Document: 24.01.2006   Gebrauchsinformation (deutsch) change

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• 25.05.2016   Gebrauchsinformation (deutsch)
• 24.01.2006   Gebrauchsinformation (deutsch)

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Fachinformation

Fachinformation

(Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels/SPC)

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösung

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

1 Durchstechflasche (50 ml) enthält 100 mg Fluconazol

1 Durchstechflasche (100 ml) enthält 200 mg Fluconazol

1 Durchstechflasche (200 ml) enthält 400 mg Fluconazol

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Infusionslösung

4. Klinische Angaben

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Mykosen, die durch Hefepilze (Candida und Kryptokokken) hervorgerufen werden, insbesondere:

a) Systemcandidoseneinschließlich Candidämie, Candidurie, disseminierte und andere invasive, insbesondere bei Risikopatienten potenziell lebensbedrohliche Candida-Infektionen, wie z. B. Infektionen des Peritoneums, der Lunge und des Harntraktes. Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösung kann angewendet werden bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, bei Patienten auf Intensivstationen, unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie.

b) Candidosen oberflächlicher Schleimhäute wie

- schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale und ösophageale Candidosen

- schwere, nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen (Schleimhaut der oberen Luftwege)

c) Kryptokokken-Meningitis. Es können auch abwehrgeschwächte Patienten (z. B. bei AIDS oder nach Organtransplantationen) behandelt werden. Fluconazol-ratiopharm^® 2 mg/ml Infusionslösung ist auch als Behandlungsversuch zur Vorbeugung der Kryptokokken-Meningitis (Rezidivprophylaxe) bei AIDS-Patienten angezeigt.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die Dosierung von Fluconazol wird durch Art und Schwere der Infektion, durch die Empfindlichkeit des/der verursachenden Erreger(s) sowie durch Alter, Körpergewicht und Nierenfunktion des Patienten bestimmt. Die Behandlung kann abhängig vom Krankheitszustand oral oder parenteral eingeleitet werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad und nach dem klinischen Verlauf der Erkrankung.

Für die Therapie stehen orale Darreichungsformen und Infusionslösungen zur Verfügung. Bei einem Wechsel von der intravenösen zur oralen Verabreichung oder umgekehrt ist eine Änderung der täglichen Dosierung nicht erforderlich.

a) Systemcandidosen

Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol einmal täglich am 1. Behandlungstag (entspricht 4 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 2 Durchstechflaschen zu 100 ml Infusionslösung bzw. 1 Durchstechflasche zu 200 ml Infusionslösung), anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol einmal täglich (entspricht 2 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 1 Durchstechflasche zu 100 ml Infusionslösung). Bei Bedarf kann die Dosis auf 400 mg Fluconazol einmal täglich über die gesamte Dauer der Behandlung erhöht werden (entspricht 4 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 2 Durchstechflaschen zu 100 ml Infusionslösung bzw. 1 Durchstechflasche zu 200 ml Infusionslösung).

Bei invasiven, damit potenziell lebensbedrohlichen Mykosen durch Candida-Spezies kann, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosierung von 800 mg Fluconazol einmal täglich angezeigt sein (entspricht 8 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 4 Durchstechflaschen zu 100 ml Infusionslösung bzw. 2 Durchstechflaschen zu 200 ml Infusionslösung).

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach der klinischen Wirksamkeit und kann unter Kontrolle der Laborwerte (s. 4.8) von mindestens 10 Tagen bis zu etwa 3 Monaten reichen. Es wird empfohlen, die Therapie so lange fortzusetzen, bis die Laboruntersuchungen eine bislang noch vorhandene nachweisbare Pilzinfektion ausschließen. Eine ungenügende Behandlungsdauer kann zu einem Rezidiv der Infektion führen.

Schwere Krankheitsverläufe bei Candidurie

Einmal täglich 100 mg Fluconazol (1 Durchstechflasche Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösung zu 50 ml).

Die Dauer der Anwendung beträgt 14-30 Tage.

b) Candidosen oberflächlicher Schleimhäute

- schwere, insbesondere rezidivierende oropharyngeale Candidosen:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol (1 Durchstechflasche Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösung zu 50 ml).

Die Dauer der Anwendung beträgt 7-14 Tage.

- schwere, insbesondere rezidivierende ösophageale Candidosen:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol (1 Durchstechflasche Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösung zu 50 ml).

Die Dauer der Anwendung beträgt 14-30 Tage.

- schwere, nicht-invasive bronchopulmonale Candidosen:

Einmal täglich 100 mg Fluconazol (1 Durchstechflasche Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösung zu 50 ml).

Die Dauer der Anwendung beträgt 14-30 Tage.

c) Kryptokokken-Meningitis

Therapie der Kryptokokken-Meningitis

Therapiebeginn normalerweise mit 400 mg Fluconazol einmal täglich am 1. Behandlungstag (entspricht 4 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 2 Durchstechflaschen zu 100 ml Infusionslösung bzw. 1 Durchstechflasche zu 200 ml Infusionslösung), anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg Fluconazol einmal täglich (entspricht 2 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 1 Durchstechflasche zu 100 ml Infusionslösung). Bei Bedarf sollte die Dosis auf 400 mg Fluconazol einmal täglich über die gesamte Dauer der Behandlung erhöht werden (entspricht 4 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 2 Durchstechflaschen zu 100 ml Infusionslösung bzw. 1 Durchstechflasche zu 200 ml Infusionslösung).

Bei invasiven, damit potenziell lebensbedrohlichen Mykosen durch Cryptococcus neoformans kann, insbesondere bei Risikopatienten, eine Dosierung von 800 mg Fluconazol einmal täglich angezeigt sein (entspricht 8 Durchstechflaschen zu 50 ml Infusionslösung bzw. 4 Durchstechflaschen zu 100 ml Infusionslösung bzw. 2 Durchstechflaschen zu 200 ml Infusionslösung).

Die Dauer der Anwendung beträgt im Allgemeinen 6-8 Wochen.

Prophylaxe der Kryptokokken-Meningitis

Nach Beendigung der Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten (siehe oben) sollte ein Behandlungsversuch zur Vorbeugung (Rezidivprophylaxe) unter Kontrolle der Laborwerte (s. 4.8) mit einer einmal täglichen Dosis von mindestens 100 mg Fluconazol durchgeführt werden. (Hierfür steht Fluconazol in oralen Formen zur Verfügung [Fluconazol-ratiopharm^® 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg Hartkapseln])

Bisherige Erfahrungen resultieren aus Behandlungszeiträumen bis zu 25 Monaten.

Anwendung bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten, bei denen sich kein Hinweis auf eine eingeschränkte Nierenfunktion ergibt, sollten die üblichen Dosisempfehlungen beachtet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min sollte die Dosierung entsprechend den Richtlinien für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angepasst werden.

Anwendung bei Kindern bei fehlender therapeutischer Alternative

Wie unter 4.3 aufgeführt, sollte Fluconazol bei Kindern unter 16 Jahren nicht angewendet werden. Wenn jedoch der behandelnde Arzt bei Pilzinfektionen ohne therapeutische Alternative die Anwendung von Fluconazol trotz der geringen vorliegenden Erfahrung für erforderlich hält, werden die folgenden täglichen Dosierungen für Kinder über 1 Jahr mit normaler Nierenfunktion empfohlen:

1-2 mg Fluconazol/kg KG für oberflächliche Schleimhautcandidosen und 3-6 mg Fluconazol/kg KG bei systemischen Candida-/Kryptokokken-Infektionen. Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis entsprechend den Richtlinien für Erwachsene (siehe unten) - abhängig vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung - angepasst werden.

Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) sollten bei mehreren Fluconazol-Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 mg/die und 400 mg/die am 1. und 2. Behandlungstag erhalten. Danach sollten die Dosierungsintervalle oder die tägliche Dosis für die jeweilige Indikation entsprechend der Kreatinin-Clearance folgendermaßen angepasst werden:

Kreatinin-Clearance (ml/min)	Dosierungsintervall tägliche Dosis
> 50 11-50 Dialysepatienten	24 Stunden (Normaldosierung) 48 Stunden oder die halbe normale tägliche Dosis eine Dosis nach jeder Dialyse

Die Kreatinin-Clearance wird wie folgt berechnet:

Männer:

Körpergewicht in kg x (140 - Lebensalter in Jahren)

72 x Serumkreatinin (mg/100 ml)

Frauen: 0,85 x obiger Wert

Art der Anwendung

Die intravenöse Infusion sollte 10 ml/min nicht überschreiten.

Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösungist kompatibel mit den folgenden Lösungen:

a) Glucose 20 %

b) Ringer-Lösung

c) Ringer-Lactat-Lösung

d) Kaliumchlorid in Glucose

e) Natriumhydrogencarbonat-Lösung 4,2 %

f) physiologische Kochsalzlösung

Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösungkann durch ein Infusionssystem mit einer der oben angegebenen Lösungen infundiert werden.

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, sollte Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösungnicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Fluconazol oder verwandte Azole bekannt ist.

Fluconazol darf nicht während der Schwangerschaft (außer bei akuter Lebensgefahr) und Stillzeit angewendet werden (s. 4.6).

Fluconazol darf nicht bei einer angeborenen oder erworbenen QT-Verlängerung angewendet werden.

Fluconazol darf nicht mit Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können, wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA und III,angewendet werden.

Fluconazol darf nicht bei Störungen des Elektrolythaushaltes und hier besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie angewendet werden.

Fluconazol darf nicht bei einer klinisch relevanten Bradykardie und bei Herzrhythmusstörungen (z. B. bei schwerer Herzinsuffizienz) angewendet werden.

Die Gabe von Cisaprid und Astemizol ist bei Patienten, die Fluconazol erhalten, kontraindiziert (s. 4.5).

Aufgrund der Ergebnisse einer Interaktionsstudie ist die gleichzeitige Anwendung von Terfenadin durch Patienten, die Fluconazol mehrmals in Dosierungen von 400 mg/die oder höher erhalten, kontraindiziert (s. 4.5).

Fluconazol-ratiopharm^®2 mg/ml Infusionslösungsollte bei Kindern unter 1 Jahr nicht angewendet werden.

Aufgrund geringer Erfahrungen sollte Fluconazol bei Kindern unter 16 Jahren nur angewendet werden, wenn keine therapeutische Alternative zur Verfügung steht.

4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei einigen Patienten, besonders solchen mit schweren Grunderkrankungen wie AIDS und malignen Erkrankungen, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Veränderungen der Leber- und Nierenwerte sowie des Blutbildes wie z. B. Leukozytopenie und Thrombozytopenie beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

Leberunverträglichkeit

Sehr selten ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Hepatotoxizität) einschließlich tödlichem Ausgang einher. Dies betraf insbesondere Patienten mit schweren Grunderkrankungen. Ein Zusammenhang mit der Tagesdosis, Therapiedauer sowie Alter und Geschlecht der Patienten ließ sich nicht herstellen. Nach Absetzen von Fluconazol waren die Leberunverträglichkeitssymptome in der Regel reversibel.

Bis zum Vorliegen umfangreicherer Erfahrungen sollte Fluconazol bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen nur unter geeigneten Vorsichtsmaßnahmen angewendet werden.

Kontrolle der Leberfunktionsparameter

Patienten mit einer Verschlechterung der Leberwerte unter Fluconazol-Therapie sollten zur Vermeidung schwererer Leberschädigungen sorgfältig überwacht werden. Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald klinische Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen.

Hautreaktionen

Wenn sich bei einem Patienten mit einer Candidose der oberflächlichen Schleimhäute ein Hautausschlag entwickelt, sollte die Therapie mit Fluconazol abgesetzt werden. AIDS-Patienten neigen bei Verabreichung vieler Arzneimittel zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen (Befall innerer Organe), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme (Hautrötungen in verschiedenster Anordnung) entwickelt (s. 4.8).

Terfenadin

Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/die und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden (s. 4.5).

10 ml enthalten 1,6 mmol (36 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natriumkontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Wechselwirkungen treffen im Wesentlichen auf die mehrmalige Gabe von Fluconazol zu. Ob diese auch unter Behandlung der vaginalen Candidosen mit Fluconazol in der vorgesehenen Einmaldosierung von 150 mg auftreten können, ist derzeit nicht vollständig geklärt.

Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrat)

Fluconazol kann bei Patienten unter Antikoagulanzien-Therapie zu einer Senkung des Quick-Wertes führen. In einer Interaktionsstudie wurde nach Warfarin-Gabe bei männlichen Probanden eine Verlängerung der Thromboplastinzeit um 12 % beobachtet. In der breiten Anwendung wurden wie bei anderen Azol-Derivaten bei Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Fluconazol vermehrt Blutungen (Blutergüsse, Zahnfleischbluten, gastrointestinale Blutungen, Teerstuhl und Hämaturie) in Verbindung mit Thromboplastinzeitverlängerungen berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Cumarin-Derivaten sollte die Dosis des Antikoagulans sorgfältig angepasst und die Thromboplastinzeit sorgfältig kontrolliert werden.

Kurz wirksame Benzodiazepine (CYP3A4-Substrate)

Nach oraler Anwendung von Midazolam führte die Gabe von Fluconazol zu deutlichen Anstiegen der Serumkonzentration von Midazolam und Zunahme von dessen Wirkungen. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls die Anwendung von Benzodiazepinen bei Patienten unter Fluconazol-Therapie erforderlich ist, sollte eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen und die Patienten entsprechend überwacht werden.

Orale Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ (CYP2C9-Substrate)

Fluconazol kann die Serumhalbwertszeit von gleichzeitig verabreichten oralen Antidiabetika vom Sulfonylharnstoff-Typ (Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) verlängern. Dies sollte wegen eines möglichen Absinkens des Blutzuckerspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und oralen Antidiabetika berücksichtigt werden.

Rifampicin (CYP450-Induktor)

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Rifampicin senkte die Plasmakonzentration von Fluconazol und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol. Bei Patienten unter gleichzeitiger Rifampicin-Therapie sollte deshalb eine Dosiserhöhung von Fluconazol erwogen werden.

Rifabutin

Es liegen Berichte vor, wonach bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Rifabutin der Rifabutin-Serumspiegel erhöht wurde. Ferner liegen Berichte über die Entstehung einer Uveitis bei den Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Patienten, die Fluconazol und Rifabutin gleichzeitig erhalten, müssen daher sorgfältig überwacht werden.

Tacrolimus (CYP3A4-Substrat)

Weiterhin wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol und Tacrolimus der Tacrolimus-Serumspiegel erhöht wurde, ferner von Fällen von Nephrotoxizität bei der kombinierten Anwendung von Fluconazol und Tacrolimus. Patienten, die Fluconazol und Tacrolimus gleichzeitig erhalten, sind daher sorgfältig zu überwachen.

Sirolimus

Sirolimus wird extensiv durch das Cytochrom P450-(CYP3A4)Enzym in der Darmwand und der Leber metabolisiert. Wirkstoffe wie Fluconazol, die CYP3A4 hemmen, können den Metabolismus von Sirolimus reduzieren und zu einem Anstieg der Sirolimus-Plasmakonzentration führen. Obwohl keine Studien zur Kombination von Fluconazol und Sirolimus durchgeführt wurden, sollte die Kombination beider Substanzen mit Vorsicht erfolgen. Die Sirolimus-Spiegel sollten kontrolliert werden, auf Zeichen erhöhter Sirolimus-Toxizität sollte geachtet werden (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Diarrhoe), und die Dosierung von Sirolimus sollte falls erforderlich, angepasst werden.

Phenytoin

Bei gleichzeitiger, mehrmaliger Verabreichung von Fluconazol und Phenytoin kann der Phenytoin-Serumspiegel in einem klinisch bedeutsamen Ausmaß erhöht werden. Deshalb sollten bei gleichzeitiger Gabe die Phenytoin-Serumspiegel gemessen und die Phenytoin-Dosis sollte der therapeutischen Konzentration angepasst werden.

Xanthin-Basen,weitere Antiepileptika und Isoniazid

Auch sollten Kontrolluntersuchungen bei gleichzeitiger Gabe von Xanthin-Basen, weiteren Antiepileptika und Isoniazid durchgeführt werden.

Hydrochlorothiazid

Die gleichzeitige, mehrmalige Gabe von Hydrochlorothiazid kann die Plasmaspiegel von Fluconazol erhöhen; dies macht jedoch keine Dosisanpassung von Fluconazol erforderlich.

Orale Kontrazeptiva

Pharmakokinetische Interaktionsstudien mit mehrfacher Gabe von Fluconazol und oralen Kontrazeptiva ergaben folgende Ergebnisse: 50 mg Fluconazol täglich haben keinen Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder die Kinetik von oralen Kontrazeptiva bei Frauen; dagegen erhöhen 200 mg Fluconazol täglich die Fläche unter der Plasmaspiegelkurve von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40 % bzw. 24 %. Somit hat die mehrfache Gabe von Fluconazol in diesen Dosierungen wahrscheinlich keinen nachteiligen Effekt auf die Wirksamkeit eines Kombinationspräparates eines oralen Kontrazeptivums.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Eine pharmakokinetische Studie bei nierentransplantierten Patienten ergab einen langsamen Anstieg der Ciclosporin-Spiegel bei Gabe von täglich 200 mg Fluconazol. In einer anderen Studie hatte Fluconazol 100 mg täglich keinen Effekt auf die Ciclosporin-Spiegel von Patienten mit Knochenmarktransplantation. Die Ciclosporin-Plasmakonzentration sollte bei Patienten unter gleichzeitiger Gabe von Fluconazol routinemäßig kontrolliert werden.

Prednison

Bei einem lebertransplantierten Patienten mit Prednison-Medikation kam es zur Addison-Krise nach Absetzen von 3-monatiger Behandlung mit Fluconazol. Fluconazol hemmt Cytochrom P450-3A4(CYP3A4)-Enzyme, die Glukokortikoide abbauen. Das Absetzen des Fluconazols verursachte eine Zunahme der CYP3A4-Aktivität mit Zunahme des Prednison-Abbaus und daraus resultierender Addison-Krise. Patienten unter Langzeittherapie mit Fluconazol und Prednison sollten nach Absetzen von Fluconazol engmaschig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz überprüft werden.

Theophyllin

In einer plazebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die gleichzeitige Gabe von 200 mg Fluconazol über 14 Tage die Plasma-Clearance von Theophyllin um 18 %. Patienten mit hohen Theophyllin-Dosierungen oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Überempfindlichkeit sollten beobachtet und die Therapie sollte angepasst werden, sobald sich Zeichen einer Toxizität entwickeln.

Terfenadin (CYP3A4-Substrat)

Da bei Patienten, die gleichzeitig Azolantimykotika und Terfenadin erhielten, nach Verlängerung der QT_C-Zeit schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg/die ergab keine Verlängerung des QT_C-Intervalls. Eine andere Studie mit Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und 800 mg/die zeigte signifikante Plasmaspiegelerhöhungen von Terfenadin bei gleichzeitiger Fluconazol-Gabe von 400 mg/die und höher. Die gleichzeitige Gabe von Terfenadin und Fluconazol in Dosierungen von 400 mg/die und höher ist kontraindiziert (s. 4.3). Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg/die und Terfenadin erhalten, sollten sorgfältig überwacht werden.

Cisaprid (CYP3A4-Substrat)

Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Cisaprid erhielten, wurden kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes berichtet. Die Gabe von Cisaprid ist bei Patienten, die Fluconazol erhalten, kontraindiziert.

Astemizol

Hohe Dosen von Astemizol führten zu verlängertem QT-Intervall und schwerer ventrikulärer Arrhythmie, Torsade de pointes und Herzstillstand. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund des ernsthaften, sogar tödlichen, kardialen Wirkungspotenzials kontraindiziert.

Zidovudin

Zwei Pharmakokinetikstudien zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Fluconazol und Zidovudin ergaben erhöhte Zidovudin-Serumspiegel, die auf eine verminderte Metabolisierung von Zidovudin zu dessen Hauptabbauprodukt zurückzuführen waren. In einer Studie wurden die Zidovudin-Spiegel bei AIDS- und ARC-Patienten vor und während der Gabe von 200 mg Fluconazol pro Tag während insgesamt 15 Tagen bestimmt. Dabei zeigte sich unter gleichzeitiger Gabe von Fluconazol ein deutlicher Anstieg der Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin um 20 %. In einer anderen Studie mit Cross-over-Design wurden 11 HIV-infizierte Patienten randomisiert entweder einer täglichen Behandlung mit 200 mg Zidovudin alle 8 Stunden unterzogen, oder Zidovudin wurde in Kombination mit 400 mg Fluconazol pro Tag für die Dauer von 7 Tagen zugeführt. Die Auswaschphase zwischen den einzelnen Behandlungssequenzen betrug 21 Tage. In der Gruppe mit gleichzeitiger Fluconazol-Gabe stieg die Fläche unter der Serumspiegelkurve (AUC) von Zidovudin statistisch signifikant um 74 % gegenüber der alleinigen Zidovudin-Gabe an. Daher sollten Patienten mit dieser Medikamentenkombination sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden.

HMG-CoA

Das Risiko einer Myopathie ist erhöht, wenn Azolantimykotika gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Atorvastatin verabreicht werden. Vorsicht ist anzuraten, wenn eine kombinierte Gabe für erforderlich gehalten wird. Wegen des erhöhten Risikos einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte bei kombinierter Therapie auf Zeichen der Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, Kraftlosigkeit oder Schwäche) und auf die Werte der Creatinkinase (CK) geachtet werden. HMG-CoA-Reduktasehemmer sollten abgesetzt werden, sobald ein Anstieg der Creatinkinase erfolgt oder wenn eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.

Interaktionsstudien haben gezeigt, dass Nahrung, Cimetidin, Antazida oder Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation die Aufnahme von oral gegebenem Fluconazol ins Blut nicht signifikant beeinflussen.

Hinweis:

Fluconazol ist ein potenter Inhibitor des Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Inhibitor von CYP3A4. Neben den genannten Interaktionen besteht ein Risiko erhöhter Plasmaspiegel auch für andere über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel (wie z. B. Ergotalkaloide, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, Chinidin) bei Komedikation mit Fluconazol; Patienten unter Anwendung derartiger Arzneimittel sollten sorgfältig überwacht werden. Wegen der langen Halbwertszeit des Fluconazols kann der Effekt noch 4-5 Tage nach Absetzen des Fluconazols andauern.

4.6 Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

(s. 4.3)

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten aus geeigneten, kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Über multiple, kongenitale Anomalien bei Kindern, deren Mütter für die Dauer von 3 Monaten oder länger mit Fluconazol in hoher Dosierung (400-800 mg/die) gegen Coccidioidomykose behandelt wurden, wurde berichtet. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar.

Fluconazol ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (s. 4.3). Einzige Ausnahme besteht bei akuter Lebensgefahr der Patientin. Wurde während der Organogenese behandelt, ist eine Ultraschallfeinuntersuchung anzuraten.

Vor Beginn einer Therapie mit Fluconazol muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (Schwangerschaftstest durch den Arzt). Bei gebärfähigen Frauen muss eine Schwangerschaft mittels geeigneter kontrazeptiver Maßnahmen bis zu 7 Tage nach Behandlungsende verhindert werden.

Stillzeit

Fluconazol darf bei stillenden Müttern nicht angewendet werden, da Fluconazol in der Muttermilch die gleichen Konzentrationen erreicht wie im Plasma. Vor einer Anwendung mit Fluconazol ist abzustillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird (s. 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich: (≥ 1000, < 1/100)

Selten (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Sehr selten (≥ 1/10.000 einschließlich gemeldeter Einzelfälle)

Es wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Veränderungen des Blutbildes, wie z. B. Leukozytopenie (einschließlich Neutropenie und Agranulozytose) und Thrombozytopenie. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen inklusive Angioödem, Gesichtsödem, Juckreiz).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Fälle von Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Hypokaliämie wurden berichtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindel, periphere Nervenstörungen, Störungen des Geschmackssinns.

Selten: Krampfanfälle

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Verdauungsstörungen wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall, Blähungen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Veränderungen der Leberwerte (Erhöhung von alkalischer Phosphatase, Bilirubin, SGOT und SGPT), bis hin zu schweren Leberfunktionsstörungen mit Leberentzündung und Gelbsucht, Leberzellnekrose mit Leberversagen und vereinzelten Todesfällen, wurden beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren (s. 4.4).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge

Selten: Haarausfall (Alopezie)

Sehr selten: schwere Hauterkrankungen mit Exfoliation wie Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse auf. AIDS-Patienten neigen bei Verabreichung vieler Arzneimittel zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen (Befall innerer Organe), die einen Hautausschlag entwickeln, sollten sorgfältig beobachtet und Fluconazol sollte abgesetzt werden, sobald Blasen entstehen oder sich ein Erythema multiforme (Hautrötungen in verschiedenster Anordnung) entwickelt (s. 4.4.).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Veränderungen der Nierenwerte wurden beobachtet. Die entsprechenden Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren.

4.9 Überdosierung

Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie durchgeführt werden.

Fälle von Überdosierung von Fluconazol wurden berichtet. In einem Fall entwickelte sich nach Anwendung von 8200 mg Fluconazol bei einem 42-jährigen HIV-infizierten Patienten ein paranoid-halluzinatorisches Zustandsbild, das sich unter stationärer Behandlung innerhalb von 48 Stunden zurückbildete.

Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert die Plasmaspiegel um etwa 50 %. Daten über die Wirkung einer forcierten Diurese liegen nicht vor.

5. Pharmakologische Eigenschaften

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum (Triazolderivat)

ATC-Code: J 02 AC 01

Wirkungsweise

Fluconazol ist eine Substanz aus der chemischen Klasse der Triazolabkömmlinge. Fluconazol ist insbesondere wirksam gegen Candida-Arten und Kryptokokken.

Wirkungsmechanismus

Fluconazol beeinflusst hochspezifisch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme der Pilze und ist ein starker und spezifischer Hemmstoff der Sterolsynthese von Pilzen.

Wirkspektrum

Fluconazol besitzt ein breites antimyzetisches Wirkungsspektrum. In verschiedenen tierexperimentellen In-vivo-Aktivitätsstudien (p.o. und i.v.) ist Fluconazol wirksam bei oberflächlichen und systemischen Infektionen mit Candida, Cryptococcus, und verschiedenen Dermatophyten.

Candida krusei ist resistent gegen Fluconazol. Candida glabrata ist wechselnd empfindlich. Candida dubliniensis ist nicht primär resistent, zeigt aber hohes Tendenzpotenzial vorwiegend unter Therapie. Aspergillus spp. sind resistent gegen Fluconazol.

Auch in tierexperimentellen Modellen der endemischen Mykosen erwies sich Fluconazol als wirksam, einschließlich Infektionen mit Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis und Histoplasma capsulatum bei normalen und immunsupprimierten Tieren. Wegen Fehlens geeigneter standardisierter Verfahren sind die Ergebnisse der In-vitro-Tests wie bei anderen Azolen auch bezüglich der Vorhersage der klinischen Wirksamkeit von geringerer Aussagekraft als die Ergebnisse der In-vivo-Studien.

200-400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierte Cortisolausschüttung bei Probanden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol nach oraler und intravenöser Verabreichung sind ähnlich. Bei oraler Anwendung wird Fluconazol gut resorbiert. Die Resorption wird durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die Plasmaspitzenkonzentrationen werden beim nüchternen Patienten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden nach der Anwendung erreicht; die Plasmaeliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 30 Stunden. Die Plasmakonzentrationen sind bis zu Dosierungen von 1600 mg/die dosisproportional.

Nach mehrfacher Gabe von Fluconazol einmal täglich werden Plasmaspiegel in Höhe von 90 % des steady state nach 4-5 Tagen erreicht. Das Verteilungsvolumen entspricht im Wesentlichen dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung ist niedrig (12 %).

Verteilung

Fluconazol penetriert gut in alle untersuchten Gewebe und Körperflüssigkeiten. Die Fluconazol-Spiegel in Speichel und Sputum sind vergleichbar mit den Plasmaspiegeln. Bei Patienten mit einer durch Pilze hervorgerufenen Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80 % der korrespondierenden Werte im Plasma.

Fluconazol erreicht im Stratum corneum, in der Epidermis und im Schweiß höhere Konzentrationen als im Serum, wobei es sich im Stratum corneum besonders anreichert. Bei einer täglichen Dosierung von 50 mg betrug hier die Konzentration von Fluconazol nach 12 Tagen 73 μg/g und 7 Tage nach Behandlungsende 5,8 μg/g.

Zum Vergleich der Fluconazol-Spiegel im Speichel und im Plasma nach Einmalgabe von 100 mg wurde Fluconazol entweder als Kapsel oder als Suspension (Trockensaft 50 mg/5 ml) oral verabreicht, wobei die Suspension 2 Minuten lang zum Spülen im Mund verblieb und dann geschluckt wurde. Die höchste Konzentration von Fluconazol im Speichel wurde 5 Minuten nach Anwendung der Suspension gemessen. Diese war 182-mal höher als die höchste Speichelkonzentration, die 4 Stunden nach Anwendung der Kapsel gemessen wurde. Etwa 4 Stunden nach Anwendung waren die Speichelkonzentrationen für beide Formulierungen ähnlich.

Die mittlere Fläche unter der Speichelspiegelkurve im zeitlichen Verlauf (AUC, 0-96 Stunden) war nach Gabe von Fluconazol als Suspension deutlich größer im Vergleich zur Kapsel. Für beide Formulierungen gab es keine deutlichen Unterschiede hinsichtlich der Eliminationsraten aus Speichel oder Plasma.

Metabolismus/Elimination

Fluconazol wird überwiegend renal ausgeschieden. Etwa 80 % der verabreichten Dosis erscheinen im Urin als unveränderte Substanz. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance.

Die lange Plasmaeliminationshalbwertszeit ermöglicht die einmal tägliche Dosierung zur Behandlung aller Pilzinfektionen.

Spezielle Pharmakokinetik für Kinder

Für Kinder wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten (Mittelwerte [%CV]) berichtet:

Alter	Dosierung (mg/kg)	Clearance (ml/min/kg)	Halbwertszeit (Stunden)	Cmax (μg/ml)	Verteilungsvolumen (steady state) Vdss (l/kg)
9 Monate-13 Jahre	Einzel-oral 2 mg/kg	0,40 (38 %) n = 14	25,0	2,9 (22 %) n = 16	--
9 Monate-13 Jahre	Einzel-oral 8 mg/kg	0,51 (60 %) n = 15	19,5	9,8 (20 %) n = 15	--
5- 15 Jahre	Mehrfach i.v. 2 mg/kg	0,49 (40 %) n = 4	17,4	5,5 (25 %) n = 5	0,722 (36 %) n = 4
5- 15 Jahre	Mehrfach i.v. 4 mg/kg	0,59 (64 %) n = 5	15,2	11,4 (44 %) n = 6	0,729 (33 %) n = 5
5- 15 Jahre	Mehrfach i.v. 8 mg/kg	0,66 (31 %) n = 7	17,6	14,1 (22 %) n = 8	1,069 (37 %) n = 7

Diese Studien zeigten, dass die Clearance bezogen auf das Körpergewicht vom Alter nicht beeinflusst war. Die mittlere Clearance bei Erwachsenen betrug 0,23 (17 %) ml/min/kg.

Bei Frühgeborenen (Gestationsalter: 26.-29. Schwangerschaftswoche) betrug die mittlere (%CV) Clearance innerhalb der ersten 36 Stunden 0,180 (35 %, n = 7) ml/min/kg und erreichte einen mittleren Wert von 0,218 (31 %, n = 9) nach 6 Tagen und von 0,333 (56 %, n = 4) nach 12 Tagen.

Entsprechend sank die Halbwertszeit von 73,6 Stunden auf 53,2 Stunden nach 6 Tagen und auf 46,6 Stunden nach 12 Tagen.

Die Ergebnisse bei Kindern im Alter von 5-13 Jahren zeigen, dass Fluconazol möglicherweise schneller eliminiert wird als bei Erwachsenen; deshalb sind eventuell bei schweren lebensbedrohlichen Infektionen höhere Dosen erforderlich.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Die akute orale und intravenöse Toxizität bei Nagetieren war sehr gering.

Chronische und subchronische Toxizität

In chronischen oralen Toxizitätsstudien bei Mäusen, Ratten und Hunden war die Leber das Zielorgan. Erhöhungen des Lebergewichts und hepatozelluläre Hypertrophie konnten unter hohen Dosierungen mit Fluconazol beobachtet werden. Hepatische Fetteinlagerungen waren reversibel. Bei hohen Dosierungen waren die Transaminasen erhöht und Plasmacholesterin und Triglyzeride reduziert. Bei Ratten war nach hohen Dosierungen von Fluconazol das Gewicht von Nebennieren, Ovarien und Hoden erhöht und das Uterusgewicht vermindert.

Langzeitstudien bei Mäusen und Ratten ergaben bisher keinerlei Anhalt für ein karzinogenes Risiko von Fluconazol beim Menschen.

Reproduktionstoxikologie

In Reproduktionsstudien beeinflusste Fluconazol sowohl die Entwicklung der Tierfeten als auch den Geburtsvorgang bei den Muttertieren. Bei Ratten war die Trächtigkeit bei Dosierungen von 10 und 25 mg/kg KG verlängert und der Geburtsvorgang erschwert. Feten von Ratten zeigten bei Dosierungen bis zu 50 mg/kg KG eine Zunahme morphologischer Anomalien. Ab 100 mg/kg KG wurden Missbildungen beobachtet, die möglicherweise auf eine Uteruskompression aufgrund eines antiöstrogenen Effektes von Fluconazol bei Ratten zurückgeführt werden können.

Mutagenität

Die Mutagenitätsstudien waren negativ.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1. Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Obwohl keine spezifischen Inkompatibilitäten bekannt sind, sollte Fluconazol-ratiopharm^® 2 mg/ml Infusionslösung nicht mit anderen Medikamenten in einer Infusionslösung vermischt werden

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität der Zubereitung nach Zumischen zu den genannten Infusionslösungen (siehe 4.2) wurde für 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingung der Aufbewahrung verantwortlich. Die Aufbewahrung sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C erfolgen - es sei denn, die Zubereitung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

6.4 Besondere Lagerungshinweise

Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N1) mit je 50 ml Infusionslösung

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N1) mit je 100 ml Infusionslösung

Packung mit 5 Durchstechflaschen (N1) mit je 200 ml Infusionslösung

S. 4.2

Vor der Anwendung sollte das Arzneimittel visuell auf Verunreinigungen und Verfärbungen untersucht werden. Nur zur einmaligen Anwendung. Jede nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

7. Pharmazeutischer Unternehmer

ratiopharm GmbH

Graf-Arco-Str. 3

89079 Ulm

www.ratiopharm.de

8. Zulassungsnummer

55368.00.00

9. Datum der Zulassung/Verlängerung der Zulassung

14.09.2004

10. Stand der Information

November 2005

Verschreibungspflichtig