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Fluconazol Stada 100 Mg Hartkapseln


Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)


1. Bezeichnung der Arzneimittel


Fluconazol STADA®100 mg Hartkapseln

Fluconazol STADA®150 mg Hartkapseln

Fluconazol STADA®200 mg Hartkapseln


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


Eine Hartkapsel enthält 100 / 150 / 200 mg Fluconazol


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Pkt. 6.1


3. Darreichungsform


Hartkapsel


Fluconazol STADA®100 mg Hartkapseln sind hellblau-weiß.

Fluconazol STADA®150 mg Hartkapseln sind weiß.

Fluconazol STADA®200 mg Hartkapseln sind blau-weiß.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Fluconazol ist indiziert für die Behandlung der folgenden Infektionen, wenn diese durch Pilze verursacht sind, die bekanntermaßen oder wahrscheinlich gegenüber Fluconazol empfindlich sind:


Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Anwendung von Antimykotika sollten beachtet werden.


4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die tägliche Dosis hängt von der Art und Schwere der Pilzinfektion ab.


Die Behandlung von Infektionen, die eine wiederholte Anwendung der Substanz erfordern, ist so lange fortzuführen, bis die Rückbildung der akuten Pilzinfektion klinisch und labordiagnostisch gesichert ist. Bei einer ungenügenden Anwendungsdauer des Arzneimittels kann es zum Rezidiv der akuten Infektion kommen.


Erwachsene

Vaginale Candidose

150 mg als Einmaldosis.


Candidose der Schleimhäute

2-4 Wochen lang 50-100 mg täglich.


Candidurie bei immunsupprimierten Patienten

1-2 Wochen lang 50 mg täglich. In schweren Fällen kann die Tagesdosis auf 100 mg Fluconazol erhöht werden.


Systemcandidosen

In der Regel sollte am 1. Behandlungstag eine Einzeldosis von 400 mg gegeben werden, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg täglich. Die Dosis kann auf 400 mg 1-mal täglich erhöht werden. In sehr seltenen Fällen kann eine Tagesdosis von 800 mg erforderlich sein. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Verlauf.


Prävention von Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten

50-400 mg 1-mal täglich in Abhängigkeit vom Infektionsrisiko. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine systemische Infektion, wie bei Patienten mit dem Risiko, eine schwere oder verlängerte Neutropenie zu entwickeln, empfiehlt sich die Gabe von 400 mg 1-mal täglich. Die Behandlung sollte einige Tage vor der zu erwartenden Neutropenie begonnen und noch weitere 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl wieder auf über 1000/mm3 angestiegen ist.


Therapie und Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei immunsupprimierten Patienten

Initial 400 mg, dann 200-400 mg täglich für mindestens 6-8 Wochen. Zur Vorbeugung des Wiederauftretens einer Kryptokokken-Meningitis wird eine tägliche Dosis von 100-200 mg empfohlen. Die Dauer der Rezidivprophylaxe sollte wegen des erhöhten Risikos einer Fluconazol-Resistenz bei AIDS-Patienten sorgfältig überdacht werden.


Nachgewiesene Pilzinfektionen der Haut

Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea pedis:

1-mal täglich 50 mg Fluconazol. Die Behandlungsdauer beträgt 2-4 Wochen. Ausnahme: bei Infektionen durch Tinea pedis kann eine Behandlung von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.


Kinder

Fluconazol darf bei Kindern unter 16 Jahren nicht angewendet werden, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in dieser Altersgruppe nicht ausreichend belegt sind. Falls keine therapeutische Alternative vorhanden ist, gilt die nachstehende Dosierungsempfehlung.


Die Behandlungsdauer richtet sich wie bei Erwachsenen mit ähnlichen Infektionen nach dem klinischen und mykologischen Verlauf. Die maximale Tagesdosis bei Kindern beträgt 400 mg als Einzeldosis. Diese Dosis darf nicht überschritten werden.


Die Kapseln sind nicht geeignet für Kinder, die keine oralen Arzneimittel einnehmen können. Außerdem kann die erforderliche Dosis in mg/kg Körpergewicht (siehe unten) durch die Einnahme von Kapseln oft nicht erreicht werden.


Kinder (älter als 4 Wochen)

Candidosen der Schleimhäute:

Die empfohlene Fluconazol-Dosierung beträgt 3 mg/kg Körpergewicht täglich. Zum schnelleren Erreichen der Steady-state-Konzentrationen kann am ersten Tag eine Initialdosis von 6 mg/kg Körpergewicht gegeben werden.


Systemcandidosen und Kryptokokkeninfektion:6-12 mg/kg Körpergewicht täglich, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.


Prävention von Candida-Infektionen bei neutropenischen pädiatrischen Patienten: 3-12 mg/kgKörpergewicht täglich in Abhängigkeit von dem Ausmaß und der Dauer der Neutropenie (siehe Dosierung bei Erwachsenen).


Ältere Patienten:

Wenn keine Anzeichen einer Nierenschädigung vorliegen, gilt die übliche Dosierung bei Erwachsenen.


Patienten (Erwachsene und Kinder) mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Wenn die Behandlung nur aus einer Einmalgabe besteht, ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mehrere Fluconazol-Dosen benötigen, sollte am 1. Behandlungstag die übliche, für die Indikation empfohlene Dosis eingesetzt werden. Danach sollte die tägliche Dosis folgendermaßen angepasst werden:


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Prozent der empfohlenen Dosis

> 50

100%

< 50 (keine Dialyse)

50%

Regelmäßige Dialyse

100% nach jeder Dialyse

Bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung entsprechend den Empfehlungen für Erwachsene in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionsstörung angepasst werden.


Art der Anwendung:

Die Fluconazol-Kapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.


Die Art der Anwendung ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten. Bei einer Umstellung von intravenöser zu oraler Verabreichung ist keine Änderung der täglichen Dosis erforderlich.


4.3 Gegenanzeigen


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen wurden bei HIV-infizierten Patienten (21%) häufiger als bei nicht HIV-Infizierten Patienten (13%) beobachtet. Das Nebenwirkungsprofil war jedoch bei HIV-infizierten im Vergleich zu nicht HIV-infizierten Patienten ähnlich.


In seltenen Fällen wurde bei verstorbenen Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung, die mehrfach Fluconazol erhalten hatten, post mortem u.a. eine Leberzellnekrose festgestellt. Diese Patienten hatten gleichzeitig mehrere Arzneimittel eingenommen, von denen einige als potenziell lebertoxisch bekannt sind und/oder es hatten Grunderkrankungen vorgelegen, die die Ursache für die Leberzellnekrose gewesen sein könnten.


In den Fällen von Lebertoxizität ließ sich kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Tagesdosis von Fluconazol, der Behandlungsdauer sowie dem Geschlecht oder Alter des Patienten herstellen. Nach Abbruch der Fluconazol-Therapie waren die Veränderungen in der Regel reversibel.


Da ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Fluconazol nicht ausgeschlossen werden kann, müssen Patienten, bei denen sich während der Therapie mit Fluconazol in den Leberfunktionstests auffällige Werte zeigen, hinsichtlich der Entwicklung von schwerwiegenderen Leberschäden überwacht werden. Wenn unter der Behandlung mit Fluconazol klinische Zeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen, muss Fluconazol abgesetzt werden.


Über Torsade de pointes unter der Behandlung mit Fluconazol wurde berichtet. Fluconazol sollte daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit angeborener oder gesicherter erworbener QT-Verlängerung, mit Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie), mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden. Störungen des Elektrolythaushalts sollten vor Beginn der Behandlung korrigiert und die Elektrolyte während der Behandlung kontrolliert werden. Wenn eine Begleitbehandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA oder III) notwendig ist, muss eine engmaschige Überwachung des Patienten inklusive EKG-Kontrolle erfolgen (siehe Pkt. 4.3 und 4.5).


In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Wenn bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Mykose behandelt wird, ein Hautausschlag auftritt, bei dem ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Fluconazol vermutet wird, soll die Behandlung mit dieser Substanz nicht fortgeführt werden. Wenn bei Patienten mit invasiven/systemischen Mykosen ein Hautausschlag auftritt, sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden und Fluconazol abgesetzt werden, falls bullöse Läsionen oder ein Erythema multiforme auftritt.


In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet (siehe Pkt. 4.8).


Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in einer Dosierung unter 400 mg täglich und Terfenadin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich (siehe Pkt. 4.5).


Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der üblichen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen (siehe Pkt. 4.5).


Patienten mit seltener hereditärer Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.


Die Fluconazoldosis muss verringert werden, wenn die Kreatinin-Clearance < 50 ml/min beträgt (siehe Pkt. 4.2).


Fluconazol ist ein starker Hemmer des Cytochrom-P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Hemmer von CYP3A4. Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite erhalten (z.B. Warfarin oder Phenytoin), die über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Pkt. 4.5).


Fluconazol kann nach Anwendung von Warfarin die Prothrombinzeit verlängern. Es wird empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu kontrollieren.


Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollen geeignete kontrazeptive Maßnahmen erwogen werden, wenn eine Langzeitbehandlung erforderlich ist (siehe Pkt. 4.6).


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Kombinationen sind kontraindiziert:

Cisaprid (CYP3A4-Substrat)

Bei Patienten, die gleichzeitig Cisaprid und Fluconazol erhielten, wurde über kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes-Arrhythmien berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert.


Terfenadin (CYP3A4-Substrat, bei Dosen von 400 mg Fluconazol oder mehr)

Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten neben einer Verlängerung des QTc-Intervalls schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg Fluconazol pro Tag ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag zeigte einem signifikanten Anstieg der Terfenadin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Terfenadin ist kontraindiziert.


Astemizol

Überdosierungen von Astemizol führten zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, schweren ventrikulären Arrhythmien, Torsade de pointes-Arrhythmien und Herzstillstand. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund des ernsthaften, möglicherweise tödlichen, kardialen Wirkungspotentials kontraindiziert.


Arzneimittel, die den Metabolismus von Fluconazolbeeinflussen:

Hydrochlorothiazid

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden, die gleichzeitig Fluconazol und mehrfach Dosen von Hydrochlorothiazid erhielten, waren die Fluconazol-Plasmakonzentrationen um 40% erhöht. Dieser Effekt erfordert jedoch keine Änderung der Fluconazoldosierung bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika erhalten. Der verordnenden Arzt sollte sich dieser Interaktion aber bewusst sein.


Rifampicin (CYP450-Induktor)

Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verminderung der AUC von Fluconazol um 25% und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine Erhöhung der Fluconazoldosis in Betracht gezogen werden.


Rifabutin (CYP450-Induktor)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Rifabutin und Fluconazolwurde über einen Anstieg der Rifabutinkonzentration im Serum berichtet. Fälle von Uveitis wurden bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazolund Rifabutin erhielten, beschrieben. Patienten, die gleichzeitig Rifabutin und Fluconazolerhalten, müssen engmaschig überwacht werden.


Wirkung von Fluconazolauf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Fluconazolist ein starker Hemmer des Cytochrom-P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Hemmer von CYP3A4. Außer den nachstehend aufgeführten Wechselwirkungen können die Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel (z.B. Ergotalkaloide, HMG-CoA-Reduktasehemmer, Chinidin) bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazolerhöht sein. Daher ist beim Einsatz dieser Kombinationen stets Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazolkann dieser Effekt noch für 4-5 Tage nach Beendigung der Fluconazolbehandlunganhalten.


Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrate)

Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol während einer Warfarin-Behandlung kann die Prothrombinzeit bis um das Doppelte verlängert sein. Wie bei anderen Azol-Derivaten wurde über Blutungen (Hämatome, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Blut in Urin und Stuhl) in Verbindung mit einer Verlängerung der Prothrombinzeit bei Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Warfarin behandelt wurden. Bei Patienten unter Behandlung mit Fluconazol und Cumarinderivaten muss die Prothrombinzeit engmaschig kontrolliert werden.


Phenytoin (CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor)

Bei Einnahme von 200 mg Fluconazol unter gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Phenytoin 250 mg waren die AUC von Phenytoin um 75% und die Cminum 128% erhöht. Wenn die gleichzeitige Gabe beider Substanzen erforderlich ist, muss die Phenytoinkonzentration durch Dosisanpassung so eingestellt werden, dass therapeutische, jedoch keine toxischen Plasmakonzentrationen vorliegen.


Alfentanil (CYP3A4-Substrat)

Bei Einnahme von 400 mg Fluconazol unter gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Alfentanil 20 μg/kg Körpergewicht stieg bei gesunden Probanden, wahrscheinlich infolge der Hemmung von CYP3A4, die AUC10 von Alfentanil auf annähernd das Doppelte an, die Clearance war um 55% vermindert. Bei Einsatz dieser Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.


Benzodiazepine (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol 400 mg und Midazolam 7,5 mg stiegen die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam auf das 3,7-fache bzw. das 2,2-fache an. Auch die psychomotorischen Effekte nahmen zu. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol 100 mg/Tag und Triazolam 0,25 mg erhöhte die AUC und die Halbwertszeit von Triazolam auf das 2,5-fache bzw. 1,8-fache bei verstärkten und prolongierten Effekten des Triazolam. Falls bei Patienten unter Behandlung mit Fluconazol die gleichzeitige Therapie mit einem Benzodiazepin erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Benzodiazepin-Dosis erwogen werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.


Halofantrin (CYP3A4-Substrat)

Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen, führen zu einer Hemmung des Halofantin-Metabolismus.


Methadon (CYP3A4-Substrat)

Über eine verstärkte Methadon-Wirkung nach gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Methadon wurde berichtet. Eine pharmakokinetische Studie zeigte einen mittleren Anstieg der AUC von Methadon um 35%.


Carbamazepin (CYP3A4-Substrat)

Über erhöhte Carbamazepin-Serumspiegel nach gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Carbamazepin wurde berichtet.


Fluvastatin

Durch eine Wechselwirkung zwischen Fluvastatin und Fluconazol kann die Serumspiegelkurve (AUC) von Fluvastatin um bis zu 200% ansteigen. Im Einzelfall kann der Patient, der Fluvastatin 80 mg/Tag erhält, bei Behandlung mit hohen Dosen von Fluconazol erheblichen Fluvastatin-Konzentrationen ausgesetzt sein. Fluconazol oder andere starke Hemmer des Cytochrom-P450 2C9 (CYP2C9) sollen Patienten, die auch Fluvastatin einnehmen, mit Vorsicht verschrieben werden. Die klinische Relevanz der erhöhten Plasmakonzentrationen und der verzögerten Elimination von Fluvastatin bleibt unklar.


Calciumantagonisten

Einige Dihydropyridin-Calciumantago­nisten wie z.B. Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin werden über CYP3A4 metabolisiert. In der Literatur wird über ausgeprägte periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen des Calciumantagonisten bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin berichtet. Mit dieser Wechselwirkung ist auch bei anderen Triazol-Antimykotika zu rechnen. Zu erwägen ist eine Dosisreduktion des Calciumantagonisten.


Chemotherapeutika

Didanosin: Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Didanosin zu haben scheint, sollte die Reaktion auf Fluconazol überwacht werden. Es könnte vorteilhaft sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin anzuwenden.


Trimetrexat: Arzneimittel wie Fluconazol, die das P450-Enzymsystem hemmen, können durch Wechselwirkungen zu einem Anstieg der Trimetrexat-Plasmakonzentration führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Trimetrexat und Fluconazol nicht zu vermeiden ist, müssen die Trimetrexat-Serumkonzentrationen und die Trimetrexat-Toxizität (Knochenmarkdepression, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Ulzerationen) sorgfältig überwacht werden.


Zidovudin: Interaktionsstudien zeigten unter gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol 200 mg bzw. 400 mg pro Tag einen Anstieg der AUC von Zidovudin um ca. 20% bzw. 70%, wahrscheinlich infolge einer Hemmung der Glukuronidierung. Patienten, die diese Kombination erhalten, müssen hinsichtlich des Auftretens von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden.


Immunsuppressiva

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Eine pharmakokinetischen Studie an nierentransplantierten Patienten ergab einen langsamen Anstieg der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen bei Gabe von 200 mg Fluconazol täglich. In einer anderen Studie jedoch hatte die mehrfache Gabe von Fluconazol 100 mg/Tag keine Auswirkungen auf die Ciclosporinkonzentrationen bei Patienten mit Knochenmarktransplantation. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluconazol sollten die Ciclosporin-Plasmakonzentrationen überwacht werden.


Prednison: Bei einem Lebertransplantat-Empfänger, der Prednison erhielt, kam es nach Absetzen einer dreimonatigen Behandlung mit Fluconazolzu einer Addison-Krise. Das Absetzen von Fluconazolerhöhte die CYP3A4-Aktivität, führte zu einem verstärkten Abbau von Prednison und zum Auslösen einer Addison-Krise. Patienten, die über einen längeren Zeitraum Fluconazolund Prednison erhalten, sollten beim Absetzen von Fluconazolengmaschig hinsichtlich der Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden.


Tacrolimus und Sirolimus (CYP3A4-Substrate): Die gleichzeitige Einnahme von 100 bzw. 200 mgFluconazol und Tacrolimus 0,15 mg/kg 2-mal täglich erhöhte die Cmin von Tacrolimus 1,4- bzw. 3,1-fach. Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Tacrolimus erhielten, wurde Nierentoxizität beobachtet. Interaktionsstudien mit Fluconazol und Sirolimus wurden zwar nicht durchgeführt, aber es wird empfohlen, die Sirolimuskonzentrationen zu kontrollieren und die Dosis, falls erforderlich, anzupassen. Patienten, die gleichzeitig Tacrolimus oder Sirolimus und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig hinsichtlich einer erhöhten Toxizität von Sirolimus (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Diarrhö) überwacht werden.


Sulfonylharnstoff (CYP2C9-Substrat)

Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Plasma-Halbwertszeit gleichzeitig angewendeter Sulfonylharnstoffe (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) verlängert. Fluconazol und orale Sulfonylharnstoffe können bei Diabetikern gleichzeitig angewendet werden. Die Patienten sollten aber auf die Gefahr einer Hypoglykämie hingewiesen werden. Die Blutzuckerspiegel sollen engmaschig kontrolliert werden.


Orale Kontrazeptiva

Zwei pharmakokinetische Studien mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und mehrfacher Gabe von Fluconazolwurden durchgeführt. 50 mg Fluconazolhatten keine Auswirkungen auf eine der Hormonkonzentrationen, dagegen vergrößerten 200 mg/Tag die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Somit ist es unwahrscheinlich, dass Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva beeinträchtigt.


Amitriptylin

Bei kombinierter Anwendung von Amitriptylin und Fluconazol wurde in mehreren Fallberichten ein Anstieg der Amitriptylin-Konzentration und die Entwicklung von Anzeichen einer Toxizität durch tricyclische Antidepressiva beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin wurde über erhöhte Nortriptylinkonzentrationen berichtet. Wegen des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte eine Überwachung der Amitriptylin-Konzentrationen und gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen werden.


Celecoxib

In einer klinischen Studie mit Celecoxib führte die gleichzeitige Behandlung mit 200 mg Fluconazolzu einer Verdopplung der Plasmakonzentration von Celecoxib. Diese Wechselwirkung wird der Hemmung der Metabolisierung des Celecoxib durch Cytochrom P450 2C9 zugeschrieben. Bei Patienten unter Fluconazol-Therapiesollte die Behandlung mit Celecoxib mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.


Losartan

Infolge der Hemmung von CYP2C9 durch Fluconazol kommt es zu einer verringerten Konversion von Losartan in dessen aktiven Metaboliten (E-3174), der für die meisten während der Losartan-Therapie auftretenden Angiotensin II-rezeptorantagonistischen Wirkungen verantwortlich ist. Daher soll bei diesen Patienten eine dauerhafte Butdruckkontrolle erfolgen.


Theophyllin

In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie senkte die 14-tägige Einnahme von 200 mg Fluconazol die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um 18%. Patienten, die Theophyllin hochdosiert erhalten oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten bei einer Begleitbehandlung mit Fluconazol sorgfältig überwacht werden. Ggf. muss die Theophyllin-Dosis angepasst werden.


Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Fallberichte zeigen, dass Fluconazol das Potenzial für die Entstehung einer QT-Verlängerung haben könnte, die zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führt. Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und andere Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine additive Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.


Sonstige Wechselwirkungen

Amphotericin B

Bei in-vitro und in-vivo Studien an Tieren wurde ein Antagonismus zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten beobachtet. Der Wirkmechanismus der Imidazole beruht auf einer Hemmung der Ergosterolsynthese in den Zellmembranen der Pilze. Amphotericin B bindet an Sterole in der Zellmembran und ändert dadurch die Membranpermeabilität. Klinische Auswirkungen dieses Antagonismus sind bisher nicht bekannt. Ein ähnlicher Effekt könnte mit dem Amphotericin B-Cholesterylsulfat-Komplex auftreten.


HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)

Das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Azol-Antimykotika gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktasehemmern wie Atorvastatin angewendet werden. Wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, müssen die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, -empfindlichkeit, -schwäche) sowie der Creatinkinase(CK)-Spiegel überwacht werden. Die Therapie mit HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte abgebrochen werden, wenn die CK-Konzentration deutlich ansteigt oder eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.


Interaktionsstudien haben gezeigt, dass keine klinisch relevanten Veränderungen der Resorption von oral verabreichtem Fluconazol auftreten, wenn Fluconazol zusammen mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nach Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation angewendet wird.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Daten von mehreren hundert Schwangeren, die im ersten Trimenon mit Standarddosen von Fluconazol (unter 200 mg/Tag) als Einzeldosis oder wiederholte Dosis behandelt wurden, zeigen keine unerwünschten Wirkungen auf den Feten.


Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien (einschließlich Brachyzephalie, Ohrdysplasie, übergroße vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und humeroradiale Synostose) bei Kindern vor, deren Mütter wegen Kokzidioidomykose 3 Monate oder länger mit hohen Dosen (400-800 mg/Tag) Fluconazol behandelt wurden. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar.


Studien an Tieren haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Pkt. 5.3).


Fluconazol sollte in der Schwangerschaft in Standarddosierungen und als Kurzzeitbehandlung nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist. Fluconazol in hohen Dosen und/oder bei längerfristiger Therapie darf in der Schwangerschaft mit Ausnahme von lebensbedrohlichen Infektionen nicht angewendet werden.


Stillzeit:

Fluconazol geht in die Muttermilch über und erreicht niedrigere Konzentrationen als im Plasma. Nach einmaliger Gabe einer Standarddosis von 200 mg oder weniger Fluconazol kann weitergestillt werden. Nach wiederholter Gabe oder nach hoch dosiertem Fluconazol wird vom Stillen abgeraten.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fluconazol hat keine oder vernachlässigbare Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Krampfanfälle auftreten können.


4.8 Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien berichtet wurden und die mit der Einnahme von Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden zählen Kopfschmerzen, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Flatulenz, Diarrhö und Übelkeit.


Organsysteme

Sehr häufig

≥1/10

Häufig

≥1/100 bis <1/10

Gelegentlich

≥1/1.000 bis <1/100

Selten

≥1/10.000 bis <1/1.000

Sehr selten

≥1/10.000

Häufigkeit nicht bekannt (kann aufgrund der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden)

Herzerkrankungen

Ventrikuläre Arrhythmien (QT-Verlängerung, Torsade de pointes)


Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

Leukopenie, einschließlich Neutropenie und Agranulozytose, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen (1,9%)

Krämpfe, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Störungen des Geschmackssinns, Somnolenz

Anfälle

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo


Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (3,7%), Erbrechen (1,7%), Bauchschmerzen (1,7%), Diarrhö (1,5%)

Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit


Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag (1,8%)

Pruritus, verstärktes Schwitzen

Stevens-Johnson-Syndrom (exfoliative Hauterkrankung), Alopezie

toxische epidermale Nekrolyse (exfoliative Hauterkrankung)

Erythema exsudativum multiforme, Urtikaria, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, fixes Arzneimittelexanthem, Angioödem

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie


Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitlosigkeit

Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie, Fieber

Gesichtsödem

Erkrankungen des Immunsystems


Anaphylaxie

Leber- und Gallenerkrankungen

Klinisch relevanter Anstieg von GOT (1%), GPT (1,2%) und alkalischer Phosphatase (1,2%)

Cholestase, Leberzellschädigung, Ikterus,

klinisch relevanter Anstieg des Gesamt-Bilirubins (0,3%), Leberzellnekrose

Leberversagen, Hepatitis

Psychiatrische Erkrankungen

Insomnie



Nebenwirkungen wurden bei HIV-infizierten Patienten (21%) häufiger als bei nicht HIV-Infizierten Patienten beobachtet (13%). Das Nebenwirkungsprofil war jedoch bei HIV-infizierten im Vergleich zu nicht HIV-infizierten Patienten ähnlich.


Pädiatrische Patienten:

Unerwünschte Ereignisse wurden bei Kindern mit größerer Häufigkeit beobachtet als bei anderen Patienten. Außerdem wurden Reizbarkeit und Anämie als für Kinder spezifisch berichtet.


4.9 Überdosierung

In einem Fall entwickelte ein 42-jähriger Patienten mit AIDS nach Einnahme von 8200 mg FluconazolHalluzinationen und zeigte ein paranoides Verhalten. Der Patient wurde stationär behandelt, innerhalb von 48 Stunden normalisierte sich sein Zustand.


Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie mit unterstützenden Maßnahmen und gegebenenfalls eine Magenspülung durchgeführt werden. Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Durch forcierte Diurese kann die Eliminationsrate vermutlich erhöht werden. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert den Plasmaspiegel um etwa 50%.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: J 02 AC 01


Fluconazol gehört zur Gruppe der Triazol-Antimykotika, es hemmt spezifisch die Ergosterolsynthese von Pilzen.


Das antifungale Spektrum von Fluconazol umfasst eine Reihe von Erregern einschließlich Candida albicans und non-Candida albicans Spezies, Cryptococcus spp. und andere Dermatophyten. Candida krusei ist resistent gegen Fluconazol. Vierzig Prozent von Candida glabrata sind primär resistent gegen Fluconazol. Infektionen, die durch Aspergillus Spezies verursacht werden, sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.


Fluconazol besitzt wenig oder keine Wirkung gegen (Resistenz) Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus Spezies und Mucor Spezies. Über resistente Isolate von Candida albicans wurde bei AIDS-Patienten berichtet, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol erhielten.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fluconazol weist nach intravenöser Anwendung dieselben pharmakokinetischen Eigenschaften auf wie nach oraler Gabe.


Resorption:

Fluconazolwird nach oraler Gabe gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90%. Die Resorption nach oraler Anwendung wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Maximale Plasmakonzentration werden im nüchternen Zustand innerhalb von 0,5-1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei einmal täglicher Einnahme werden innerhalb von 4-5 Tagen Plasmaspiegel in Höhe von 90% der Steady-State-Konzentration erreicht.


Die Plasmakonzentration verhält sich dosisproportional. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol beträgt die Cmax ungefähr 4,6 mg/l und die Plasmakonzentrationen, die nach 15 Tagen im Steady-State erreicht werden ungefähr 10 mg/l. Nach Einnahme von 400 mg Fluconazol beträgt die Cmax ungefähr 9 mg/l, und die Plasmakonzentrationen, die nach 15 Tagen im Steady-State erreicht wird ungefähr 18 mg/l. Die Einnahme der doppelten Dosis am 1. Tag führt am 2. Tag zu Plasmakonzentrationen in Höhe von circa 90% der Steady-State-Konzentrationen.


Verteilung:

Das Verteilungsvolumen entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung im Plasma ist niegrig (11-12%). Fluconazol wird über das Gesamtkörperwasser verteilt. Die Konzentration im Speichel entspricht der Plasmakonzentration. Bei Patienten mit einer durch Pilze verursachten Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80% der entsprechenden Werte im Plasma.


Im Stratum corneum, der Epidermis/Dermis und im exokrinen Schweiß erreichen die Fluconazolkonzentrationen höhere Werte als im Serum. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosierung von 150 mg 1-mal wöchentlich betrug die Fluconazolkonzentration im Stratum corneum nach zwei Gaben23,4 μg/g und sieben Tage nach der zweiten Gabe immer noch 7,1 μg/g.


Elimination:

Fluconazol wird überwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der angewendeten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance. Zirkulierende Metaboliten wurden nicht nachgewiesen.


Da die Plasma-Halbwertszeit ca. 30 Stunden beträgt, kann eine Vaginalcandidose durch Gabe einer Einmaldosis behandelt werden. Bei anderen Indikationen ist eine 1-mal tägliche oder 1-mal wöchentliche Dosierung möglich. Kinder metabolisieren Fluconazol schneller. Dementsprechend beträgt die Halbwertszeit bei Kindern im Alter von 5-15 Jahren 15,2-17,6 Stunden, was ungefähr der Hälfte der Halbwertszeit bei Erwachsenen entspricht.


Es konnte gezeigt werden, dass die tägliche Gabe von 50 mg Fluconazol für bis zu 28 Tage, keine Auswirkungen auf die Testosteron-Plasmakonzentration beim Mann oder auf die Konzentrationen der Steroidhormone bei der Frau im gebärfähigen Alter hat. 200-400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierten Reaktionen bei gesunden männlichen Probanden.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe/allgemeinen Toxizität, Gentoxizität oder Karzinogenität zeigen keine besondere Gefahren für Menschen, die nicht bereits in den anderen Abschnitten der Fachinformation berücksichtigt wurden.


In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Nierenbeckenerweiterung berichtet. Die embryonale Letalität war erhöht. Es wurde ein Anstieg von anatomischen Anomalien und Ossifikationsverzögerungen sowie verlängerte Geburten und Dystokien berichtet. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Fehlgeburten verzeichnet.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.


Kapselhülle:

Fluconazol STADA®100 mg:

Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132).


Fluconazol STADA®150 mg:

Gelatine, Titandioxid (E171).


Fluconazol STADA®200 mg:

Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172), Indigocarmin (E132).


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterverpackung, PVC/PVDC/Al


Fluconazol STADA® 100 mg:

Packungen mit 10, 20, 48, 50 Hartkapseln.


Fluconazol STADA® 150 mg:

Packungen mit 1 (N1) und 4 (N1) Hartkapseln.


Fluconazol STADA® 200 mg:

Packungen mit 10, 20, 50 Hartkapseln.


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung


Keine besonderen Anforderungen.


Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung


STADApharm GmbH

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel

Tel.: 06101 603-0

Fax: 06101 603-259


8. Zulassungsnummern


55241.00.00

55241.01.00

55241.02.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


26. Februar 2003


10. Stand der Information


Juli 2009


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig.


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