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• 04.05.2016   Fachinformation (deutsch)
• 22.12.2014   Fachinformation (deutsch)
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Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation
(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels)

1. Bezeichnung der Arzneimittel

Fluconazol-ratiopharm^®50 mg Hartkapseln

Fluconazol-ratiopharm^®100 mg Hartkapseln

Fluconazol-ratiopharm^®150 mg Hartkapseln

Fluconazol-ratiopharm^®200 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Fluconazol-ratiopharm^®50 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Fluconazol.

Fluconazol-ratiopharm^®100 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Fluconazol.

Fluconazol-ratiopharm^®150 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 150 mg Fluconazol.

Fluconazol-ratiopharm^®200 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 200 mg Fluconazol.

Sonstiger Bestandteil: Lactose

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Fluconazol-ratiopharm^®50 mg Hartkapseln

Kapseloberteil: hellblau; Kapselunterteil: weiß

Fluconazol-ratiopharm^®100 mg Hartkapseln

Kapseloberteil: türkisfarben; Kapselunterteil: weiß

Fluconazol-ratiopharm^®150 mg Hartkapseln

Kapseloberteil: mittelblau; Kapselunterteil: weiß

Fluconazol-ratiopharm^®200 mg Hartkapseln

Kapseloberteil: dunkelblau; Kapselunterteil: weiß

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Fluconazol ist indiziert zur Behandlung folgender Infektionen, wenn diese durch Pilze verursacht sind, die bekanntermaßen oder vermutlich auf Fluconazol ansprechen.

Akute oder rezidivierende vaginale Candidosen, die durch lokale Therapie nicht ausreichend behandelt werden können.

Candidosen der Schleimhäute einschließlich oropharyngeale, ösophageale, mukokutane und nichtinvasive bronchopulmonale Candidosen sowie Candidurie bei immunsupprimierten Patienten.

Systemcandidosen (Candidämie, disseminierte tiefe Candidosen, Peritonitis).

Zur Vorbeugung von Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten (z. B. AIDS, Knochenmarktransplantation).

Behandlung und Rezidivprophylaxe von Kryptokokken-Meningitis bei abwehrgeschwächten Patienten.

Nachgewiesene Pilzinfektionen der Haut, die durch Dermatophyten, Candida oder anderen Spezies (Tinea corporis/cruris/pedis/versicolor) verursacht werden, wenn eine lokale Behandlung nicht angesprochen hat oder als ungeeignet erachtet wird. Bei Tinea versicolor nur, wenn die Erreger resistent gegen die Therapie der 1. Wahl sind oder die Infektion bei immunsupprimierten Patienten auftritt.

Nachgewiesene Nagelinfektion (Onychomykose).

Die offizielle Leitlinie zur geeigneten Anwendung von Antimykotika sollte beachtet werden. Nicht alle Indikationen gelten für Kinder; nähere Erläuterungen siehe Abschnitt 4.2.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die tägliche Dosis wird durch die Art und Schwere der Pilzinfektion bestimmt. Die Behandlung von Infektionen, die eine mehrmalige Gabe erfordern, muss so lange fortgesetzt werden bis klinische Zeichen oder Laborwerte ein Abklingen der aktiven Pilzinfektion anzeigen. Bei einer ungenügenden Behandlungsdauer kann die aktive Infektion wiederauftreten.

Erwachsene

150 mg als Einmaldosis.

1-mal täglich 50 mg für 2-4 Wochen. Bei schweren Krankheitsverläufen kann die Dosis auf 100 mg täglich erhöht werden. Zur Vorbeugung eines Rezidivs kann Fluconazol über einen längeren Zeitraum gegeben werden (6-8 Wochen).

Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol 1-mal täglich am 1. Behandlungstag, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol 1-mal täglich. Falls erforderlich, kann die Dosis auf 400 mg 1-mal täglich erhöht werden. Bei invasiven und damit potentiell lebensbedrohlichen Mykosen durch Candida-Spezies kann eine Tagesdosis von 800 mg erforderlich sein. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Verlauf.

1-mal täglich 50-400 mg in Abhängigkeit des Risikos eines Rezidivs. Bei Patienten, bei denen eine systemische Candidose zu erwarten ist wie bei Risikopatienten, die zu einer schweren oder anhaltenden Neutropenie neigen, empfiehlt sich die Gabe von 400 mg 1-mal täglich. Die Behandlung soll wenige Tage vor dem Auftreten der Neutropenie begonnen und noch weitere 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl auf über 1000 Zellen/mm³angestiegen ist.

Initial 400 mg, anschließend 200-400 mg täglich für mindestens 6-8 Wochen. Bei invasiven und potentiell lebensbedrohlichen Mykosen durch Cryptococcus neoformanskann – insbesondere bei Risikopatienten – eine Tagesdosis von 800 mg angezeigt sein. Zur Vorbeugung des Wiederauftretens einer Kryptokokken-Meningitis empfiehlt sich eine tägliche Dosis von 100-200 mg.

Die Dauer der Rezidivprophylaxe soll wegen des erhöhten Risikos einer Fluconazol-Resistenz bei AIDS-Patienten sorgfältig überdacht werden.

1-mal täglich 50 mg Fluconazol oder 1-mal wöchentlich 150 mg.

Die Dauer der Behandlung beträgt 2-4 Wochen.

1-mal täglich 50 mg Fluconazol.

Die Dauer der Anwendung kann bis zu 6 Wochen betragen.

1-mal wöchentlich 150 mg Fluconazol.

Die Behandlung muss so lange fortgesetzt werden bis der infizierte Nagel ersetzt ist. Das Nachwachsen eines Fingernagels kann 3-6 Monate und eines Zehennagels 6-12 Monate dauern.

Im Fall von einer Onychomykose kann eine positive mykologische Kultur oder das sichtbare Nachwachsen eines normalen nicht infizierten Nagels die Therapie anleiten.

Eine klinische Besserung kann aufgrund des langsamen Nachwachsens des gesunden Nagels erst einige Monate nach einem negativen mykologischen Befund erkennbar sein.

Anwendung bei Kindern

Die Dauer der Behandlung richtet sich wie bei Erwachsenen mit ähnlichen Infektionen nach dem klinischen und mykologischen Verlauf. Fluconazol wird 1-mal täglich als Einzeldosis verabreicht.

Zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion, siehe unter „Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion“.

Kinder über 4 Wochen

Die empfohlene Fluconazol-Dosis bei Schleimhaut-Candidosen beträgt 3 mg/kg Körpergewicht (KG) täglich. Um den Steady-state-Spiegel schneller zu erreichen, kann am 1. Behandlungstag eine Startdosis von 6 mg/kg KG verabreicht werden.

Zur Behandlung von systemischen Candidosen und Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosis 6-12 mg/kg KG täglich, je nach Schweregrad der Krankheit.

Zur Prävention von Pilzinfektionen bei immungeschwächten Patienten, die aufgrund von Neutropenie nach zytotoxischer Chemotherapie oder Strahlentherapie als gefährdet gelten, sollte die tägliche Dosis je nach Ausmaß und Dauer der induzierten Neutropenie 3-12 mg/kg KG betragen (Dosierung, siehe unter „Erwachsene“).

Bei Kindern darf die maximale Tagesdosis von 400 mg nicht überschritten werden.

Kinder im Alter von 4 Wochen und jünger

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten zwei Lebenswochen sollte dieselbe mg/kg Dosierung wie bei älteren Kindern, jedoch alle 72 Stunden, angewendet werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche sollte die gleiche Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.

Es gibt nur wenige Daten zur Pharmakokinetik, die diese Dosierung bei termingerecht entbundenen Neugeborenen belegen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Kindern in den ersten beiden Lebenswochen darf eine Maximaldosis von 12 mg/kg KG alle 72 Stunden nicht überschritten werden. Bei Kindern innerhalb der 3. und 4. Lebenswoche dürfen 12 mg/kg KG alle 48 Stunden nicht überschritten werden.

Die Pharmakokinetik von Fluconazol wurde bei Kindern mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Hartkapseln sind eindeutig nicht geeignet für Kinder jünger als 5 bis 6 Jahre, die keine orale Medikation einnehmen können. Die erforderliche Dosis in mg/kg kann durch die Gabe von Hartkapseln oft nicht erreicht werden.

Ältere Patienten

Patienten, bei denen kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt, erhalten die normale Dosierung. Die Dosierung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) ist unten angegeben.

Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Für die Behandlung mit einmaliger Gabe ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollen bei multipler Dosierung initial 50-400 mg verabreicht werden. Danach soll die tägliche Dosis (in Abhängigkeit der jeweiligen Indikation) folgendermaßen angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Prozent der empfohlenen Dosis
> 50	100 %
≤ 50 (keine Dialyse)	50 % (48 Stunden oder die Hälfte der normalen Tagesdosis)
Regelmäßige Dialyse	100 % nach jeder Dialyse

Art der Anwendung

Zur oralen Anwendung. Die Hartkapseln sollen im Ganzen, unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.

Die Applikationsart wird in Abhängigkeit des klinischen Zustandes des Patienten gewählt. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung ist eine Änderung der täglichen Dosierung von Fluconazol nicht erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol sollte bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, gegen andere Azolderivate oder gegen einen der sonstigen Bestandteile nicht angewendet werden.

Wie eine Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen ergab, ist die Komedikation mit Terfenadin bei Patienten kontraindiziert, die verteilt auf mehrere Dosen 400 mg Fluconazol oder mehr pro Tag erhalten.

Ebenso ist die Komedikation von Fluconazol mit Arzneimitteln kontraindiziert, die das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom (CYP) P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z. B. Cisaprid, Astemizol, Pimozid und Chinidin (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fluconazol ist ein starker CYP2C9-Inhibitor und ein schwacher CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Arzneistoffen, mit einer engen therapeutischen Breite die durch CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, sollte überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Einige Azole, inklusive Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Nach Marktzulassung wurden sehr seltene Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet. Diese Berichte schlossen schwerkranke Patienten mit vielfältigen, störenden Risikofaktoren wie strukturelle Herzerkrankung, Elektrolytanomalien und begleitende Medikationen ein.

Fluconazol sollte bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, welche bekannterweise eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Wenn eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, muss der Patient sorgfältig überwacht werden, einschließlich EKG-Überwachung.

Während der Behandlung mit Fluconazol wurden Torsade de pointes berichtet. Fluconazol soll daher bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie und bei Patienten mit klinisch relevanter Bradykardie, kardialer Arrhythmie oder schwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Elektrolytstörungen sollten vor Behandlungsbeginn korrigiert werden und die Elektrolyte während der Behandlung kontrolliert werden. Wenn eine gleichzeitige Verabreichung mit Arzneimitteln, die bekannterweise eine Verlängerung des QT-Intervalls induzieren, wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, notwendig ist, muss der Patient sorgfältig überwacht werden, einschließlich EKG-Überwachung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Patienten, die eine solche potenziell proarrhythmische Konstellation aufweisen, sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden.

Halofantrin

Es hat sich gezeigt, dass Halofantrin in der empfohlenen therapeutischen Dosierung das QTc-Intervall verlängert und ein CYP3A4 Substrat ist. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Hepatotoxizität

Fluconazol sollte Patienten mit Leberdysfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden.

In seltenen Fällen ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Lebertoxizität) einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von durch Fluconazol ausgelöster Lebertoxizität ließ sich kein Zusammenhang zur Tagesdosis, Therapiedauer sowie Geschlecht und Alter der Patienten herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol waren die Leberunverträglichkeitssymptome in der Regel reversibel.

Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie sollten zur Vermeidung schwererer Leberschädigungen sorgfältig überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Zeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen, die mit Fluconazol in Zusammenhang stehen könnte.

In seltenen Fällen gab es bei Patienten,welche mit einer schweren Grunderkrankung starben und mehrere Dosen von Fluconazol erhielten, bei der Autopsie Lebernekrosen im Befund. Diese Patienten erhielten zusätzlich mehrere Begleitmedikamente, von denen manche als potenziell hepatotoxisch bekannt sind und/oder hatten Grunderkrankungen, welche die Lebernekrose verursacht haben könnte.

Hautreaktionen

Selten entwickelten Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hauterkrankungen wie z. B. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen.

Wenn sich ein durch Fluconazol hervorgerufener Hautausschlag bei einem Patienten entwickelt, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, sollte die Therapie mit diesem Wirkstoff abgebrochen werden. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme entwickelt.

In seltenen Fällen sind anaphylaktoide Reaktionen wie auch bei anderen Azolen berichtet worden.

Terfenadin

Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosen unter 400 mg/Tag und Terfenadin erhalten, benötigen eine enge Beobachtung (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Nierenfunktionseinschränkung

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder

Fluconazol-ratiopharm^®Hartkapseln dürfen Kindern unter 5-6 Jahren nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die Kombination folgender Arzneimittel ist kontraindiziert:

Astemizol

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die resultierende steigende Plasmakonzentration von Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren ventrikulären Arrhythmien, Herzstillstand und selten zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist kontraindiziert.

Cisaprid (CYP3A4 Substrat)

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der gleichzeitig 1-mal täglich 200 mg Fluconazol und 4-mal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurden, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Cisaprid und einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine gleichzeitige Behandlung mit Cisaprid und Fluconazol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Terfenadin (CYP3A4 Substrat, bei Dosen von 400 mg Fluconazol oder höher)

Bei Patienten, die mit Antimykotika vom Typ der Triazolverbindungen sowie Terfenadin behandelt wurden, traten infolge einer QTc-Verlängerung schwere Herzrhythmusstörungen auf. Eine Studie führte bei der gleichzeitigen Gabe von 1-mal täglich 200 mg Fluconazol nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol zeigte bei Dosierungen von 400 mg und 800 mg pro Tag einen signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Terfenadin bei gleichzeitiger Fluconazol-Gabe von 400 mg/Tag und höher. Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol in täglichen Dosierungen von 400 mg oder darüber ist kontraindiziert(siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg pro Tag ist eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich.

Pimozid

Obwohl weder in vitronoch in vivobeobachtet, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimozid zu einer Inhibition des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen. Die Komedikation von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert.

Chinidin

Die gleichzeitige Gabe der folgenden Arzneimittel kann nicht empfohlen werden:

Erythromycin

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin birgt ein erhöhtes Risiko von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit verbundenem plötzlichem Herztod. Diese Kombination sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Gabe folgender anderer Arzneimittel bedarf der Vorsicht und Dosisanpassung:

Einfluss anderer Arzneimittel auf Fluconazol

Hydrochlorothiazid

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie wurde gezeigt, dass die Komedikation von Mehrfachdosen Hydrochlorothiazid bei gesunden Freiwilligen, die ebenfalls Fluconazol erhielten, die Plasmakonzentrationen von Fluconazol um 40 % erhöhte. Eine Auswirkung dieses Ausmaßes sollte bei Patienten bei gleichzeitiger Diuretika-Einnahme zwar keine Dosisanpassung von Fluconazol erforderlich machen, dennoch sollte der verschreibende Arzt daran denken.

Rifampicin (CYP450 Induktor)

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin senkte die AUC von Fluconazol um 25 % und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol um 20 %. Bei Patienten unter gleichzeitiger Rifampicin-Therapie sollte deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol erwogen werden.

Auswirkung von Fluconazol auf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Fluconazol ist ein starker Inhibitor des Cytochrome P450 (CYP) Isoenzym 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Zusätzlich zu den untenstehenden, beobachteten/dokumentierten Interaktionen besteht das Risiko erhöhter Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisierter und zusammen mit Fluconazol verabreichter Wirkstoffe. Daher sollten solche Kombinationen nur mit Vorsicht angewandt und die Patienten sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit halten die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol vier bis fünf Tage nach dessen Absetzen an (siehe Abschnitt 4.3).

Alfentanil (CYP3A4 Substrat)

Eine Studie mit gleichzeitiger Gabe von Fluconazol zeigte eine Reduzierung der Clearance und des Verteilungsvolumens sowie eine verlängerte Halbwertzeit von Alfentanil. Bei gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Fluconazol und 20 μg/kg Alfentanil (intravenös) die AUC₁₀von Alfentanil ungefähr 2-fach erhöht und die Clearance um 55 % vermindert; dies ist vermutlich auf die Hemmung von CYP3A4 zurückzuführen. Eine Dosisanpassung von Alfentanil kann erforderlich sein.

Amitriptylin, Nortriptylin

Fluconazol führt zu einem erhöhten Effekt von Amitriptylin und Nortriptylin. 5-Nortriptylin und/oder S-Amitriptylin wurde zu Beginn der Kombinationstherapie und nach einer Woche gemessen. Falls notwendig, sollte eine Dosisanpassung von Amitriptylin/Nortriptylin erfolgen.

Amphotericin B

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B in infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen zeigte folgende Ergebnisse: Einen kleinen additiven, antimykotischen Effekt auf systemische Infektion mit C. albicans, keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus. Die klinische Bedeutung dieser Studienergebnisse ist bisher nicht bekannt.

In In-vitro- und In-vivo-Tierstudien wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert die Permeabilität der Membran. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt. Ein ähnlicher Effekt kann mit dem Amphotericin-B-Cholesterolsulfat-Komplex auftreten.

Antikoagulantien (CYP2C9 Substrat)

In einer Interaktionsstudie verlängerte Fluconazol nach Warfarin-Gabe bei männlichen Probanden die Prothrombinzeit um 12 %. In der Markteinführung wurden wie bei anderen Azol-Derivaten bei Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Fluconazol vermehrt Blutungen (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Hämaturie, Teerstuhl) in Verbindung mit verlängerter Prothrombinzeit berichtet. Die Prothrombinzeit sollte bei Patienten die gleichzeitig Fluconazol und Antikoagulantien vom Cumarin-Typ erhalten sorgfältig kontrolliert werden. Eine Dosisanpassung von Warfarin kann notwendig sein.

Azithromycin

Eine offene, randomisierte, dreiarmige Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Effekt einer oralen 1200-mg-Dosis Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen 800-mg-Einmaldosis Fluconazol. Gleichfalls wurden die Effekte von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Es konnte keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin festgestellt werden.

Benzodiazepine (CYP3A4 Substrat, kurz wirksam)

Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu einem deutlichen Anstieg der Serumkonzentration von Midazolam und einer Zunahme dessen psychomotorischer Wirkungen. Diese Midazolam-Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Erniedrigung der Benzodiazepin-Dosis erwogen und die Patienten entsprechend überwacht werden.

Fluconazol erhöht die AUC von Triazolam (Einmaldosis) um etwa 50 %, die C_maxum 20 bis 32 % sowie die Halbwertszeit um 25 bis 50 % bedingt durch die Hemmung des Triazolam-Metabolismus. Eine Dosisanpassung von Triazolam kann erforderlich sein.

Calcium-Kanalblocker

Bestimmte Calciumkanalblocker aus der Klasse der Dihydropyridine (Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin) werden durch CYP3A4 metabolisiert. In der Literatur wird über erhebliche periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen der Calciumkanalblocker bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin berichtet. Diese Interaktion kann erwartungsgemäß auch bei anderen Kombinationen auftreten. Fluconazol hat das Potential die systemische Exposition der Calciumkanalblocker zu erhöhen. Eine regelmäßige Überwachung hinsichtlich Nebenwirkungen ist erforderlich. Der Arzt soll eine Dosisreduktion des Calciumkanalblockers oder das Absetzen eines Arzneistoffes erwägen.

Carbamazepin (CYP3A4 Substrat)

Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Carbamazepin und erhöht dessen Serumkonzentration um 30 %. Es besteht das Risiko einer sich entwickelnden Carbamazepin-Toxizität. Je nach gemessenen Konzentrationen bzw. Effekten kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich sein.

Celecoxib (CYP2C9 Substrat)

Eine gleichzeitige Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Celecoxib (200 mg) führt zu einem um 68 % erhöhten C_maxund zu einer um 134 % erhöhten AUC von Celecoxib. Bei der Kombination mit Fluconazol kann die Hälfte der Celecoxib-Dosis notwendig sein.

Ciclosporin (CYP3A4 Substrat)

Fluconazol erhöht signifikant die Konzentration und die AUC von Ciclosporin. Bei dieser Komedikation sollte die Ciclosporin-Dosis abhängig von dessen Ciclosporin-Konzentration reduziert werden.

Cyclophosphamid

Die Komedikation von Cyclophosphamid und Fluconazol bewirkt erhöhte Serum-Bilirubin- und
-Kreatinin-Werte. Die Kombination kann unter verstärkter Beachtung der Risiken der erhöhten Serum-Bilirubin- und -Kreatinin-Werte angewandt werden.

Didanosin

Die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol scheint sicher zu sein und hat einen geringen Effekt auf die Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Didanosin. Dennoch ist es wichtig, die Reaktion auf Fluconazol zu überwachen. Es kann von Vorteil sein, die Fluconazol-Dosierung in der Zeit vor Gabe von Didanosin zu staffeln.

Fentanyl

Es wurde über einen tödlichen Fall einer möglichen Fentanyl-Fluconazol Interaktion berichtet. Nach Einschätzung des Autors starb der Patient an einer Fentanyl-Intoxikation. Darüber hinaus wurde in einer randomisierten Crossover-Studie mit zwölf gesunden Probanden gezeigt, dass Fluconazol die Eliminierung von Fentanyl deutlich verzögert. Eine erhöhte Konzentration von Fentanyl kann zu Atemdepression führen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (CYP2C9 oder CYP3A4)

Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die wie Atorvastatin und Simvastatin über CYP3A4 oder wie Fluvastatin über CYP2C9 metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse erhöht. Wenn eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten die Patienten hinsichtlich der Symptome einer Myopathie, einer Rhabdomyolyse sowie der Kreatinin-Kinase-Spiegel überwacht werden. Die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sollten bei einem merklichen Anstieg der Kreatinin-Kinase-Konzentration oder bei diagnostizierter oder vermuteter Myopathie oder Rhabdomyolyse abgebrochen werden.

Als Ergebnis der Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kann individuell ein Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Fluvastatin auf bis zu 200 % beobachtet werden. Ein einzelner Patient kann bei Einnahme von 80 mg Fluvastatin täglich durch die Behandlung mit hohen Dosen Fluconazol einer beträchtlichen Fluvastatin-Konzentration ausgesetzt werden. Erhöhte Fluvastatin-Plasmaspiegel sind bedenklich. Fluconazol und andere potente Cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) Inhibitoren sollen Patienten, die Fluvastatin einnehmen, mit Vorsicht verschrieben werden. Die klinische Bedeutung der erhöhten Plasmakonzentrationen und der verlängerten Elimination von Fluvastatin bleibt unklar.

Halofantrine (CYP3A4 Substrat)

Fluconazol kann durch CYP3A4-Inhibition die Plasmakonzentration von Halofantrin erhöhen (siehe Abschnitt 4.4.).

Losartan

Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Losartan in seinen aktiven Metaboliten (E-3174), der für die meisten während der Therapie mit Losartan auftretenden AT₂-Rezeptor-antagonistischen Wirkungen verantwortlich ist. Der Blutdruck der Patienten sollte kontinuierlich überwacht werden.

Methadon (CYP3A4 Substrat)

Eine Pharmakokinetik-Studie zeigte einen durchschnittlich 35 %igen Anstieg der AUC von Methadon. Fluconazol kann die Serumkonzentration von Methadon erhöhen. Eine Dosisanpassung von Methadon kann erforderlich sein.

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR)

Bei Komedikation mit Fluconazol war die C_maxund die AUC von Flurbiprofen um 23 % bzw. 81 % im Vergleich zur Monotherapie mit Flurbiprofen erhöht. Gleichfalls war bei der Komedikation von Fluconazol und Ibuprofen (400 mg als Racemat) die C_maxund die AUC des pharmakologisch aktiven Isomers S-(+)-Ibuprofen um 15 % bzw. um 82 % im Vergleich zur Monotherapie mit Ibuprofen (als Racemat) erhöht.

Obwohl dies nicht im Speziellen untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition anderer NSAR, die wie Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam und Diclofenac über CYP2C9 metabolisiert werden, erhöhen. Es werden häufige Kontrollen der Nebenwirkungen und der Toxizität in Zusammenhang mit NSAR empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAR kann erforderlich sein.

Phenytoin (CYP2C9 Substrat)

Fluconazol inhibiert den hepatischen Metabolismus von Phenytoin. Die gleichzeitige mehrmalige Gabe von Fluconazol und Phenytoin kann zu einer klinisch signifikanten Erhöhung der Phenytoin-Serumspiegel führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung beider Arzneistoffe erforderlich ist, müssen die Phenytoin-Serumspiegel gemessen und die Phenytoin-Dosis an die Therapie-Konzentration angepasst werden.

Prednison

Es gibt einen Fallbericht eines Leber-transplantierten Patienten, der mit Prednison behandelt wurde und nach Absetzen der dreimonatigen Therapie mit Fluconazol eine akute Insuffizienz der Nebennierenrinde entwickelte. Das Absetzen von Fluconazol verursachte wahrscheinlich eine verstärkte CYP3A4-Aktivität, welche zu einem erhöhten Prednison-Metabolismus führte. Patienten unter Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Prednison sollten sorgfältig hinsichtlich Nebenniereninsuffizienz überwacht werden, wenn Fluconazol abgesetzt wird.

Orale Kontrazeptiva

Zwei pharmakokinetische Studien wurden mit mehrfacher Gabe von Fluconazol und kombinierten oralen Kontrazeptiva durchgeführt. 50 mg Fluconazol hatten keinen Effekt auf die Hormonspiegel, dagegen erhöhten 200 mg Fluconazol täglich die Fläche unter der Plasmaspiegelkurve von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 bzw. 24 %. Somit hat die Mehrfachgabe von Fluconazol in diesen Dosierungen wahrscheinlich keinen nachteiligen Effekt auf die Wirksamkeit eines Kombinationspräparates eines oralen Kontrazeptivums.

Rifabutin (CYP3A4 Substrat)

Fluconazol steigert die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin bis zu 80 % erhöht wird. Ferner liegen Berichte über Uveitis bei den Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer solchen Komedikation sollten Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden.

Saquinavir

Fluconazol erhöht die AUC von Saquinavir um annähernd 50 %, die C_maxum ca. 55 % und erniedrigt die Clearance von Saquinavir um etwa 50 %, indem es den hepatischen Metabolismus durch CYP3A4-und P-Glycoprotein-Hemmung inhibiert. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.

Sirolimus

Fluconazol erhöht die Plasmakonzentration von Sirolimus wahrscheinlich durch Inhibition des Metabolismus von Sirolimus durch CYP3A4 und P-Glycoprotein. Obwohl keine Arzneimittelstudien zwischen Fluconazol und Sirolimus durchgeführt wurden, soll die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneistoffe mit Vorsicht erfolgen. Sirolimus-Spiegel sollen überwacht und die Dosierung von Sirolimus, falls erforderlich, angepasst werden; der Patient soll hinsichtlich einer erhöhten Sirolimus-Toxizität (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Diarrhoe) überwacht werden. Diese Komedikation kann bei einer Dosisanpassung verwendet werden, die wiederum von der gemessenen Wirkung bzw. Konzentration abhängt.

Sulfonylharnstoffe (CYP2C9-Substrat)

Fluconazol verlängert bei gesunden Probanden die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Sulfonylharnstoffen (z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Tolbutamid). Regelmäßige Kontrolle des Blutzuckerspiegels und entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis ist bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol erforderlich.

Tacrolimus (CYP3A4-Substrat)

Fluconazol kann die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus durch Inhibition des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus durch CYP3A4 bis zu 5fach erhöhen. Bei i.v.-Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel wurden mit Nephrotoxizität assoziiert. Die Dosierung von oral appliziertem Tacrolimus sollte abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert werden.

Theophyllin

In einer plazebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten hinsichtlich Zeichen einer solchen Theophyllin-Toxizität beobachtet werden, während sie Fluconazol erhalten. Die Therapie sollte angepasst werden, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.

Vinca-Alkaloide

Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel von Vinca-Alkaloiden wie Vincristin und Vinblastin erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen, die u. U. auf einer Inhibition von CYP3A4 gründet.

Vitamin A

Es gibt den berichteten Fall eines Patienten, der eine Kombinationstherapie mit all-trans-Retinoidsäure (der Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt. Der Patient entwickelte ZNS-bezogene, unerwünschte Nebenwirkungen in Form von Pseudotumor cerebri, welcher nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung verschwand. Die Kombination aus Fluconazol und Vitamin A kann verwendet werden, jedoch sollte die Inzidenz ZNS-bezogener, unerwünschter Nebenwirkungen berücksichtigt werden.

Xanthinbasen, andere Antiepileptika und Isoniazid

Auch sollten Kontrolluntersuchungen bei gleichzeitiger Gabe von Xanthinbasen, weiteren Antiepileptika und Isoniazid durchgeführt werden.

Trimetrexat

Arzneimittel wie Fluconazol, die das P450 Enzymsystem hemmen, können durch Interaktionen einen Anstieg der Trimetrexat-Plasmakonzentration verursachen. Die gleichzeitige Anwendung von Trimetrexat und Fluconazol soll, wenn klinisch möglich, vermieden werden. Wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, sollen die Trimetrexat-Serumspiegel und Trimetrexat-Toxizität (Knochenmarkdepression, renale und hepatische Dysfunktion und gastrointestinale Ulcera) überwacht werden.

Zidovudin

Fluconazol erhöht die C_maxund die AUC von Zidovudin um 85 % bzw. 75 % durch eine etwa 45 %ige Erniedrigung der oralen Zidovudin-Clearance. Die Halbwertszeit von Zidovudin ist entsprechend um etwa 128 % verlängert bei einer Kombinationstherapie mit Fluconazol. Patienten mit dieser Medikamentenkombination sollten sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisreduzierung von Zidovudin sollte erwogen werden.

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Fallberichte zeigen, dass Fluconazol eine QT-Verlängerung induzieren kann, was zu schweren kardialen Arrhythmien führen kann. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und anderen Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, behandelt werden, sollen sorgfältig überwacht werden, da ein additiver Effekt nicht ausgeschlossen werden kann.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nachfolgende Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation die Absorption von Fluconazol nicht klinisch signifikant verschlechtern.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert schwangeren Frauen, die mit Standarddosen von Fluconazol (unter 200 mg/Tag), als Einmaldosis oder wiederholt, verabreicht während des ersten Trimesters, behandelt wurden, geben keinen Hinweis auf unerwünschte Wirkungen beim Fötus.

Es gibt Berichte über multiple kongenitale Missbildungen (einschließlich Brachycephalie, Dysplasie der Ohren, riesige vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und radiohumerale Synostose) bei Kindern, deren Mütter 3 Monate oder länger mit hohen Fluconazol-Dosen (400-800 mg/Tag) zur Behandlung einer Kokzidioidomykose verabreicht wurden. Der Zusammenhang zwischen diesen Effekten und Fluconazol ist unklar.

Tierversuche zeigten teratogene Effekte (siehe Abschnitt 5.3).

Die Verwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, außer bei Patientinnen mit schwerer oder potentiell lebensbedrohlicher Pilzinfektion, bei denen der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegen.

Stillzeit

Fluconazol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentrationen entsprechen denen im Plasma, so dass die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen wird.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Beim Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen soll dennoch berücksichtigt werden, dass gelegentlich Benommenheit oder Anfälle auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden beobachtet und während der Behandlung mit Fluconazol mit folgenden Häufigkeiten berichtet: Sehr häufig ( 1/10); Häufig ( 1/100 bis < 1/10); Gelegentlich ( 1/1.000 bis < 1/100); Selten ( 1/10.000 bis < 1/1.000); Sehr selten (< 1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsysteme	Häufigkeiten	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Anämie
	Selten	Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Anaphylaxie (siehe Abschnitt 4.4)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Hypokalaemia, Anorexie
	Selten	Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Krampf, epileptischer Anfall, Benommenheit, Parästhesie, Störung des Geschmacksinnes, Tremor
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Schwindel
Herzerkrankungen	Selten	Torsade de pointes, QT-Verlängerung, ventrikuläre Arrhythmie (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Häufig	Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
	Gelegentlich	Dyspepsie, Blähungen, Mundtrockenheit, Verstopfung
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (siehe Abschnitt 4.4)
	Gelegentlich	Cholestase, Gelbsucht, erhöhtes Bilirubin
	Selten	Leberversagen (mit vereinzelten Todesfällen), hepatozelluläre Nekrose, Hepatitis, hepatozelluläre Schädigung (siehe Abschnitt 4.4)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Häufig	Ausschlag (siehe Abschnitt 4.4)
	Gelegentlich	Pruritus, Urtikaria, gesteigertes Schwitzen, Arzneimittelexanthem
	Selten	Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem, exfoliative Dermatitis (siehe Abschnitt 4.4), Anigoödem, Gesichtsödem, Alopezie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Gelegentlich	Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Sehr selten	Veränderungen der Nierenwerte wurden beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sollten sehr engmaschig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Gelegentlich	Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und Krebs, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Wirkstoffen Veränderungen der Nieren- und hämatologischen Funktionswerte und hepatische Veränderungen (siehe Abschnitt 4.4) beobachtet. Die klinische Bedeutung und der Zusammenhang zur Behandlung ist noch unklar.

Bei HIV-infizierten Patienten

Bei HIV-infizierten Patienten (21 %) wurden häufiger Nebenwirkungen beobachtet als bei nicht HIV-infizierten Patienten (13 %). Das Nebenwirkungsmuster war bei diesen Patienten jedoch ähnlich.

Pädiatrische Patienten

Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern aufgetretenen Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten.

4.9 Überdosierung

Es gibt Berichte zur Überdosierung mit Fluconazol. Zusätzlich wurde über Halluzinationen und paranoide Verhaltensweisen berichtet. Die erwarteten Symptome sind weitere schwerwiegende Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, gastrointestinale Beschwerden.

Bei Überdosierung soll eine symptomatische Therapie mit unterstützenden Maßnahmen und Magenspülung, falls erforderlich, durchgeführt werden.

Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Eine forcierte Diurese wird die Eliminationsrate vermutlich erhöhen. Eine 3-stündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: systemische Antimykotika

ATC-Code: J02AC01

Fluconazol gehört zur Klasse der Triazol-Antimykotika und hemmt spezifisch die Ergosterolsynthese von Pilzen.

Fluconazol hemmt spezifisch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme der Pilze.

Das antimykotische Spektrum von Fluconazol schließt eine Reihe von Erregern ein, einschließlich die Spezies Candida albicansund Nicht-Candida albicans, Spezies Kryptokokkusund andere Dermatophyten. Candida crusei ist gegenüber Fluconazol resistent. 40 % von Candida glabratasind hauptsächlich resistent gegenüber Fluconazol. Infektionen, die durch die Spezies Aspergillus bedingt sind, sollen nicht mit Fluconazol behandelt werden.

Es gibt Berichte über resistente Candida albicansIsolate, welche bei AIDS-Patienten anfallen, die eine langfristige Behandlung mit Fluconazol erhalten haben.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach oraler und intravenöser Verabreichung identisch.

Resorption

Fluconazol wird nach oraler Anwendung gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90 %. Die Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.

Plasmaspitzenkonzentrationen werden in nüchternem Zustand 0,5-1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht.

Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des Steady state werden 4-5 Tage nach 1-mal täglicher Gabe erreicht.

Die Plasmakonzentration verhält sich dosisproportional:

– Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol beträgt C_maxungefähr 4,6 mg/l und die Plasmakonzentration, die nach 15 Tagen im Steady state erreicht wird, ungefähr 10 mg/l.

– Nach Einnahme von 400 mg Fluconazol beträgt C_maxungefähr 9 mg/l und die Plasmakonzentration, die nach 15 Tagen im Steady state erreicht wird, ungefähr 18 mg/l.

Die Einnahme der doppelten Dosis am 1. Tag führt am 2. Tag zu Plasmakonzentrationen in Höhe von etwa 90 % des Steady state.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (11-12 %).

Fluconazol wird über das Gesamtkörperwasser verteilt. Die Konzentration im Speichel entspricht der Plasmakonzentration. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Werte im Plasma.

Im Stratum corneum, in der Epidermis/Dermis und im Schweiß werden höhere Konzentrationen von Fluconazol erreicht als im Serum. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosierung von 150 mg pro Woche betrug die Konzentration von Fluconazol im Stratum corneum nach 2 Gaben 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Gabe immer noch 7,1 µg/g.

Elimination

Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis wird in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance. Zirkulierende Metaboliten konnten nicht nachgewiesen werden.

Die Plasmaeliminations-Halbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden.

Die lange Plasmaeliminations-Halbwertszeit ermöglicht die Einmaldosis-Behandlung bei vaginalen Candidosen und 1-mal tägliche Dosierung und 1-mal wöchentliche Dosierung im Zusammenhang mit anderen Indikationen.

Kinder metabolisieren Fluconazol schneller. Entsprechend beträgt die Halbwertszeit bei Kindern von 5-15 Jahren 15,2-17,6 h, etwa die Hälfte der Halbwertszeit bei Erwachsenen.

Es konnte gezeigt werden, dass die tägliche Gabe von 50 mg Fluconazol für 28 Tage weder die Plasmakonzentration von Testosteron beim Mann noch die Steroidkonzentration bei Frauen im gebärfähigen Alter beeinflusst. 200-400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Reaktion bei gesunden, männlichen Probanden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, allgemeiner Toxizität, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die nicht in anderen Abschnitten der Fachinformation bereits berücksichtigt sind.

In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Dilatation des Nierenbeckens berichtet; die embryonale Sterblichkeit war erhöht. Eine Zunahme morphologischer Anomalien und verzögerter Ossifikation wurde beobachtet sowie verlängerte Trächtigkeit und Dystokie. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Aborte beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Talkum, Maisstärke, Povidon K 30, Lactose.

Kapselhülle

Gelatine, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132).

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blister (PVC/Al).

Fluconazol-ratiopharm^®50 mg Hartkapseln

Packungen mit 14, 20, 28, 42, 50, 100 Hartkapseln (N1/N1/N1/N2/N2/N3)

Fluconazol-ratiopharm^®100 mg Hartkapseln

Packungen mit 20, 50, 100 Hartkapseln (N1/N2/N3)

Fluconazol-ratiopharm^®150 mg Hartkapseln

Packungen mit 1 Hartkapsel (N1)

Packungen mit 4 Hartkapseln (N1)

Fluconazol-ratiopharm^®200 mg Hartkapseln

Packungen mit 20, 50, 100 Hartkapseln (N1/N2/N3)

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Fluconazol-ratiopharm^®50 mg Hartkapseln

55106.00.00

Fluconazol-ratiopharm^®100 mg Hartkapseln

55106.01.00

Fluconazol-ratiopharm^®150 mg Hartkapseln

55106.02.00

Fluconazol-ratiopharm^®200 mg Hartkapseln

55106.03.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13. Februar 2003

Datum der Verlängerung der Zulassung: 21. Februar 2007

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2010

11. Verkaufsabgrenzung

Verschreibungspflichtig