Document: 11.04.2011   Fachinformation (deutsch) change

• 23.05.2012   Fachinformation (deutsch)
• 11.04.2011   Fachinformation (deutsch)

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Fachinformation

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluconazol HEXAL® 2 mg/ml Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 ml intravenöse Infusionslösung enthält 2 mg Fluconazol.

1 Durchstechflasche mit 50 ml intravenöser Infusionslösung enthält 100 mg Fluconazol.

1 Durchstechflasche mit 100 ml intravenöser Infusionslösung enthält 200 mg Fluconazol.

1 Durchstechflasche mit 200 ml intravenöser Infusionslösung enthält 400 mg Fluconazol.

Sonstige Bestandteile:

Eine Dosis von 50 ml intravenöser Infusionslösung enthält 7,7 mmol (177 mg) Natrium.

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung

Transparente, farblose, schwebstofffreie Flüssigkeit

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Mykosen, die durch Hefepilze (Candida und Kryptokokken) hervorgerufen werden, insbesondere:

Einschließlich Candidämie, Candidurie, disseminierte und andere invasive, insbesondere bei Risikopatienten potentiell lebensbedrohliche Candida-Infektionen, wie z.B. Infektionen des Peritoneums, der Lunge und des Harntrakts. Fluc HEXAL® 2 mg/ml Infusionslösung kann angewendet werden bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, bei Patienten auf Intensivstationen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie.

• rezidivierende oropharyngeale und ösophageale Candidosen

• nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen

Patienten ohne Begleiterkrankungen und Patienten mit AIDS, Organtransplantationen oder Patienten mit anderen Ursachen der Immunsuppression können behandelt werden.

Kinder

Fluconazol HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung soll nicht bei Tinea capitis angewendet werden.

Offizielle Richtlinien zum angemessenen Gebrauch von Antimykotika sind zu beachten.

Die intravenöse Anwendung von Fluconazol sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen eine parenterale Behandlung erforderlich ist.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Tagesdosis von Fluconazol sollte von der Art und vom Schweregrad der Pilzinfektion abhängen. Die Behandlung von Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, sollte so lange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laborergebnisse zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen.

Für die Therapie stehen orale Darreichungsformen und Infusionslösungen zur Verfügung. Die Patienten sollten so bald wie möglich von intravenöser auf orale Gabe umgestellt werden. Bei einem Wechsel von intravenöser auf orale Gabe oder umgekehrt ist eine Änderung der täglichen Dosierung nicht erforderlich.

Erwachsene:

Die übliche Anfangsdosierung beträgt einmal täglich 400−800 mg Fluconazol am 1. Behandlungstag. Die Therapie wird dann mit einer Dosierung von einmal täglich 200−400 mg Fluconazol fortgeführt. In den meisten Fällen ist eine Aufsättigungsdosis von einmal täglich 800 mg am 1. Tag und anschließend 400 mg täglich zu bevorzugen.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem klinischen Verlauf und kann oft bis zu mehreren Wochen andauern.

Rezidivierende oropharyngeale Candidosen

50 mg pro Tag, auch bei Patienten mit geschwächter Immunfunktion. Verabreichung als Einzeldosis über 7−14 Tage. In einigen Fällen kann eine Dosis von 100 mg erforderlich sein. Bei Patienten mit stark geschwächter Immunabwehr kann die Behandlung ggf. über einen längeren Zeitraum fortgeführt werden.

Rezidivierende ösophageale Candidosen

50 mg pro Tag; in einigen Fällen kann eine Dosis von bis zu 100 mg erforderlich sein. Die Dauer der Anwendung beträgt 14–30 Tage.

Nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen

50 mg Fluconazol einmal täglich. Bei schweren Krankheitsverläufen kann die Dosis auf einmal täglich 100 mg erhöht werden. Die Dauer der Anwendung beträgt 14–30 Tage.

Bei der Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis beträgt die übliche Dosis am 1. Tag 400 mg, anschließend 1-mal täglich 200–400 mg. Die Behandlungsdauer einer Kryptokokken-Meningitis hängt vom klinischen und mykologischen Verlauf ab, beträgt jedoch in der Regel mindestens 6–8 Wochen.

Fluconazol HEXAL 2 mg/ml Infusionslösung ist ebenfalls indiziert als Behandlungsversuch zur Vorbeugung (Rezidivprophylaxe) einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten

Nach Beendigung der Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten (siehe oben) kann ein Behandlungsversuch zur Vorbeugung (Rezidivprophylaxe) unter Kontrolle der Laborwerte mit einer Dosis von einmal täglich 100–200 mg Fluconazol erforderlich sein. Bisherige Erfahrungen resultieren aus Behandlungszeiträumen bis zu 25 Monaten. Wegen des erhöhten Risikos einer Resistenz gegen Fluconazol sollte die Dauer der Erhaltungstherapie bei AIDS-Patienten sorgfältig abgewogen werden.

Anwendung bei Kindern

Wie bei vergleichbaren Infektionen bei Erwachsenen hängt die Behandlungsdauer vom klinischen und mykologischen Verlauf ab. Fluconazol wird jeden Tag als Einzeldosis verabreicht.

Zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Absatz „Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion“.

Kinder über vier Wochen

Die empfohlene Dosierung bei Schleimhautcandidosen beträgt 3 mg Fluconazol HEXAL 2 mg/ml pro kg Körpergewicht (KG) täglich. Eine Initialdosis von 6 mg/kg KG kann am 1. Tag gegeben werden, um den Steady State schneller zu erreichen.

Für die Behandlung systemischer Candida-/Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosis in Abhängigkeit von der Schwere der Infektion 6–12 mg/kg KG täglich.

Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei gefährdeten immungeschwächten Patienten, die an einer Neutropenie nach zytotoxischer Chemo- oder Strahlentherapie leiden, beträgt die Dosierung 3–12 mg/kg KG täglich, je nach Ausmaß und Dauer der induzierten Neutropenie (siehe Dosierung bei Erwachsenen).

Eine Maximaldosis von 400 mg täglich darf bei Kindern nicht überschritten werden.

Kinder im Alter von vier Wochen und jünger

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten zwei Lebenswochen sollten die gleichen Dosierungen (mg/kg KG) wie bei älteren Kindern verwendet, jedoch alle 72 Stunden verabreicht werden. Eine Maximaldosis von 12 mg/kg KG alle 72 Stunden darf nicht überschritten werden.

Bei Kindern in der 3. und 4. Lebenswoche sollte die gleiche Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden. Eine Maximaldosis von 12 mg/kg KG alle 48 Stunden darf nicht überschritten werden. Diese Vorgehensweise wird durch wenige pharmakokinetische Daten bei termingerecht geborenen Kindern gestützt (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, bei denen sich kein Hinweis auf eine Niereninsuffizienz zeigt, sollten die üblichen Dosierungsempfehlungen beachtet werden.

Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Dosen am 1. Behandlungstag 50–400 mg/Tag angewendet werden. Danach sollten die Dosierungsintervalle oderdie tägliche Dosis für die jeweilige Indikation entsprechend der Kreatinin-Clearance folgendermaßen angepasst werden:

Anwendung

Zur intravenösen Anwendung nur als Infusion

Fluconazol kann als intravenöse Infusion mit einer Infusionsrate nicht über 10 ml/min gegeben werden. Bei Kindern sollte die Infusionsrate 5 ml/min nicht überschreiten. Bei Frühgeborenen sollte die Infusion über mindestens 15 Minuten gegeben werden.

Fluconazol kann durch ein bestehendes Infusionssystem mit einer der in Abschnitt 6.6 angegebenen Lösungen verabreicht werden. Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten beobachtet wurden, wird eine Mischung mit einem anderen Arzneimittel vor der Verabreichung nicht empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol darf nicht bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, verwandte Azole oder einen der sonstigen Bestandteile angewendet werden.

Wie eine Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen ergab, ist die Komedikation mit Terfenadin bei Patienten kontraindiziert, die Mehrfachdosen von 400 mg Fluconazol oder mehr pro Tag erhalten. Ebenso ist die Komedikation von Fluconazol mit Arzneimitteln kontraindiziert, die das QT-Intervall verlängern und über CYP3A4 metabolisiert werden, wie Cisaprid, Astemizol, Pimozid und Chinidin (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fluconazol sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.2).

In seltenen Fällen ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Lebertoxizität einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von durch Fluconazol ausgelöster Lebertoxizität ließ sich kein offensichtlicher Zusammenhang zur Tagesdosis, Therapiedauer, dem Geschlecht oder Alter der Patienten herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol war die Lebertoxizität in der Regel reversibel.

Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie müssen im Hinblick auf eine schwerere Leberschädigung überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Zeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen, die mit Fluconazol in Zusammenhang stehen könnte.

Selten haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen, wie das Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxische epidermale Nekrolyse entwickelt. AIDS-Patienten neigen bei Verabreichung vieler Arzneimittel zur Entwicklung schwerer Hautreaktionen. Wenn sich bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Hautauschlag entwickelt, der mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, sollte die weitere Behandlung mit diesem Wirkstoff abgebrochen werden. Kommt es bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen zu Hautsausschlag, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol sollte abgesetzt werden, falls sich bullöse Hautveränderungen oder Erythema multiforme entwickeln.

Eine gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag und Terfenadin erfordert eine sorgfältige Überwachung (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5).

In seltenen Fällen wurde, wie bei anderen Azolen, über Anaphylaxie berichtet.

Einige Azole einschließlich Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Itervalls im EKG in Verbindung gebracht. Nach Marktzulassung wurden sehr seltene Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes bei Patienten unter Fluconazol berichtet. Diese Berichte schlossen schwerkranke Patienten mit vielfältigen, konfundierenden Risikofaktoren wie strukturelle Herzerkrankung, Elektrolytanomalien und eventuell dazu beitragende Begleitmedikationen ein.

Fluconazol sollte Patienten, die eine solche potenziell proarrhythmische Konstellation aufweisen, mit Vorsicht verabreicht werden.

Die Anwendung von Fluconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss vorsichtig erfolgen (siehe auch Abschnitt 4.2).

Fluconazol ist ein potenter CYP2C9-Inhibitor und ein moderater CYP3A4-Inhibitor. Patienten unter Fluconazol, die gleichzeitig über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite erhalten, sollten überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird daher nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Eine Dosis von 50 ml intravenöser Infusionslösung enthält 7,7 mmol (177 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel ist kontraindiziert

Cisaprid

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der gleichzeitig einmal täglich 200 mg Fluconazol und viermal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurde, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Cisaprid und zu einer Verlängerung des QT-Intervalls. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol und Cisaprid ist daher kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin

Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten, schwere kardiale Arrhythmien infolge einer Verlängerung des QTc-Intervalls auftraten, wurden Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg Fluconazol pro Tag ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine weitere Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag zeigte signifikant erhöhte Terfenadin-Plasmaspiegel bei gleichzeitiger Fluconazol-Gabe von 400 mg pro Tag und höher. Die gleichzeitige Behandlung mit Terfenadin und Fluconazol in Dosen von 400 mg oder darüber ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Eine gleichzeitige Anwendung von Fluconazol in Dosen unter 400 mg pro Tag und Terfenadin sollte sorgfältig überwacht werden.

Astemizol

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Daraus resultierende erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Astemizol ist kontraindiziert.

Pimozid

Obwohl weder in vitronoch in vivo beobachtet, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimozid zu einer Hemmung des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert.

Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel kann nicht empfohlen werden

Erythromycin

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin birgt ein erhöhtes Risisko einer Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit verbundenem plötzlichem Herztod. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Halofantrin

Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf CYP3A4 kann Fluconazol die Halofantrin-Plasmakonzentration erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Anwendung folgender anderer Arzneimittel erfordert besondere Vorsichtsmaßnahmen und Dosisanpassungen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Fluconazol

Hydrochlorothiazid

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden stiegen die Plasmakonzentrationen von Fluconazol bei wiederholter Verabreichung von Hydrochlorothiazid in Kombination mit Fluconazol um 40 % an. Eine Auswirkung dieses Ausmaßes sollte zwar keine Dosisanpassung von Fluconazol bei Patienten unter gleichzeitiger Diuretika-Einnahme erforderlich machen, dennoch sollte der verschreibende Arzt dies berücksichtigen.

Rifampicin

Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Rifampicin senkte die AUC von Fluconazol um 25 % und verkürzte die Halbwertszeit um 20 %. Bei Patienten unter gleichzeitiger Rifampicin-Therapie sollte deshalb eine Erhöhung der Fluconazol-Dosis erwogen werden.

Wirkung von Fluconazol auf andere Arzneimittel

Fluconazol ist ein starker Inhibitor des Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyms 2C9 und ein moderater CYP3A4-Inhibitor. Zusätzlich zu den unten beschriebenen beobachteten/dokumentierten Wechselwirkungen besteht das Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisierter und zusammen mit Fluconazol verabreichter Wirkstoffe. Deshalb sollten solche Kombinationen nur mit Vorsicht angewendet und die Patienten sorgfältig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit hält der enzymhemmende Effekt von Fluconazol noch über 4−5 Tage nach Behandlungsende an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil

Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Fluconazol und 20 Mikrogramm/kg Alfentanil (intravenös) die Alfentanil-AUC₁₀verdoppelt und die Clearance um 55% vermindert; vermutlich durch Hemmung von CYP3A4. Bei dieser Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Amitriptylin, Nortriptylin

Fluconazol verstärkt die Wirkung von Amitriptylin und Nortriptylin. Die Spiegel von 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin können zu Beginn der Kombinationstherapie sowie eine Woche danach gemessen werden. Die Dosierung von Amitriptylin/Nortriptylin sollte bei Bedarf angepasst werden.

Amphotericin B

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B an infizierte normale und an immunsupprimierte Mäuse zeigte folgende Ergebnisse: einen kleinen zusätzlichen antimykotischen Effekt auf systemische Infektion mit C. albicans, keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformansund einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus. Die klinische Bedeutung dieser Studienergebnisse ist bisher nicht bekannt.

Antikoagulanzien

In der breiten Anwendung nach Marktzulassung wurden wie bei anderen Azol-Antimykotika bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Warfarin erhielten, Blutungsereignisse (Hämatome, Epistaxis, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie und Meläna) in Verbindung mit einer Erhöhung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin war die Prothrombinzeit bis um das Doppelte verlängert, vermutlich durch Hemmung des Warfarin-Metabolismus über CYP2C9. Bei Patienten, die Antikoagulanzien vom Cumarintyp gleichzeitig mit Fluconazol erhalten, sollte die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden. Eine Dosisanpassung von Warfarin kann erforderlich sein.

Azithromycin

Eine offene, randomisierte, dreiarmige Crossover-Studie mit 18 gesunden Probanden untersuchte den Effekt einer oralen Einmaldosis von 1200 mg Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen Einmaldosis von 800 mg Fluconazol. Gleichfalls wurden die Effekte von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin beurteilt. Es konnte keine signifikante Wechselwirkung zwischen Fluconazol und Azithromycin festgestellt werden.

Benzodiazepine (kurzwirksam)

Die gleichzeitige Anwendung von 400 mg Fluconazol und 7,5 mg Midazolam oral vergrößerte die Midazolam-AUC um das 3,7-fache und verlängerte die Halbwertszeit von Midazolam um das 2,2-fache. 100 mg Fluconazol täglich, gleichzeitig mit 0,25 mg oralem Triazolam gegeben, vergrößerten die Triazolam-AUC um das 2,5-fache und verlängerten die Halbwertszeit um das 1,8-fache. Verstärkte und verlängerte Wirkungen von Triazolam wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol beobachtet. Falls bei Patienten die gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen und Fluconazol erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Benzodiazepin-Dosis erwogen und die Patienten engmaschig überwacht werden.

Calciumkanalblocker

Bestimmte Calciumkanalblocker aus der Klasse der Dihydropyridine (Nifedipin, Isradipin, Amlodipin und Felodipin) werden über CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition der Calciumkanalblocker erhöhen. Häufige Kontrollen auf unerwünschte Nebenwirkungen werden empfohlen.

Carbamazepin

Fluconazol hemmt den Metabolismus von Carbamazepin und erhöht die Carbamazepin-Serumkonzentration um 30 %. Es besteht das Risiko einer Carbamazepin-Toxizität. Abhängig von der gemessenen Konzentration/Wirkung kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin kann erforderlich sein.

Celecoxib

Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol (200 mg täglich) und Celecoxib (200 mg) führte zu einer Erhöhung der C_maxvon Celecoxib um 68 % und zu einer Vergrößerung der AUC von Celecoxib um 134 %. Bei Komedikation mit Fluconazol kann eine Halbierung der Celecoxib-Dosis erforderlich sein.

Ciclosporin Fluconazol erhöht signifikant die Konzentration und AUC von Ciclosporin. Diese Kombination kann angewendet werden, wenn die Ciclosporin-Dosis abhängig von der Ciclosporin-Konzentration verringert wird.

Cyclophosphamid

Die Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Fluconazol führt zu einem Anstieg des Serumbilirubins und Serumkreatinins. Die Kombination kann unter verstärkter Beachtung des Risikos erhöhter Serumbilirubin- und Serumkreatinin-Werte angewendet werden.

Fentanyl

Es wurde ein Fall mit tödlichem Ausgang berichtet, der möglicherweise auf eine Wechselwirkung von Fentanyl und Fluconazol zurückgeht. Der Autor kam zu dem Schluss, dass der Patient an einer Fentanyl-Vergiftung gestorben sei. Des Weiteren wurde in einer randomisierten Crossover-Studie mit zwölf gesunden Freiwilligen gezeigt, dass Fluconazol die Fentanyl-Eliminierung signifikant verzögert. Eine erhöhte Fentanyl-Konzentration kann zu Atemdepression führen.

HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren

Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Fluconazol gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren gegeben wird, die wie Atorvastatin und Simvastatin über CYP3A4 oder wie Fluvastatin über CYP2C9 metabolisiert werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern für erforderlich gehalten wird, sollte der Patient im Hinblick auf Symptome einer Myopathie und Rhabdomyolyse beobachtet sowie der Kreatininkinase-Spiegel überwacht werden. HMG-CoA-Reduktase-Hemmer sollten bei einem deutlichen Anstieg des Kreatininkinase-Spiegels oder bei diagnostizierter bzw. vermuteter Myopathie/Rhabdomyolyse abgesetzt werden.

Losartan

Fluconazol hemmt die Verstoffwechselung von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für die meisten während der Therapie mit Losartan auftretenden Angiotensin-II-Rezeptor-antagonistischen Wirkungen verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Methadon

Fluconazol kann die Methadon-Serumkonzentration erhöhen. Eine Dosisanpassung von Methadon kann erforderlich sein.

Nicht-steroidale Entzündungshemmer

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Fluconazol war die C_maxund die AUC von Flurbiprofen um 23 % bzw. um 81 % im Vergleich zur Monotherapie mit Flurbiprofen erhöht. Ebenso war bei gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Ibuprofen (400 mg als Racemat) die C_maxund die AUC des pharmakologisch aktiven Isomers [S-(+)-Ibuprofen] um 15 % bzw. um 82 % im Vergleich zur Monotherapie mit Ibuprofen (als Racemat) erhöht.

Obwohl dies nicht im Speziellen untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition anderer NSAR, die über CYP2C9 metabolisiert werden (z. B. Naproxen, Lornoxicam, Melxicam, Diclofenac), erhöhen. Häufige Kontrollen auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit NSAR werden empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAR kann erforderlich sein.

Orale Kontrazeptiva

Es wurden zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva und Mehrfachdosen von Fluconazol durchgeführt. 50 mg Fluconazol pro Tag hatten keinen relevanten Effekt auf den Hormonspiegel, während eine Dosis von 200 mg Fluconazol pro Tag die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 % erhöhte. Es ist daher unwahrscheinlich, dass die mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit eines kombinierten oralen Kontrazeptivums beeinflusst.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat):

Fluconazol hemmt den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Bei gleichzeitiger Anwendung muss die Phenytoin-Serumkonzentration überwacht werden, um eine Phenytoin-Toxizität zu vermeiden.

Prednison

Es gibt einen Fallbericht eines Leber-transplantierten Patienten, der mit Prednison behandelt wurde und nach Absetzen einer dreimonatigen Fluconazol-Behandlung eine akute Nebennierenrindeninsuffizienz entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol führte wahrscheinlich zu einer verstärkten CYP3A4-Aktivität, welche den Prednison-Metabolismus erhöhte. Patienten unter Langzeit-Behandlung mit Fluconazol und Prednison sollten bei Absetzen der Fluconazol-Behandlung sorgfältig hinsichtlich Nebennierenrindeninsuffizienz überwacht werden.

Rifabutin

Fluconazol steigert die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin bis zu 80 % erhöht wird. Es liegen Berichte über Uveitis bei Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Im Fall einer Kombinationstherapie sollten Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.

Saquinavir

Fluconazol erhöht die AUC von Saquinavir um annähernd 50 %, die C_maxum etwa 55 % und vermindert die Clearance von Saquinavir um ungefähr 50 %, indem es den CYP3A4-vermittelten hepatischen Metabolismus von Saquinavir sowie P-Glykoprotein hemmt. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.

Sirolimus

Fluconazol erhöht die Plasmakonzentration von Sirolimus wahrscheinlich durch Hemmung des Metabolismus von Sirolimus über CYP3A4 und P-Glykoprotein. Diese Kombination kann bei einer entsprechenden Dosisanpassung von Sirolimus in Abhängigkeit der gemessenen Wirkung bzw. Konzentration angewendet werden.

Sulfonylharnstoff

Bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Fluconazol die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) verlängert. Bei gleichzeitiger Gabe wird eine regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels und entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis empfohlen.

Tacrolimus

Fluconazol kann die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus durch Hemmung des intestinalen Tracolimus-Metabolismus über CYP3A4 bis zu 5fach erhöhen. Nach intravenöser Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Veränderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel wurden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Die Dosis von oral verabreichtem Tacrolimus sollte abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert werden.

Theophyllin

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie führte die Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage zu einer Senkung der mittleren Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem aus sonstigen Gründen erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten während der Behandlung mit Fluconazol auf Zeichen einer Theophyllin-Toxizität überwacht werden. Die Therapie sollte angepasst werden, wenn sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.

Vinca-Alkaloide

Obwohl keine Untersuchungen vorliegen, kann Fluconazol, vermutlich durch eine hemmende Wirkung auf CYP3A4, die Plasmaspiegel der Vinca-Alkaloide (darunter Vincristin und Vinblastin) erhöhen und zu Neurotoxizität führen.

Vitamin A

Ein Fallbericht ist bekannt, in dem während einer Kombinationstherapie mit all-trans-Retinsäure (Säureform von Vitamin A) und Fluconazol ZNS-spezifische Nebenwirkungen in Form eines Pseudotumors cerebri auftraten, der nach Beendigung der Fluconazol-Behandlung verschwand. Diese Kombination kann zwar angewendet werden, jedoch sollte die Inzidenz ZNS-spezifischer Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Zidovudin:

Fluconazol erhöht die C_maxund die AUC von Zidovudin um 85 % bzw. 75 % aufgrund einer Verminderung der oralen Zidovudin-Clearance um etwa 45 %. Dementsprechend war die Halbwertszeit von Zidovudin nach kombinierter Anwendung mit Fluconazol um etwa 128 % verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, sollten daher hinsichtlich der Entwicklung von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisreduzierung von Zidovudin sollte erwogen werden.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die während des ersten Trimenons einmalig oder wiederholt mit Fluconazol-Standarddosen(< 200 mg/Tag) behandelt wurden, lassen keine unerwünschten Wirkungen auf den Fetus erkennen.

Es liegen Berichte über multiple kongenitale Missbildungen bei Kindern vor, deren Mütter drei Monate oder länger wegen Coccidioidomykose mit hohen Fluconazol-Dosen (400−800 mg/Tag) behandelt wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Auswirkungen und Fluconazol ist unklar.

Tierstudien haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Eine Anwendung während der Schwangerschaft ist zu vermeiden, außer bei Patientinnen mit schweren oder potentiell lebensbedrohlichen Pilzinfektionen, bei denen der erwartete Nutzen von Fluconazol das mögliche Risiko für den Feten überwiegt.

Stillzeit

Fluconazol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentrationen entsprechen denen im Plasma, so dass die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass es gelegentlich zu Schwindel oder Krampfanfällen kommen kann.

4.8 Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Fluconazol wurden die nachstehenden Nebenwirkungen mit den folgenden Häufigkeiten beobachtet und berichtet: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Nebenwirkungen wurden öfter bei HIV-infizierten Patienten (21 %) berichtet als bei nicht HIV-infizierten Patienten (13 %). Jedoch war das Muster der Nebenwirkungen bei HIV-infizierten ähnlich wie bei nicht HIV-infizierten Patienten.

Pädiatrische Patienten

Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern aufgetretenen Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

4.9 Überdosierung

Es liegen Berichte über eine Überdosierung von Fluconazol vor, bei denen gleichzeitig über Halluzinationen und paranoides Verhalten berichtet wurde.

Im Fall einer Überdosierung kann eine symptomatische Behandlung (mit unterstützenden Maßnahmen und gegebenenfalls Magenspülung) angemessen sein.

Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese dürfte daher die Eliminationsrate erhöhen. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50%.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivat

ATC-Code: J02AC01

Fluconazol, ein Triazol-Derivat mit fungistatischer Wirkung, hemmt spezifisch die Ergosterol-Synthese von Pilzen. Es wird angenommen, dass dies zu Defekten in der Zellmembran führt. Fluconazol besitzt eine hohe Spezifität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen. Es wurde gezeigt, dass Dosen von 50 mg Fluconazol täglich während 28 Tagen die Testosteron-Serumkonzentrationen bei Männern und die Steroid-Konzentrationen bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht beeinflussen.

Mikrobiologie

Das Anwendungsspektrum umfasst eine Reihe von Erregern einschließlich Candida albicansund non-CandidaalbicansSpezies, Cryptococcus spp und Dermatophyten. Candida kruseiist resistent gegen Fluconazol. 40% von Candida glabratasind primär resistent gegen Fluconazol. Infektionen, die durch Aspergillus-Species verursacht werden, sollte nicht mit Fluconazol behandelt werden.

Bei AIDS-Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol erhielten, wurde gelegentlich über resistente Candida albicans-Isolate berichtet.

Grenzwerte

Gemäß EUCAST wurden für Fluconazol die folgenden Grenzwerte festgelegt:

Organismen	EUCAST Grenzwerte (µg/ml)
	S	R >
Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis	2	4
Nicht-Spezies bezogene Grenzwerte	2	4

Die Wirksamkeit von Fluconazol bei Tinea capitis wurde in 2 kontrollierten, randomisierten Studien mit insgesamt 878 Patienten untersucht, in denen Fluconazol mit Griseofulvin verglichen wurde. 6 mg Fluconazol pro kg KG und Tag über 6 Wochen war dabei nicht wirksamer als 11 mg Griseofulvin pro kg KG und Tag über 6 Wochen. Die allgemeine Erfolgsrate nach 6 Wochen war in allen Behandlungsgruppen gering (Fluconazol nach 6 Wochen: 18,3 %; Fluconazol nach 3 Wochen: 14,7 %; Griseofulvin: 17,7 %). Diese Ergebnisse entsprechen dem natürlichen Verlauf einer unbehandelten Tinea capitis.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Anwendung gleich. Fluconazol wird nach oraler Gabe gut resorbiert, die Plasmaspiegel (und die biologische Verfügbarkeit) betragen mehr als 90 % der nach intravenöser Gabe erreichten Werte. Die Spitzenserumspiegel, die nach wiederholter Gabe von 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg bzw. 400 mg erreicht werden, betragen 2,2 mg/ml, 4,8 mg/ml, 10,1 mg/ml, 16,0 mg/ml bzw. 18,9 mg/ml.

Nach wiederholter täglicher Einmalgabe werden Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady-State-Spiegels nach 4 bis 5 Tagen erreicht. Nach Gabe einer Initialdosis (am 1. Tag), die doppelt so hoch ist wie die übliche Tagesdosis, werden am 2. Tag Blutspiegel in Höhe von 90 % des Steady State erreicht.Die Plasmakonzentrationen sind proportional zur angewendeten Dosis.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen der Gesamtkörperflüssigkeit. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (12 %). Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Gewebeflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis betragen die Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Plasmaspiegel.

Hohe Fluconazol-Konzentrationen, die über denen im Serum liegen, werden in der Haut im Stratum corneum, Epidermis, Dermis und exokrinen Schweiß erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosierung von 50 mg pro Tag betrug die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 Mikrogramm/g und 7 Tage nach Behandlungsende noch 5,8 Mikrogramm/g. Bei einer Dosierung von einmal wöchentlich 150 mg betrug die Konzentration von Fluconazol im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 Mikrogramm/g und 7 Tage nach der 2. Dosis noch 7,1 Mikrogramm/g.

Metabolisierung

Fluconazol wird nur zu einem geringen Teil metabolisiert. Nur 11 % einer radioaktiv markierten Dosis werden im Urin als Metaboliten ausgeschieden.

Elimination

Fluconazol wird hauptsächlich renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional zur Kreatinin-Clearance. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 30 Stunden. Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht die einmal tägliche Gabe bei der Behandlung einiger Indikationen.

Pharmakokinetik bei Kindern

In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben (2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühgeborenen). Wegen einer Rezepturveränderung nach der Hälfte der Zeit konnten die Ergebnisse einer Studie nicht interpretiert werden. Von einer Compassionate-Use-Studie lagen weitere Daten vor.

Nach Verabreichung von 2 bis 8 mg Fluconazol pro kg KG an Kinder von 9 Monaten bis zu 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 µg x h/ml pro 1 mg/kg der Dosis gefunden. Die durchschnittliche Plasma-Eliminationshalbwertszeit für Fluconazol bewegte sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen nach Mehrfachgabe betrug ca. 880 ml/kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden gefunden. Dies ist vergleichbar mit der Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol bei i. v. Einmalgabe von 3 mg/kg KG an Kinder im Alter von 11 Tagen bis zu 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen in dieser Altersgruppe betrug ca. 950 ml/kg.

Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf Pharmakokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (0,75 bis 1,1 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie, in der maximal fünf intravenöse Infusionen von 6 mg Fluconazol pro kg KG alle 72 Stunden erfolgten. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug 74 Stunden (44 bis 185) am ersten Tag und verringerte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 Stunden (30 bis 131) am 7. Tag und 47 Stunden (27 bis 68) am 13. Tag. Die AUC (µg x h/ml) betrug 271 (173 bis 385) am ersten Tag, erhöhte sich auf durchschnittlich 490 (292 bis 734) am 7. Tag und verringerte sich auf durchschnittlich 360 (167 bis 566) am 13. Tag. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) war 1183 (1070 bis1470) am ersten Tag und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1184 (510 bis 2130) am 7. Tag und 1328 (1040 bis 1680) am 13. Tag.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität/allgemeinen Toxizität, Gentoxizität und Karzinogenizität zeigen für Menschen keine besonderen Risiken, die nicht bereits in anderen Abschnitten der Fachinformation stehen.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Nierenbeckenerweiterung beschrieben, und die embryonale Letalität war erhöht. Es wurden sowohl eine Zunahme anatomischer Anomalien und Ossifikationverzögerungen als auch verlängerte Geburten und Dystokien festgestellt,diese Wirkungen gehen mit einer Hemmung der Östrogensynthese bei Ratten einher. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Fehlgeburten verzeichnetDiese Wirkungen wurden nur bei Expositionen beobachtet, die weit über der maximalen Exposition beim Menschen lagen.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure 25 % (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Die Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln außer den in Abschnitt 6.6 "Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung" genannten gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre

Gebrauchsfertige Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 48 Stunden bei Raumtemperatur für jede der in Abschnitt 6.6 genannten Infusionslösungen nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Die Lösung sollte nicht länger als 24 Stunden unter 25 °C oder bei 2−8 °C aufbewahrt werden, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

Bei Ringer-Lösung wird eine Lagerung unter 25°C empfohlen (siehe Abschnitt 6.6).

Verdünnungen mit einer Ringer-Lösung sollten nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche:

Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.

Gebrauchsfertige Infusionslösung siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Originalpackungen mit 1, 5, 7, 14 und 20 Durchstechflaschen (farblose Glasflaschen Typ I Ph.Eur.) mit 50 ml (N1), 100 ml (N1)oder 200 ml (N1) Lösung mit Gummiverschluss (Brombutyl-Kautschuk) und Polypropylen-"flip off"-Verschluss.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Nur zum einmaligen Gebrauch.

Nicht verwendete Lösung ist zu verwerfen.

Nur klare, praktisch partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

Fluconazol HEXAL® 2 mg/mlist kompatibel mit den folgenden Infusionslösungen:

Glucose 20 %

Ringer-Lösung

Hartmann-Lösung

Kaliumchlorid in Glucose

Natriumbicarbonat 4,2 %

Physiologische Kochsalzlösung (0,9 %).

7. Inhaber der Zulassung

HEXAL AG

Industriestraße 25

D-83607 Holzkirchen

medwiss@hexal.com

8. Zulassungsnummer

59619.00.00

9. Datum der Erteilung der Zulassung

05.10.2004

10. Stand der Information

April 2011

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig