol Intas 150 mg Hartkapseln

84492.00.00

Fluconazol Intas 200 mg Hartkapseln

84493.00.00


F6 9. Datum der Erteilung der Zulassungen


[siehe Unterschrift]



F10 10. Stand der Information



F11 11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig



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