Fluconazol-Gry 50 Mg Hartkapseln

Document: 11.12.2003 Gebrauchsinformation (deutsch) change

353535- -

FA Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 56728.00.00

FB Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1. Bezeichnung des Arzneimittels

FLUCONAZOL-TEVA 50 mg Hartkapseln

FLUCONAZOL-TEVA 100 mg Hartkapseln

FLUCONAZOL-TEVA 150 mg Hartkapseln

FLUCONAZOL-TEVA 200 mg Hartkapseln

FD 2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Hartkapsel enthält 50 mg/100 mg/150 mg/200 mg Fluconazol.

Hilfsstoffe siehe unter 6.1.

FE 3. Darreichungsform

Hartkapsel

FLUCONAZOL-TEVA 50 mg Hartkapseln:

Gelatinekapseln mit hellblau opaquem Oberteil und weiß opaquem Unterteil

FLUCONAZOL-TEVA100 mg Hartkapseln:

Gelatinekapseln mit blau opaquem Oberteil und weiß opaquem Unterteil

FLUCONAZOL-TEVA 150 mg Hartkapseln:

Gelatinekapseln mit hellblau opaquem Oberteil und hellblau opaquem Unterteil

FLUCONAZOL-TEVA 200 mg Hartkapseln:

Gelatinekapseln mit purpurrot opaquem Oberteil und weiß opaquem Unterteil

FG 4. Klinische Angaben

FH 4.1 Anwendungsgebiete

Die Therapie kann eingeleitet werden, bevor die Ergebnisse der Kulturen und anderer Laboruntersuchungen bekannt sind; sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, ist die anti-infektiöse Therapie entsprechend anzupassen.

Fluconazol ist zur Behandlung der folgenden Infektionen indiziert wenn diese durch Pilze verursacht sind, die bekanntermaßen oder wahrscheinlich auf Fluconazol ansprechen:

1. Genitalcandidose. Vaginalcandidose, akut oder rezidivierend, falls eine lokale Therapie als unzureichend erachtet wird.

2. Candidose der Schleimhaut. Dazu gehören Infektionen des Mund-Rachenraumes (oropharyngeale), der Speiseröhre (oesophageale), nichtinvasive bronchopulmonale Infektionen, Candidurie, mukokutane und chronisch-atrophische orale Candidosen (Entzündungen durch Zahnprothesen die nicht ausreichend mit hygienischen oder lokalen Maßnahmen behandelt werden).

3. Dermatomykose
Tinea unguium, Tinea pedis (als therapeutischer Versuch), Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea (pityriasis) versicolor und dermale Candidosen.

4. Systemcandidosen einschließlich Candidämie, disseminierte Candidose und andere Formen invasiver Candida-Infektionen. Dazu zählen Infektionen des Peritoneums, des Endokards sowie der Lunge und des Harntraktes. Die Behandlung kann bei Candida-Infektionen von Patienten mit bösartigen Erkrankungen, bei Patienten auf Intensivstationen oder an Patienten, die einer zytotoxischen oder immunsuppres-siven Therapie unterzogen werden, erfolgen.

5. Kryptokokken-Meningitis
Immungesunde Patienten und Patienten mit AIDS, Organtransplantaten oder anderen Ursachen der Immunsuppression können behandelt werden.

Fluconazol kann auch als Erhaltungstherapie zur Vorbeugung der Kryptokokkose (Rezidivprophylaxe) bei AIDS-Patienten angezeigt sein.

6. Zur Vorbeugung von Pilzinfektionen bei Patienten mit herabgesetzter Immunabwehr, die aufgrund von Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie als gefährdet gelten. Dazu gehören auch Patienten mit Knochenmarktransplantaten.

Offizielle Richtlinien zum angemessenen Gebrauch antifungal wirksamer Substanzen sollten beachtet werden.

FN 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Fluconazol kann sowohl oral als auch als intravenöse Infusion angewendet werden. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Anwendung oder umgekehrt ist eine Änderung der täglichen Dosierung nicht erforderlich.

Die tägliche Dosis von Fluconazol sollte anhand der Art und der Schwere der Pilzinfektion festgelegt werden. Die meisten Fälle einer Vaginalcandidose sprechen auf die Einzeldosis-Therapie an. Bei Infektionsarten, deren Therapie eine Mehrfachdosierung erfordert, ist diese so lange fortzusetzen, bis die klinischen Parameter oder Laboruntersuchungen belegen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine unzureichende Behandlungsdauer kann zu einem Rezidiv der aktiven Infektion führen. Bei Patienten mit AIDS und Kryptokokken-Meningitis ist gewöhnlich eine Erhaltungstherapie erforderlich, um einem Rezidiv vorzubeugen (Rezidivprophylaxe).

Anwendung bei Erwachsenen

1. Candida-Vaginitis
150 mg Fluconazol als orale Einzeldosis.

2. Candidose der Schleimhaut:
Oropharyngeale Candidose:
Die übliche Dosis beträgt 1-mal täglich 50 mg Fluconazol über eine Dauer von 7 – 14 Tagen.
Die Behandlung sollte, außer bei stark immunsupprimierten Patienten, normalerweise 14 Tage nicht überschreiten.

Atrophische orale Candidose durch Zahnprothesen:
Die übliche Dosierung beträgt 1-mal täglich 50 mg Fluconazol über eine Dauer von 14 Tagen.
Zusätzlich sollten lokal desinfizierende Maßnahmen an der Prothese durchgeführt werden.

Bei anderen Candida-Infektionen der Schleimhaut (mit Ausnahme der Genitalcandidose, siehe oben), z. B. bei Oesophagitis, nicht-invasiven bronchopulmonalen Infektionen, Candidurie, mukokutaner Candidose usw., beträgt die übliche wirksame Dosis 1-mal täglich 50 mg Fluconazol, über 14 – 30 Tage angewendet.

In schweren und besonders in wiederkehrenden Fällen kann die Tagesdosis auf 100 mg Fluconazol erhöht werden.

3. Bei Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea (pityriasis) versicolor und dermalen Candida-Infektionen beträgt die empfohlene Dosierung 1-mal täglich 50 mg Fluconazol. Die Behandlung dauert normalerweise 2 bis 4 Wochen. Tinea pedis kann jedoch eine Behandlungsdauer von bis zu 6 Wochen erfordern. Die Behandlungsdauer sollte 6 Wochen nicht überschreiten.

Bei Tinea unguium-Infektionen sollten 1-mal wöchentlich 150 mg Fluconazol angewendet werden.
Die Behandlung muss so lange fortgeführt werden bis der infizierte Nagel ersetzt ist. Dies kann bei Fingernägeln 3-6 Monate, bei Fußnägeln 6-12 Monate dauern.

4. Bei Candidämie, disseminierter Candidose und anderen invasiven Candida-Infektionen beträgt die übliche Dosis 400 mg Fluconazol am 1. Behandlungstag, anschließend wird die Therapie mit 200 mg Fluconazol täglich fortgeführt. Die Dosis kann in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen auf 400 mg Fluconazol täglich gesteigert werden. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab.

5a. Bei Kryptokokken-Meningitis beträgt die übliche Dosis 400 mg Fluconazol am 1. Behandlungstag, anschließend wird die Therapie mit 200 mg – 400 mg Fluconazol 1-mal täglich fortgeführt. Die Behandlungsdauer bei Kryptokokken-Infektionen hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab, beträgt aber bei Kryptokokken-Meningitis normalerweise mindestens
6 – 8 Wochen.

5b. Zur Vorbeugung eines Rezidivs der Kryptokokken-Meningitis bei Patienten mit AIDS kann Fluconazol auf unbestimmte Dauer mit einer Tagesdosis von 200 mg Fluconazol angewendet werden, nachdem der Patient eine vollständige Primärtherapie erhalten hat. In einigen Fällen können auch 100 mg täglich wirksam sein.

6. Zur Verhütung von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten, die aufgrund einer Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie als gefährdet gelten, sollte die Dosis 1-mal täglich 50 bis 400 mg Fluconazol betragen. Die Dosierung hängt von dem Risiko des Patienten für die Entwicklung einer Pilzinfektion ab. Bei Patienten mit hohem Risiko für systemische Infektion, z. B. Patienten, bei denen mit schwerer oder lang anhaltender Neutropenie gerechnet wird wie im Falle einer Knochenmarktransplantation, beträgt die empfohlene Dosis 1-mal täglich 400 mg Fluconazol. Bei Patienten mit AIDS oder Patienten mit Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie beträgt die Tagesdosis 50 mg. Bei Patienten mit dem Risiko schwerer wiederkehrender Infektionen kann eine höhere Dosis von 100 mg täglich eingesetzt werden.
Die Gabe von Fluconazol sollte mehrere Tage vor dem zu erwartenden Beginn der Neutropenie begonnen und noch weitere 7 Tage lang nach Anstieg der Neutrophilenzahl auf über 1000 Zellen pro mm³fortgeführt werden.

Fluconazol sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nicht angewendet werden, da Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der Anwendung nicht ausreichend belegt sind. Falls es keine therapeutische Alternative gibt, sollten die unten genannten Dosierungen eingesetzt werden:

Bei Kindern und Jugendlichen ab 6 Jahren

Hinweis:

Bei Kindern unter 6 Jahren, für die Kapseln ungeeignet sind, können andere geeignete Darreichungsformen gewählt werden.

Die Behandlungsdauer hängt ebenso wie bei ähnlichen Infektionen bei Erwachsenen vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1-mal täglich als Einzeldosis angewendet.

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion wird auf die Dosierung unter "Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion" verwiesen.

Bei Schleimhautcandidosen beträgt die empfohlene Tagesdosis 3 mg Fluconazol/kg Körpergewicht. Eine Startdosis von 6 mg Fluconazol/kg Körpergewicht kann am 1. Behandlungstag angewendet werden, um schneller Steady-State-Spiegel zu erreichen.

Zur Behandlung von systemischen Candidosen und Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosierung je nach Schweregrad der Erkrankung 6 – 12 mg Fluconazol/kg Körpergewicht pro Tag.

Zur Prävention von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten, die aufgrund von Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie als gefährdet gelten, sollte die Dosis je nach Ausmaß und Dauer der induzierten Neutropenie 3 – 12 mg Fluconazol/kg Körpergewicht pro Tag betragen (siehe Dosierung für Erwachsene).

Bei Kindern darf eine maximale Dosis von 400 mg Fluconazol pro Tag nicht überschritten werden.

Trotz umfassenden Datenmaterials über die Anwendung von Fluconazol bei Kindern, liegen nur geringe Erfahrungen zur Behandlung von Genitalcandidosen mit Fluconazol bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren vor. Die Anwendung wird derzeit nicht empfohlen, solange sich nicht eine Behandlung gegen den Pilzbefall als zwingend notwendig erweist und keine therapeutische Alternative zur Verfügung steht.

Anwendung bei älteren Patienten

Liegen keine Hinweise auf eine eingeschränkte Nierenfunktion vor, sollten die üblichen Dosierungsempfehlungen beachtet werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 ml/min) sollte die Dosierung entsprechend dem nachfolgendem Schema angepasst werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend unverändert als aktive Substanz mit dem Urin ausgeschieden. Bei einer Einzeldosis-Therapie sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die Fluconazol als Mehrfachdosen erhalten, ist am 1. Behandlungstag die empfohlene normale Dosis (gemäß jeweiliger Indikation) anzuwenden. Danach erfolgt die Anwendung einer Tagesdosis auf der Basis folgender Tabelle:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Prozentsatz der empfohlenen Dosis
> 50	100 %
< 50	50 %
Regelmäßige Dialyse	100 % nach jeder Dialyse

FI 4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fluconazol, anderen Azol-Derivaten oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.

Fluconazol darf während Schwangerschaft (mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Fällen) und Stillzeit nicht angewendet werden (siehe auch 4.6 "Schwangerschaft und Stillzeit").

Fluconazol darf bei Patienten mit erblicher oder belegter erworbener QT-Verlängerung nicht eingesetzt werden.

Fluconazol darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, angewendet werden.

Fluconazol darf bei Patienten mit Elektrolytstörungen, besonders bei Hypokaliämie und Hypomagnesiämie, nicht eingesetzt werden.

Fluconazol darf bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz nicht angewendet werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Astemizol, Terfenadin oder Cisaprid bei Patienten, die Fluconazol erhalten ist kontraindiziert (siehe 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

FK 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die (gleichzeitige) Gabe von Cisaprid, Terfenadin und Astemizol kann schwerwiegende Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem haben wie z.B. Torsade de pointes (siehe 4.3 "Gegenanzeigen").

Patienten die gleichzeitig mit nicht kontraindizierten Arzneimitteln behandelt werden, die möglicherweise eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken, sollten durch EKG-Kontrollen engmaschig überwacht werden (siehe 4.3 "Gegenanzeigen" und 4.5 "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen").

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Veränderungen in den Ergebnissen der Funktionstests von Blut, Leber, Niere und anderen biochemischen Funktionen beobachtet, wobei aber die klinische Signifikanz und der Zusammenhang mit der Behandlung unklar ist.

Sehr selten wurden bei Patienten, die mit schweren Grunderkrankungen starben und die Mehrfachdosen von Fluconazol erhalten hatten, in post mortem Befunden unter anderem auch Lebernekrose festgestellt. Diese Patienten hatten vielfältige Begleitmedikationen erhalten, von denen einige bekanntermaßen potenziell hepatoxisch sind, und/oder hatten Grundkrankheiten, die Lebernekrosen hätten verursachen können.

In Fällen von Hepatotoxizität wurde kein eindeutiger Zusammenhang mit der Gesamttagesdosis von Fluconazol, der Therapiedauer, dem Geschlecht oder dem Alter des Patienten festgestellt; die Veränderungen waren nach Absetzen der Fluconazol-Therapie in der Regel reversibel.

Da ein kausaler Zusammenhang mit Fluconazol nicht ausgeschlossen werden kann, sind Patienten, bei denen es während der Fluconazol-Therapie zu abnormen Leberfunktionstests kommt, im Hinblick auf die Entwicklung eines schwereren Leberschadens zu überwachen. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald unter der Therapie klinische Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hinweisen.

Selten traten bei Patienten unter der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen, wie das Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse auf. AIDS-Patienten sind bei vielen Arzneimitteln für die Entwicklung schwerer Hautreaktionen anfälliger. Kommt es bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, zu einem Hautausschlag, der auf Fluconazol zurückgeführt werden kann, ist die weitere Therapie mit diesem Arzneimittel abzusetzen.

In seltenen Fällen wurde das Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen beobachtet.

Patienten mit hereditärer Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Die Behandlung von Partnern von Patienten mit Vaginalcandidose bei denen eine symptomatische Genitalcandidose auftritt, sollte in Erwägung gezogen werden.

FM 4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die nachfolgenden Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beziehen sich auf die mehrmalige Anwendung von Fluconazol. Es wurde bisher nicht nachgewiesen, inwieweit diese für die Anwendung einer Einzeldosis von 150 mg Fluconazol Bedeutung haben.

Kontraindizierte Kombinationen

Cisaprid

Es liegen Berichte über kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes bei Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhalten hatten.

In den meisten dieser Fälle scheinen die Patienten entweder für Arrhythmien prädisponiert oder an einem schweren Grundleiden erkrankt gewesen zu sein. Der Zusammenhang zwischen den gemeldeten Nebenwirkungen und einer möglichen Fluconazol-Cisaprid-Wechselwirkung ist unklar. Aufgrund des möglichen Schweregrades einer solchen Wechselwirkung, ist die gleichzeitige Gabe von Cisaprid bei Patienten, die Fluconazol erhalten, kontraindiziert (siehe 4.3 "Gegenanzeigen").

Terfenadin

Aufgrund des Auftretens schwerer Herzrhythmusstörungen in Folge einer Verlängerung des QT_C-Intervalls bei Patienten, die andere Azol-Antimykotika in Kombination mit Terfenadin erhalten haben, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. In einer Studie mit einer Tagesdosis von 200 mg Fluconazol konnte die Verlängerung des QT_C-Intervalls nicht nachgewiesen werden. Eine weitere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg und 800 mg Fluconazol täglich erbrachte den Nachweis, dass die mehrfache Einnahme von 400 mg Fluconazol oder mehr pro Tag bei gleichzeitiger Einnahme mit Terfenadin dessen Plasmaspiegel deutlich erhöht. Es liegen Spontanmeldungen über Herzklopfen, Tachykardie, Benommenheit und Brustschmerzen bei Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Terfenadin eingenommen haben. Der Zusammenhang zwischen den gemeldeten unerwünschten Wirkungen und der Arzneimitteltherapie oder einer vorhandenen Grunderkrankung war jedoch unklar. Wegen

des möglichen Schweregrades einer solchen Wechselwirkung wird empfohlen, Terfenadin nicht in Kombination mit Fluconazol einzunehmen (siehe 4.3 "Gegenanzeigen").

Astemizol

Astemizol-Überdosierungen haben zu einem verlängerten

QT-Intervall und schweren ventrikulären Arrhythmien, Torsade de pointes und Herzstillstand geführt. Die gleichzeitige Einnahme von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender, potentiell tödlicher kardialer Effekte kontraindiziert.

Arzneimittel mit Auswirkung auf den Metabolismus von Fluconazol

Hydrochlorothiazid

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie führte die gleichzeitige, mehrmalige Gabe von Hydrochlorothiazid bei gesunden Freiwilligen, die Fluconazol einnahmen, zu einer Steigerung der Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 %. Eine Wirkung dieser Größenordnung muss nicht notwendigerweise eine Anpassung der Fluconazol-Dosierung bei Personen nach sich ziehen, die gleichzeitig Diuretika erhalten, obwohl der verordnende Arzt dies im Auge behalten sollte.

Rifampicin

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer 25 %igen Abnahme der AUC und zu einer 20 % kürzeren Halbwertszeit von Fluconazol. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine Dosiserhöhung von Fluconazol in Erwägung gezogen werden.

Auswirkungen von Fluconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Fluconazol ist ein starker Hemmer des Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Hemmer von CYP3A4. Neben den unten beschriebenen beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht bei der gleichzeitigen Einnahme mit Fluconazol bei anderen Arzneistoffen, die durch CYP2C9 oder CYP3A4 (z.B. Ergotalkaloide, Chinidin) abgebaut werden, das Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen.

Deswegen sollten diese Kombinationen immer mit Vorsicht eingesetzt und die Patienten sorgsam überwacht werden. Der Enzym-hemmende Effekt von Fluconazol kann aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazol noch 4-5 Tage nach Ende der Fluconazol-Behandlung andauern.

Rifabutin

Es liegen Berichte vor, wonach es bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Rifabutin zu einer Wechselwirkung kommt, die zu erhöhten Rifabutin-Serumspiegeln führt. Ferner liegen Berichte über die Entstehung einer Uveitis bei Patienten vor, die

gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazol erhalten, sollten engmaschig überwacht werden.

Antikoagulantien

In einer Wechselwirkungsstudie verlängerte Fluconazol nach Warfarin-Gabe bei gesunden männlichen Probanden die Prothrombinzeit (12 %). Im Rahmen von Post-Marketing-Erhebungen wurden bei Patienten, die gleichzeitig Warfarin und Fluconazol erhielten vermehrt Blutungen (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Blutstuhl) in Verbindung mit Erhöhungen der Prothrombinzeit berichtet. Die Prothrombinzeit sollte bei Patienten, die Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten, engmaschig überwacht werden.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß erhöht werden. Daher sollten, wenn es erforderlich ist beide Arzneimittel gleichzeitig anzuwenden, die Phenytoin-Serumspiegel engmaschig überwacht werden und die Phenytoin-Dosis so eingestellt werden, dass der therapeutische Spiegel aufrechterhalten wird.

Alfentanil (CYP3A4 Substrat)

Gleichzeitige Einnahme von 400 mg Fluconazol und Alfentanil 20 µg/kg intravenös bei gesunden Freiwilligen erhöhte die Alfentanil AUC₁₀ um ungefähr das Doppelte und verringerte die Clearance um 55 %, wahrscheinlich durch Hemmung von CYP3A4. Bei Einsatz dieser Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Benzodiazepine(kurzwirksame)

Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu deutlichen Anstiegen der Midazolam-Konzentrationen und der psychomotorischen Wirkungen. Diese Wirkung auf Midazolam scheint nach oraler Anwendung von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Anwendung zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen und die Patienten entsprechend überwacht werden.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Azol-Antimykotika gleichzeitig mit HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren wie Atorvastatin gegeben werden. Falls eine gleichzeitige Therapie erforderlich ist, sollten Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Empfindlichkeit oder Schwäche) und der Kreatininkinase-Spiegel (CK) überwacht werden. Die Behandlung mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sollte abgebrochen werden falls der CK-Spiegel einen deutlichen Anstieg aufweist, oder falls Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Trimetrexat

Arzneistoffe wie Fluconazol, die das Cytochrom P450 Enzymsystem inhibieren, können Wechselwirkungen verursachen, die zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Trimetrexat führen. Falls eine gleichzeitige Anwendung von Trimetrexat und Fluconazol nicht vermieden werden kann, müssen die Trimetrexat-Serumspiegel und die Trimetrexat-Toxizität (Knochenmarksuppression, Leber- und Nierenfunktionsstörungen, und gastrointestinale Ulzerationen) sorgfältig überwacht werden.

Zidovudin

Zwei pharmakokinetische Studien zeigten erhöhte Zidovudin-Serumspiegel, die wahrscheinlich auf eine verminderte Metabolisierung von Zidovudin zu seinem Hauptmetaboliten zurückzuführen waren. In einer Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei AIDS- oder ARC-Patienten vor und nach der Gabe von 200 mg Fluconazol täglich über eine Dauer von 15 Tagen bestimmt. Dabei zeigte sich ein deutlicher Anstieg der Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin (um 20 %). Eine zweite randomisierte, zwei Perioden und zwei Behandlungsstrategien umfassende Cross-Over-Studie untersuchte die Zidovudin-Spiegel bei HIV-infizierten Patienten. Zweimal erhielten die Patienten im Abstand von 21 Tagen 200 mg Zidovudin alle acht Stunden entweder mit oder ohne 400 mg Fluconazol pro Tag über die Dauer von sieben Tagen. Die Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin stieg signifikant (74 %) während der gleichzeitigen Anwendung mit Fluconazol. Patienten, die diese Kombination erhalten, sind auf die Entwicklung unerwünschter, mit Zidovudin zusammenhängender Reaktionen zu überwachen.

Ciclosporin

Eine pharmakokinetische Studie bei nierentransplantierten Patienten ergab einen langsamen Anstieg der Ciclosporin-Spiegel bei Gabe von täglich 200 mg Fluconazol. In einer anderen Mehrfachdosis-Studie hatte 100 mg Fluconazol täglich jedoch keinen Effekt auf die Ciclosporin-Spiegel von Patienten mit Knochenmarktransplantation. Bei Patienten, die Fluconazol erhalten, wird die Überwachung der Cyclosporin-Plasmakonzentration empfohlen.

Prednison

Der Empfänger eines Lebertransplantates erlitt unter Behandlung mit Prednison eine Addison-Krise als eine über 3 Monate andauernde Therapie mit Fluconazol beendet wurde. Das Absetzen von Fluconazol verursachte einen Anstieg der CYP3A4-Aktivität, wodurch der Abbau von Prednison beschleunigt und eine Addison-Krise ausgelöst wurde. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison sollten bei Absetzen des Fluconazols auf Anzeichen einer adrenalen Insuffizienz engmaschig überwacht werden.

Tacrolimus und Sirolimus (CYP3A4 Substrate)

Gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Tacrolimus 0,15 mg/kg 2-mal täglich erhöhte bei Fluconazol-Dosen von 100 mg und 200 mg die C_min von Tacrolimus um den Faktor 1,4 bzw. 3,1. Es gibt Berichte über Nierentoxizität bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten. Obwohl keine Interaktionsstudien mit Fluconazol und Sirolimus durchgeführt worden sind, wird empfohlen, die Sirolimus-Spiegel zu überwachen, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Patienten, die Tacrolimus oder Sirolimus und Fluconazol gleichzeitig erhalten, müssen engmaschig auf Anzeichen gesteigerter Sirolimus-Toxizität (Anaemie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Durchfall) überwacht werden.

Sulfonylharnstoffe

Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gesunden Freiwilligen die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig angewendeten oralen Sulfonylharnstoffen (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) verlängert. Fluconazol und orale Sulfonylharnstoffe können bei Diabetikern gleichzeitig angewendet werden, wobei aber ein mögliches Absinken des Blutzuckerspiegels berücksichtigt werden sollte.

Orale Kontrazeptiva

Es wurden zwei pharmakokinetische Interaktionsstudien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und mehrfacher Gabe von Fluconazol durchgeführt. Bei der Studie mit 50 mg Fluconazol ergaben sich keine Auswirkungen auf die verschiedenen Hormonspiegel, während bei der Anwendung von 200 mg Fluconazol täglich die Blutspiegel (AUC) von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 % erhöht waren. Somit hat die mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen wahrscheinlich keinen Effekt auf die Wirksamkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva.

Amitriptylin

Mehrere Fallberichte beschreiben die Ausbildung erhöhter Amitriptylinkonzentrationen und Anzeichen der für tricyclische Verbindungen charakteristischen Toxizität beim kombinierten Einsatz von Amitriptylin und Fluconazol. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin, führt Berichten zufolge zu erhöhten Nortriptylin-Spiegeln. Aufgrund des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte in Erwägung gezogen werden, die Amitriptylin-Spiegel zu überwachen und falls erforderlich Dosisanpassungen vorzunehmen.

Celecoxib

Eine klinische Studie mit Celecoxib ergab eine Verdoppelung der Celecoxib-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg Fluconazol.

Es wird angenommen, dass die Wechselwirkung auf die Hemmung des durch Cytochrom P450 2C9-vermittelten Abbaus von Celecoxib zurückzuführen ist. Bei Patienten, die auch Fluconazol erhalten, sollte die Behandlung mit Celecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung begonnen werden.

Losartan

Aufgrund der CYP2C9-Hemmung durch Fluconazol wird Losartan in geringerem Ausmaß in seinen aktiven Metaboliten (E-3174) umgewandelt, der hauptsächlich für den Antagonismus am Angiotensin II Rezeptor, der mit der Losartan-Behandlung einhergeht, verantwortlich ist. Der Patient sollte in Hinblick auf andauernde Kontrolle des Bluthochdrucks überwacht werden.

Theophyllin

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über eine Dauer von 14 Tagen die mittlere Plasmaclearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem anderweitig erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Zeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln, ist die Therapie entsprechend zu verändern.

Calciumkanal-Antagonisten (CYP3A4-Substrate)

Einige Dihydropyridin Calciumkanal-Antagonisten, einschließlich Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin, werden über CYP3A4 metabolisiert. In Literaturberichten sind ausgeprägte periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen des Calciumantagonisten während der gleichzeitigen Einnahme von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin dokumentiert. Eine Wechselwirkung ist auch mit Fluconazol möglich.

Didanosin

Die gleichzeitige Gabe von Didanosin und Fluconazol scheint sicher zu sein und wenig Auswirkung auf die Pharmakokinetik oder Wirksamkeit von Didanosin zu haben. Es ist jedoch wichtig, das Ansprechen auf Fluconazol zu überwachen. Es kann von Vorteil sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin zu dosieren.

Andere Wechselwirkungen

Amphotericin B

In vitround in vivoTierstudien belegen einen Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azolverbindungen. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf einer Hemmung der Ergosterol-Biosynthese in den Zellmembranen von Pilzen. Amphotericin B wirkt durch Bindung an Sterole in der Zellmembran und durch eine Veränderung der Membranpermeabilität. Klinische Auswirkungen dieses

Antagonismus sind bisher nicht bekannt. Ein ähnlicher Effekt kann bei dem Amphotericin B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass Nahrung, Cimetidin, Antacida oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation die Aufnahme von oral gegebenem Fluconazol ins Blut nicht klinisch signifikant beeinflussen.

Den behandelnden Ärzten sollte bewusst sein, dass mit anderen Arzneimitteln zwar keine Studien über die Arzneistoff-Wechselwirkung durchgeführt wurden, dass derartige Wechselwirkungen aber durchaus bestehen können.

FL 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine Daten aus geeigneten kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Von Fällen multipler, kongenitaler Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400 – 800 mg Fluconazol/Tag) gegen Coccidioidomykose behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Therapie ein Zusammenhang besteht, ist unklar.

Fluconazol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe 4.3 "Gegenanzeigen"). Die einzige Ausnahme zu dieser Kontraindikation ist eine akute Lebensgefahr für die Patientin. Falls die Behandlung in der Phase der Organbildung stattgefunden hat, wird eine Ultraschall-Feinuntersuchung empfohlen.

Vor Beginn einer Fluconazol-Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschließen (Schwangerschaftstest durch den behandelnden Arzt). Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft durch geeignete kontrazeptive Maßnahmen bis zu 7 Tagen nach Behandlungsende verhütet werden.

Anwendung während der Stillzeit

Fluconazol darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden, da es in der Muttermilch die gleiche Konzentration wie im Plasma erreicht. Vor der Einnahme von Fluconazol ist abzustillen.

FQ 4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das

Bedienen von Maschinen

Fluconazol hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Das mögliche Auftreten von Benommenheit und Krämpfen sollte jedoch in Betracht gezogen werden.

FJ 4.8 Nebenwirkungen

Die folgenden behandlungsbezogenen klinischen Nebenwirkungen sind bei 4.048 Patienten, die Fluconazol über 7 oder mehr Tage im Rahmen klinischer Studien erhielten, aufgetreten:

Organsysteme	Sehr häufig > 1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1000, <1/100	Selten >1/10000, <1/1000	Sehr selten <1/10000 einschließ-lich Einzel-fallberichte
Allgemein			Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie, Fieber
Zentrales und peripheres Nervensystem		Kopf-schmerzen (1,9%)	Krämpfe, Benommen-heit, Parästhesie, Tremor, Schwindel
Haut und Hautanhangs-gebilde		Hautaus-schläge (1,8%)	Pruritus	Exfolia-tive Hauter-krankungen (Stevens-Johnson-Syndrom)
Gastrointes-tinaltrakt		Übelkeit (3,7%) und Erbrechen (1,7%). Oberbauch-schmerzen (1,7%), Durchfall (1,5%)	Anorexie, Verstopfung, Dyspepsie, Flatulenz
Bewegungs-apparat			Myalgie
Autonomes Nerven-system			Mundtrocken-heit, verstärktes Schwitzen
Psychische Störungen			Schlaflosig-keit, Somnolenz

Leber- und Gallensystem	Klinisch signifi-kanter Anstieg von AST (1%), ALT (1,2%) und alka-lischer Phosphatase (1,2%)	Cholestase, hepatozellu-läre Schäden, Gelbsucht. Klinisch signifikan-ter Anstieg des Gesamt-bilirubins (0,3%)	Leberzell-nekrose
Sinnesorgane		Geschmacks-störungen
Blutbilden-des und Lymphsystem		Anaemie
Immunsystem			Anaphylak-tische Reaktionen

Klinische Nebenwirkungen wurden bei HIV-infizierten Patienten häufiger (21%) berichtet als bei nicht HIV-infizierten Patienten (13%). Das Nebenwirkungsmuster war jedoch bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten Patienten ähnlich.

Zusätzlich sind die folgenden Nebenwirkungen unter Bedingungen aufgetreten, bei denen ein Kausalzusammenhang ungesichert ist (z.B. offene Studien, Post-Marketing-Beobachtungen):

Organsysteme	Sehr häufig > 1/10	Häufig >1/100, <1/10	Gelegentlich >1/1000, <1/100	Selten >1/10000, <1/1000	Sehr selten <1/10000 einschließ-lich Einzel-fallberichte
Zentrales und Peripheres Nervensystem				Anfälle
Haut und Hautanhangs-gebilde				Alopezie	Exfoliative Hauterkran-kungen (Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse)
Leber- und Gallensystem				Leberver-sagen Hepatitis Leberzell-nekrose

Immunsystem		Anaphylak-tische Reaktionen einschließ-lich Angio-ödem, Gesichts-ödem und Pruritus
Blutbilden-des und Lymphsystem	Leukopenie, einschließ-lich Neutro-penie und Agranulo-zytose, Thrombo-zytopenie
Stoffwechsel	Hypercho-lesterol-ämie, Hypertri-glycerid-ämie, Hypokali-ämie

FO 4.9 Überdosierung

Fälle von Überdosierung von Fluconazol wurden berichtet. Bei einem HIV-infizierten 42-jährigen Patienten kam es zu Halluzinationen und paranoidem Verhalten, nachdem dieser, wie gemeldet wurde, 8200 mg Fluconazol eingenommen hatte, was jedoch von dem Arzt nicht überprüft wurde. Nach stationärer Einweisung erholte sich der Patient innerhalb von 48 Stunden wieder.

Bei Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen und eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden, erforderlichenfalls mit Magenspülung.

Da Fluconazol überwiegend über den Urin ausgeschieden wird, würde forcierte Diurese wahrscheinlich die Ausscheidungsgeschwindigkeit erhöhen. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um ca. 50 %.

FF 5. Pharmakologische Eigenschaften

F1 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC Code: J02A C01

Fluconazol, eine Substanz aus der Klasse der Triazol-Antimykotika, ist ein hochwirksamer und selektiver Hemmstoff von Pilzenzymen, die für die Ergosterolsynthese bei Pilzen erforderlich sind.

Fluconazol zeigt in einem breiten Spektrum von Tierstudien eine geringe pharmakologische Aktivität. Es kam zu einer Verlängerung der Schlafdauer mit Phenobarbital bei Mäusen (p. o.), zu erhöhtem mittlerem arteriellem und linksventrikulärem Blutdruck sowie zu erhöhter Herzfrequenz bei anästhesierten Katzen (i. v.). Bei hohen Konzentrationen wurde eine Hemmung der ovariellen Aromatase bei Ratten beobachtet.

Fluconazol zeigte sich in einer Reihe von Tierversuchen sowohl oral als auch intravenös verabreicht bei Pilzinfektionen wirksam. Die Aktivität wurde gegenüber opportunistischen Mykosen nachgewiesen, wie z. B. bei Infektionen mit Candidaspp., einschließlich systemische Candidose bei immungeschwächten Tieren; bei Infektionen mit Cryptococcus neoformans,einschließlich intrakranieller Infektionen; bei Infektionen mit Microsporumspp. und Trichophytonspp. In tierexperimentellen Modellen mit endemischen Mykosen erwies sich Fluconazol ebenfalls als wirksam, einschließlich Infektionen mit Blastomyces dermatitides;mit Coccidoides immitis,einschließlich intrakranieller Infektion, und mit Histoplasma capsulatumbei normalen und immungeschwächten Tieren.

Es wurden Fälle von Superinfektion mit Candida-Spezies

- andere als C. albicans- gemeldet, die oft von Natur aus nicht auf Fluconazol ansprechen (z. B. Candida krusei). Für diese Fälle kann eine alternative antifungale Therapie erforderlich sein.

Fluconazol wirkt hochspezifisch auf die Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme der Pilze. Nachweislich zeigte eine tägliche Gabe von 50 mg Fluconazol über eine Dauer von bis zu 28 Tagen keine Auswirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

200 mg–400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Reaktion bei gesunden männlichen Fluconazol wirkt hochspezifisch auf die Cytochrom-P450-abhängigen Enzyme der Pilze. Nachweislich zeigteneine tägliche Gabe von 50 mg Fluconazol über eine Dauer von bis zu 28 Tagen keine Auswirkung auf die Testosteron-Plasmakonzentrationen bei Männern oder die Steroidkonzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter.

200 mg–400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Reaktion bei gesunden männlichen Probanden. Wechselwirkungsstudien mit Phenazon zeigen, dass Einzel- oder Mehrfachdosen von 50 mg Fluconazol seinen Metabolismus nicht beeinträchtigen.

F2 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach intravenöser oder oraler Anwendung sind ähnlich.

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert, und die Plasmaspiegel (und die systemische Bioverfügbarkeit) betragen über 90 % der nach intravenöser Anwendung erreichten Spiegel. Die Resorption nach oraler Anwendung wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Plasmaspitzenkonzentrationen werden bei nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht; die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zu der Dosis. Nach mehrfacher Gabe von Fluconazol einmal täglich werden 90 % der Steady-state-Konzentrationen nach 4 – 5 Tagen erreicht.

Durch Anwendung einer Startdosis (loading-dose) (am 1. Tag) vom zweifachen der üblichen Tagesdosis können die Plasmakonzentrationen annähernd 90 % der Steady-state-Konzentrationen bis zu dem 2. Tag erreichen.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen entspricht ungefähr dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (11 – 12 %).

Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufene Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor etwa 80 % der entsprechenden Werte im Plasma.

Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Haut und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosis von 50 mg 1-mal täglich betrug die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 µg/gund lag 7 Tage nach Behandlungsende immer noch bei 5,8 µg/g.

Elimination

Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % derangewandten Dosis erscheinen unverändert im Urin. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Es gibt keine Anzeichen für zirkulierende Metaboliten.

Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht eine Einzeldosis-Therapie bei Genitalcandidose und die einmal tägliche Dosierung bei anderen Indikationen.

Zum Vergleich der Fluconazol-Spiegel im Speichel und im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg, wurde Fluconazol in einer Studie entweder als Kapsel oder als Suspension oral angewendet, wobei diese 2 Minuten lang zum Spülen im Mund verblieb und dann hinuntergeschluckt wurde. Die maximale Fluconazol-Konzentration im Speichel wurde mit der Suspension 5 Minuten nach Einnahme gemessen. Diese war

182-mal höher als die höchste Speichelkonzentration mit der Kapsel, die 4 Stunden nach Einnahme gemessen wurde. Etwa 4 Stunden nach Einnahme waren die Speichelkonzentrationen von Fluconazol für beide Formulierungen ähnlich. Die mittlere Fläche unter der Speichelspiegelkurve (AUC, 0–96) war nach Gabe der Suspension im Vergleich zu der Kapsel deutlich größer. Zwischen beiden Formulierungen gab es keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Ausscheidungsrate aus Speichel oder hinsichtlich der pharmakokinetischen Parameter im Plasma.

Pharmakokinetik bei Kindern

Für Kinder liegen folgende pharmakokinetischen Daten vor:

Untersuchtes Alter	Dosis (mg/kg)	Halbwertszeit (Stunden)	AUC (µg x h/ml)
11 Tage – 11 Monate	Einzeldosis i. v. 3 mg/kg	23	110,1
9 Monate – 13 Jahre	Einzeldosis oral 2 mg/kg	25	94,7
9 Monate – 13 Jahre	Einzeldosis oral 8 mg/kg	19,5	362,5
5 Jahre – 15 Jahre	Mehrfachdosis oral 2 mg/kg	17,4*	67,4
5 Jahre – 15 Jahre	Mehrfachdosis oral 4 mg/kg	15,2*	139,1
5 Jahre – 15 Jahre	Mehrfachdosis oral 8 mg/kg	17,6*	196,1
5 Jahre – 15 Jahre	Mehrfachdosis i. v. 3 mg/kg	15,5	41,6

* Bezeichnet letzten Tag

Bei Frühgeborenen (Gestationsalter ca. 28 Wochen) erfolgte die intravenöse Gabe von 6 mg/kg Fluconazol jeden dritten Tag über die Dauer von maximal fünf Tagen, während denen die Frühgeborenen auf der Intensivstation blieben. Die mittlere Halbwertszeit betrug 74 Stunden (Bereich 44 – 185) am 1. Behandlungstag, die mit der Zeit auf einen Mittelwert von 53 Stunden (Bereich 30 – 131) am 7. Behandlungstag und 47 Stunden (Bereich 27 – 68) am 13. Behandlungstag absank.

Die Fläche unter der Kurve (AUC) betrug 271 µg x h/ml (Bereich 173 – 385) am 1. Behandlungstag, stieg im Mittel auf einen Wert von 490 µg x h/ml (Bereich 292 –734) am 7. Behandlungstag und sank im Mittel auf einen Wert von 360 µg x h/ml (Bereich 167 – 566) am 13. Behandlungstag.

Das Verteilungsvolumen betrug 1183 ml/kg (Bereich

1070 – 1470) am 1. Behandlungstag und stieg mit der Zeit auf einen Mittelwert von 1184 ml/kg (Bereich 510 – 2130) am 7. Behandlungstag und 1328 ml/kg (Bereich 1040 – 1680) am 13. Behandlungstag.

F3 5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Die akute Toxizität bei oraler und intravenöser Anwendung bei Nagetieren war sehr gering. In chronischen oralen Toxizitätsstudien an Mäusen, Ratten und Hunden war die Leber das Zielorgan. Bei hohen Fluconazol-Dosierungen konnten Zunahme des Lebergewichtes und hepatozelluläre Hypertrophie beobachtet werden. Eine Infiltration der Leber mit Fett war reversibel. In hohen Dosen nahm die Konzentration an Transaminasen zu, an Plasmacholesterol und Triglyceriden ab. Bei Ratten erhöhte sich das Gewicht der Nebennieren, Ovarien und Hoden, während das Gewicht des Uterus nach hohen Fluconazol-Dosierungen abnahm.

Karzinogenität

Bis heute haben Langzeitstudien an Mäusen und Ratten keine Hinweise auf ein auf Fluconazol zurückzuführendes karzinogenes Risiko für Menschen erbracht.

Mutagenität

Mutagenitätsstudien waren negativ.

Reproduktionstoxizität

In Reproduktionsstudien hatte Fluconazol sowohl einen Einfluss auf die Entwicklung der tierischen Foeten als auch auf den Geburtsvorgang bei den Muttertieren. Bei Ratten war die Schwangerschaft bei Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg Körpergewicht verlängert und die Geburt schwieriger. Bei Dosierungen von bis zu 50 mg/kg Körpergewicht zeigten die Ratten-Foeten vermehrt morphologische Abnormitäten. Ab 100 mg/kg Körpergewicht wurden Missbildungen beobachtet, die möglicherweise auf die Kompression des Uterus aufgrund eines anti-estrogenen Effekts von Fluconazol bei Ratten zurückzuführen sind.

FR 6. Pharmazeutische Angaben

F7 6.1 Hilfsstoffe

FLUCONAZOL-TEVA 50 mg/-100 mg/-150 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

Titandioxid (E 171)

Brillantblau FCF (E 133)

Gelatine

FLUCONAZOL-TEVA 200 mg Hartkapseln

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

hochdisperses Siliciumdioxid

Natriumdodecylsulfat

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

Titandioxid (E 171)

Brillantblau FCF (E 133)

Azorubin (E 122)

Gelatine

FS 6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

FT 6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

FX 6.4 Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

FY 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

FLUCONAZOL-TEVA 50 mg Hartkapseln

Transparente oder weiße opaque PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung mit 20, 50, oder 100 Hartkapseln

FLUCONAZOL-TEVA 100 mg Hartkapseln

Transparente oder weiße opaque PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung mit 30, 60 oder 100 Hartkapseln

FLUCONAZOL-TEVA 150 mg Hartkapseln

Transparente oder weiße opaque PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung mit 1 Hartkapsel

FLUCONAZOL-TEVA 200 mg Hartkapseln

Transparente oder weiße opaque PVC/PVdC-Aluminium-Blisterpackung mit 20, 50 oder 100 Hartkapseln

F4 6.6 Hinweise für die Handhabung

Keine speziellen Hinweise.

FZ 7. Pharmazeutischer Unternehmer

TEVA Generics GmbH

Kandelstraße 10

D-79199 Kirchzarten

Telefon 0 76 61 / 98 45 – 04

Telefax 0 76 61 / 98 45 – 69

F5 8. Zulassungsnummern

56728.00.00

56728.01.00

56728.02.00

56728.03.00

F6 9. Datum der Zulassung

F10 10. Stand der Information

F11 11. Verschreibungsstatus/Apothekenpflicht

Verschreibungspflichtig

35353523