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Fluconazol Stada 200 Mg Hartkapseln

Fachinformation (Zusammenfassung der Produkteigenschaften/SPC)


1. Bezeichnung des Arzneimittels


Fluconazol STADA 100 mg Hartkapseln

Fluconazol STADA 150 mg Hartkapseln

Fluconazol STADA 200 mg Hartkapseln


2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung


1 Hartkapsel enthält 100 / 150 / 200 mg Fluconazol


Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe unter Pkt. 6.1


3. Darreichungsform


Hartkapsel


Fluconazol STADA 100 mg Hartkapseln sind hellblau-weiß.

Fluconazol STADA 150 mg Hartkapseln sind weiß.

Fluconazol STADA 200 mg Hartkapseln sind blau-weiß.


4. Klinische Angaben


4.1 Anwendungsgebiete

Fluconazol ist indiziert für die Behandlung der folgenden Infektionen, wenn diese durch Pilze verursacht sind, die bekanntermaßen oder wahrscheinlich gegenüber Fluconazol empfindlich sind:


Die offiziellen Leitlinien zur geeigneten Anwendung von Antimykotika sollten beachtet werden.


Anwendung bei Kindern

Bei Kindern mit Tinea capitis darf Fluconazol nicht angewendet werden.


4.2. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Die tägliche Dosis hängt von der Art und Schwere der Pilzinfektion ab.


Die Behandlung von Infektionen, die eine wiederholte Anwendung der Substanz erfordern, ist so lange fortzuführen, bis die Rückbildung der akuten Pilzinfektion klinisch und labordiagnostisch gesichert ist. Bei einer ungenügenden Anwendungsdauer des Arzneimittels kann es zum Rezidiv der akuten Infektion kommen.


Erwachsene

Vaginale Candidose

150 mg als Einmaldosis.


Candidose der Schleimhäute

2-4 Wochen lang 50-100 mg täglich.


Candidurie bei immunsupprimierten Patienten

1-2 Wochen lang 50 mg täglich. In schweren Fällen kann die Tagesdosis auf 100 mg Fluconazol erhöht werden.


Systemcandidosen

In der Regel sollte am 1. Behandlungstag eine Einzeldosis von 400 mg gegeben werden, anschließend Fortführung der Therapie mit 200 mg täglich. Die Dosis kann auf 400 mg 1-mal täglich erhöht werden. In sehr seltenen Fällen kann eine Tagesdosis von 800 mg erforderlich sein. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Verlauf.


Prävention von Candida-Infektionen bei neutropenischen Patienten

50-400 mg 1-mal täglich in Abhängigkeit vom Infektionsrisiko. Bei Patienten mit einem hohen Risiko für eine systemische Infektion, wie bei Patienten mit dem Risiko, eine schwere oder verlängerte Neutropenie zu entwickeln, empfiehlt sich die Gabe von 400 mg 1-mal täglich. Die Behandlung sollte einige Tage vor der zu erwartenden Neutropenie begonnen und noch weitere 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl wieder auf über 1000/mm3 angestiegen ist.


Therapie und Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei immunsupprimierten Patienten

Initial 400 mg, dann 200-400 mg täglich für mindestens 6-8 Wochen. Zur Vorbeugung des Wiederauftretens einer Kryptokokken-Meningitis wird eine tägliche Dosis von 100-200 mg empfohlen. Die Dauer der Rezidivprophylaxe sollte wegen des erhöhten Risikos einer Fluconazol-Resistenz bei AIDS-Patienten sorgfältig überdacht werden.


Nachgewiesene Pilzinfektionen der Haut

Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea pedis:

1-mal täglich 50 mg Fluconazol. Die Behandlungsdauer beträgt 2-4 Wochen. Ausnahme: bei Infektionen durch Tinea pedis kann eine Behandlung von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.


Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Fluconazol darf bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren nur angewendet werden, wenn keine therapeutische Alternative vorhanden ist, da die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit in dieser Altersgruppe nicht ausreichend belegt sind.


Wie bei den entsprechenden Infektionen bei Erwachsenen orientiert sich die Behandlungsdauer am klinischen und mykologischen Ansprechen. Fluconazol wird als tägliche Einmalgabe gegeben.


Zum Einsatz bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe weiter unten: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.


Die Kapseln sind nicht geeignet für Kinder, die keine oralen Arzneimittel einnehmen können. Außerdem kann die erforderliche Dosis in mg/kg Körpergewicht (siehe unten) durch die Einnahme von Kapseln oft nicht erreicht werden.


Kinder über 4 Wochen

Bei Schleimhautcandidosen beträgt die empfohlene Dosis von Fluconazol
3 mg/kg KG täglich. Zum schnelleren Erreichen eines Steady-States kann am ersten Tag eine Initialdosis von 6 mg/kg KG gegeben werden.


Bei systemischen Candida- / Kryptokokken-Infektionen ist die empfohlene Dosis, abhängig von der Schwere der Erkrankung, 6 bis 12 mg/kg KG täglich.


Zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei gefährdeten immungeschwächten Patienten, die an einer Neutropenie nach zytotoxischer Chemo- oder Strahlentherapie leiden, beträgt die Dosierung 3 bis 12 mg/kg KG täglich, abhängig von Ausmaß und Dauer der induzierten Neutropenie (siehe Dosierung bei Erwachsenen).


Bei Kindern darf eine maximale Tagesdosis von 400 mg nicht überschritten werden.


Kinder im Alter von 4 Wochen oder jünger

Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten beiden Lebenswochen gibt man die gleiche mg/kg-Dosis wie bei den älteren Kindern, jedoch in einem Abstand von 72 Stunden. In der dritten und vierten Lebenswoche muss die gleiche Dosis alle 48 Stunden gegeben werden. Diese Vorgehensweise wird durch wenige pharmakokinetische Daten bei termingerecht geborenen Kindern gestützt (siehe Pkt. 5.2).


Bei Kindern in den ersten beiden Lebenswochen darf eine Maximaldosis von 12 mg/kg KG alle 72 Stunden nicht überschritten werden. Bei Kindern in der dritten und vierten Lebenswoche darf eine Maximaldosis von 12 mg/kg KG alle 48 Stunden nicht überschritten werden.


Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurde die Pharmakokinetik von Fluconazol nicht untersucht.


Ältere Patienten:

Wenn keine Anzeichen einer Nierenschädigung vorliegen, gilt die übliche Dosierung bei Erwachsenen.


Patienten (Erwachsene und pädiatrische Patienten) mit eingeschränkter Nierenfunktion

Fluconazol wird überwiegend in unveränderter Form mit dem Urin ausgeschieden. Wenn die Behandlung nur aus einer Einmalgabe besteht, ist keine Dosisanpassung erforderlich.


Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mehrere Fluconazol-Dosen benötigen, sollte am 1. Behandlungstag die übliche, für die Indikation empfohlene Dosis eingesetzt werden. Danach sollte die tägliche Dosis folgendermaßen angepasst werden:


Kreatinin-Clearance (ml/min)

Prozent der empfohlenen Dosis

> 50

100%

< 50 (keine Dialyse)

50%

Regelmäßige Dialyse

100% nach jeder Dialyse

Bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosierung entsprechend den Empfehlungen für Erwachsene in Abhängigkeit vom Grad der Nierenfunktionsstörung angepasst werden.


Art der Anwendung

Die Fluconazol-Kapseln sind unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit einzunehmen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.


Die Art der Anwendung ist abhängig vom klinischen Zustand des Patienten. Bei einer Umstellung von intravenöser zu oraler Verabreichung ist keine Änderung der täglichen Dosis erforderlich.


4.3 Gegenanzeigen

Fluconazol darf bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Fluconazol, andere Azol-Derivate oder einen der sonstigen Bestandteile von Fluconazol STADA nicht angewendet werden.


Wie eine Interaktionsstudie mit Mehrfachdosen ergab, ist die Komedikation mit Terfenadin bei Patienten kontraindiziert, die verteilt auf mehrere Dosen 400 mg Fluconazol oder mehr pro Tag erhalten. Ebenso ist die Komedikation von Fluconazol mit Arzneimitteln kontraindiziert, die das QT-Intervall verlängern und über das Cytochrom (CYP) P450 Isoenzym 3A4 metabolisiert werden, wie z.B. Cisaprid, Astemizol, Terfenadin, Pimozid und Chinidin (siehe auch Pkt. 4.4 und 4.5).


4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nebenwirkungen wurden bei HIV-infizierten Patienten (21%) häufiger als bei nicht HIV-Infizierten Patienten (13%) beobachtet. Das Nebenwirkungsprofil war jedoch bei HIV-infizierten im Vergleich zu nicht HIV-infizierten Patienten ähnlich.


Fluconazol sollte Patienten mit Leberdysfunktion nur mit Vorsicht verabreicht werden (siehe Pkt. 4.2). In Einzelfällen ging der Einsatz von Fluconazol mit schwerer Leberunverträglichkeit (Lebertoxizität) einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang einher. In seltenen Fällen wurde bei verstorbenen Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung, die mehrfach Fluconazol erhalten hatten, post mortem u.a. eine Leberzellnekrose festgestellt. Diese Patienten hatten gleichzeitig mehrere Arzneimittel eingenommen, von denen einige als potenziell lebertoxisch bekannt sind und/oder es hatten Grunderkrankungen vorgelegen, die die Ursache für die Leberzellnekrose gewesen sein könnten.


In den Fällen von Lebertoxizität ließ sich kein offensichtlicher Zusammenhang mit der Tagesdosis von Fluconazol, der Behandlungsdauer sowie dem Geschlecht oder Alter des Patienten herstellen. Nach Abbruch der Fluconazol-Therapie waren die Veränderungen in der Regel reversibel.


Da ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Fluconazol nicht ausgeschlossen werden kann, müssen Patienten, bei denen sich während der Therapie mit Fluconazol in den Leberfunktionstests auffällige Werte zeigen, hinsichtlich der Entwicklung von schwerwiegenderen Leberschäden überwacht werden. Wenn unter der Behandlung mit Fluconazol klinische Zeichen oder Symptome auftreten, die auf eine Leberschädigung hinweisen, muss Fluconazol abgesetzt werden.


Einige Azole inklusive Fluconazol wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Nach Marktzulassung wurden sehr seltene Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls und Torsade de pointes während der Behandlung mit Fluconazol berichtet. Diese Berichte schlossen schwerkranke Patienten mit vielfältigen, störenden Risikofaktoren wie strukturelle Herzerkrankung, Elektrolytanomalien und begleitende Medikationen ein. Fluconazol sollte daher nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit angeborener oder gesicherter erworbener QT-Verlängerung, mit Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie), mit klinisch relevanter Bradykardie, Herzrhythmusstörungen oder schwerer Herzinsuffizienz angewendet werden. Störungen des Elektrolythaushalts sollten vor Beginn der Behandlung korrigiert und die Elektrolyte während der Behandlung kontrolliert werden. Wenn eine Begleitbehandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (wie z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA oder III) notwendig ist, muss eine engmaschige Überwachung des Patienten inklusive EKG-Kontrolle erfolgen (siehe Pkt. 4.3 und 4.5).


Fluconazol darf bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Pkt. 4.2).


In seltenen Fällen entwickelten Patienten unter Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen, wie z.B. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse. AIDS-Patienten neigen bei vielen Arzneimitteln eher zur Entwicklung von schweren Hautreaktionen. Wenn bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Mykose behandelt wird, ein Hautausschlag auftritt, bei dem ein kausaler Zusammenhang mit der Einnahme von Fluconazol vermutet wird, soll die Behandlung mit dieser Substanz nicht fortgeführt werden. Wenn bei Patienten mit invasiven/systemischen Mykosen ein Hautausschlag auftritt, sollten diese Patienten engmaschig überwacht werden und Fluconazol abgesetzt werden, falls bullöse Läsionen oder ein Erythema multiforme auftritt.


In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen beobachtet (siehe Pkt. 4.8).


Bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol in einer Dosierung unter 400 mg täglich und Terfenadin erhalten, ist eine engmaschige Überwachung erforderlich (siehe Pkt. 4.3 und 4.5).


Es wurde gezeigt, dass Halofantrin in der üblichen therapeutischen Dosis das QTc-Intervall verlängert und ein CYP3A4-Substrat ist. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Halofantrin wird nicht empfohlen (siehe Pkt. 4.5).


Die Fluconazoldosis muss verringert werden, wenn die Kreatinin-Clearance < 50 ml/min beträgt (siehe Pkt. 4.2).


Fluconazol ist ein starker Hemmer des Cytochrom-P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Hemmer von CYP3A4. Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und Arzneimittel mit geringer therapeutischer Breite erhalten (z.B. Warfarin oder Phenytoin), die über CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert werden, sollten engmaschig überwacht werden (siehe Pkt. 4.5).


Fluconazol kann nach Anwendung von Warfarin die Prothrombinzeit verlängern. Es wird empfohlen, die Prothrombinzeit engmaschig zu kontrollieren.


Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollen geeignete kontrazeptive Maßnahmen erwogen werden, wenn eine Langzeitbehandlung erforderlich ist (siehe Pkt. 4.6).


Patienten mit seltener hereditärer Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.


4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die folgenden Kombinationen sind kontraindiziert:

Cisaprid (CYP3A4-Substrat)

Bei Patienten, die gleichzeitig Cisaprid und Fluconazol erhielten, wurde über kardiale Nebenwirkungen einschließlich Torsade de pointes-Arrhythmien berichtet. In einer kontrollierten Studie, in der gleichzeitig 1-mal täglich 200 mg Fluconazol und 4-mal täglich 20 mg Cisaprid verabreicht wurden, kam es zu einem signifikanten Anstieg der Plasmakonzentration von Cisaprid und einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Die gleichzeitige Anwendung von Fluconazol und Cisaprid ist kontraindiziert.


Terfenadin

Die gleichzeitige Behandlung mit Fluconazol in täglichen Dosierungen von 400 mg oder darüber ist kontraindiziert (siehe Pkt. 4.3). Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol in Dosierungen unter 400 mg pro Tag ist eine engmaschige Überwachung der Therapie erforderlich. Da bei Patienten, die gleichzeitig Azol-Antimykotika und Terfenadin erhielten neben einer Verlängerung des QTc-Intervalls schwere Herzrhythmusstörungen auftraten, wurden Interaktionsstudien durchgeführt. Eine Studie mit 200 mg Fluconazol pro Tag ergab keine Verlängerung des QTc-Intervalls. Eine andere Studie mit 400 mg und 800 mg Fluconazol pro Tag zeigte einem signifikanten Anstieg der Terfenadin-Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol.


Astemizol

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Astemizol kann die Clearance von Astemizol verringern. Die resultierende erhöhte Plasmakonzentration von Astemizol kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen. Die gleichzeitige Gabe von Astemizol und Fluconazol ist aufgrund des ernsthaften, möglicherweise tödlichen, kardialen Wirkungspotentials kontraindiziert.


Pimozid

Obwohl weder in vitro noch in vivo beobachtet, könnte die gleichzeitige Gabe von Fluconazol mit Pimozid zu einer Inhibition des Pimozid-Metabolismus führen. Erhöhte Pimozid-Plasmakonzentrationen können zu einer Verlängerung des QT-Intervalls und selten zu Torsade de pointes führen. Die Komedikation von Fluconazol und Pimozid ist kontraindiziert.


Die gleichzeitige Gabe der folgenden Arzneimittel kann nicht empfohlen werden:

Erythromycin

Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol und Erythromycin birgt ein erhöhtes Risiko von Kardiotoxizität (verlängertes QT-Intervall, Torsade de pointes) und damit verbundenem plötzlichem Herztod. Diese Kombination sollte vermieden werden.


Die gleichzeitige Gabe folgender anderer Arzneimittel bedarf der Vorsicht und Dosisanpassung:

Arzneimittel, die den Metabolismus von Fluconazolbeeinflussen

Hydrochlorothiazid

In einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie an gesunden Probanden, die gleichzeitig Fluconazol und mehrfach Dosen von Hydrochlorothiazid erhielten, waren die Fluconazol-Plasmakonzentrationen um 40% erhöht. Dieser Effekt erfordert jedoch keine Änderung der Fluconazoldosierung bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika erhalten. Der verordnende Arzt sollte sich dieser Interaktion aber bewusst sein.


Rifampicin (CYP450-Induktor)

Die gleichzeitige Einnahme von Fluconazol und Rifampicin führte zu einer Verminderung der AUC von Fluconazol um 25% und verkürzte die Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei Patienten, die gleichzeitig Rifampicin erhalten, sollte eine Erhöhung der Fluconazoldosis in Betracht gezogen werden.


Wirkung von Fluconazolauf den Metabolismus anderer Arzneimittel

Fluconazolist ein starker Hemmer des Cytochrom-P450 (CYP) Isoenzyms 2C9 und ein mäßiger Hemmer von CYP3A4. Außer den nachstehend aufgeführten Wechselwirkungen können die Plasmakonzentrationen anderer über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisierter Arzneimittel (z.B. Ergotalkaloide, HMG-CoA-Reduktasehemmer, Chinidin) bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazolerhöht sein. Daher ist beim Einsatz dieser Kombinationen stets Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Fluconazolkann dieser enzymhemmende Effekt noch für 4-5 Tage nach Beendigung der Fluconazolbehandlunganhalten.


Alfentanil (CYP3A4-Substrat)

Bei Einnahme von 400 mg Fluconazol unter gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Alfentanil 20 μg/kg Körpergewicht stieg bei gesunden Probanden, wahrscheinlich infolge der Hemmung von CYP3A4, die AUC10 von Alfentanil auf annähernd das Doppelte an, die Clearance war um 55% vermindert. Bei Einsatz dieser Kombination kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.


Amitriptylin, Nortriptylin

Bei kombinierter Anwendung von Amitriptylin und Fluconazol wurden in mehreren Fallberichten ein Anstieg der Amitriptylin-Konzentration und die Entwicklung von Anzeichen einer Tricyclika-Toxizität beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Nortriptylin, dem aktiven Metaboliten von Amitriptylin wurde über erhöhte Nortriptylinkonzentrationen berichtet. Wegen des Risikos einer Amitriptylin-Toxizität sollte eine Überwachung der Amitriptylin-Konzentrationen und gegebenenfalls eine Dosisanpassung erwogen werden.


Amphotericin B

Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B in infizierten normalen und immunsupprimierten Mäusen zeigte folgende Ergebnisse: Einen kleinen additiven, antimykotischen Effekt auf systemische Infektion mit C. albicans, keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans und einen Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus. Die klinische Bedeutung dieser Studienergebnisse ist bisher nicht bekannt.


Antikoagulanzien (CYP2C9-Substrate)

In einer Interaktionsstudie wurde nach Warfarin-Gabe bei männlichen Probanden eine Verlängerung der Prothrombinzeit um 12% beobachtet. In der breiten Anwendung wurden wie bei anderen Azol-Derivaten bei Patienten bei gleichzeitiger Anwendung von Warfarin und Fluconazol vermehrt Blutungen (Blutergüsse, Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen, Teerstuhl, Hämaturie) in Verbindung mit verlängerter Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol und Cumarin-Derivaten sollte die Prothrombinzeit sorgfältig kontrolliert werden. Eine Anpassung der Warfarin-Dosis kann erforderlich ein.


Azithromycin

Eine offene, randomisierte, dreiarmige Crossover-Studie an 18 gesunden Probanden untersuchte den Effekt einer oralen 1200 mg-Dosis Azithromycin auf die Pharmakokinetik einer oralen 800 mg-Einmaldosis Fluconazol. Gleichfalls wurden die Effekte von Fluconazol auf die Pharmakokinetik von Azithromycin untersucht. Es konnte keine signifikante Interaktion zwischen Fluconazol und Azithromycin festgestellt werden.


Benzodiazepine (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Einnahme von Fluconazol 400 mg und Midazolam 7,5 mg stiegen die AUC und die Halbwertszeit von Midazolam auf das 3,7-fache bzw. das 2,2-fache an. Auch die psychomotorischen Effekte nahmen zu. Diese Wirkungen scheinen nach oraler Applikation von Fluconazol ausgeprägter als nach intravenöser Applikation zu sein. Falls bei Patienten unter Behandlung mit Fluconazol die gleichzeitige Therapie mit einem Benzodiazepin erforderlich ist, sollte eine Reduktion der Benzodiazepin-Dosis erwogen werden. Die Patienten sollen engmaschig überwacht werden.


Fluconazol erhöht die AUC von Triazolam (Einmaldosis) um etwa 50%, die cmax um 20 bis 32% sowie die Halbwertszeit um 25 bis 50% aufgrund der Inhibition des Triazolam-Metabolismus. Eine Dosisanpassung von Triazolam kann erforderlich sein.


Carbamazepin (CYP3A4-Substrat)

Fluconazol inhibiert den Metabolismus von Carbamazepin und erhöht dessen Serumkonzentration um 30%. Es besteht das Risiko einer sich entwickelnden Carbamazepin-Toxizität. Je nach gemessenen Konzentrationen bzw. Effekten kann eine Dosisanpassung von Carbamazepin erforderlich sein.


Calciumantagonisten

Einige Dihydropyridin-Calciumantagonisten, wie z.B. Nifedipin, Isradipin, Nicardipin, Amlodipin und Felodipin werden über CYP3A4 metabolisiert. Fluconazol kann die systemische Exposition der Calciumkanalblocker erhöhen. Eine regelmäßige Überwachung hinsichtlich Nebenwirkungen ist erforderlich. In der Literatur wird über ausgeprägte periphere Ödeme und/oder erhöhte Serumkonzentrationen des Calciumantagonisten bei gleichzeitiger Anwendung von Itraconazol und Felodipin, Isradipin oder Nifedipin berichtet. Mit dieser Wechselwirkung ist auch bei anderen Triazol-Antimykotika zu rechnen. Zu erwägen ist eine Dosisreduktion des Calciumantagonisten.


Celecoxib

Eine gleichzeitige Gabe von Fluconazol (200 mg pro Tag) und Celecoxib (200 mg) führt zu einer um 68% erhöhten Plasmakonzentration und zu einer um 134% erhöhten AUC von Celecoxib. Im Vergleich zur Monotherapie kann die Celecoxib-Dosis ggf. halbiert werden.


Ciclosporin (CYP3A4-Substrat)

Fluconazol erhöht signifikant die Konzentration und AUC von Ciclosporin. Bei dieser Komedikation sollte die Ciclosporin-Dosis abhängig von dessen Konzentration reduziert werden.


Cyclophosphamid

Die Komedikation von Cyclophosphamid und Fluconazol bewirkt erhöhte Serum-Bilirubin- und -Kreatinin-Werte. Die Kombination kann unter verstärkter Beachtung der Risiken der erhöhten Serum-Werte angewandt werden.


Fentanyl

Es wurde über einen tödlichen Fall aufgrund einer möglichen Interaktion von Fluconazol mit Fentanyl berichtet. Die Autoren bewerteten die Fentanyl-Intoxikation als Todesursache. Darüber hinaus zeigte eine randomisierte Studie im Crossover-Design mit 12 gesunden Probanden, dass die Elimination von Fentanyl durch Fluconazol signifikant verzögert wird. Erhöhte Fentanyl-Plasmakonzentrationen können eine Atemdepression bedingen.


Halofantrin (CYP3A4-Substrat)

Fluconazol kann die Plasmakonzentration von Halofantrin durch CYP3A4-Inhibition erhöhen.


HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse ist erhöht, wenn Azol-Antimykotika gleichzeitig mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern verabreicht werden, die wie Atorvastatin und Simvastatin über CYP3A4 oder wie Fluvastatin über CYP2C9 metabolisiert werden. Wenn eine gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, müssen die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen, -empfindlichkeit, -schwäche) sowie der Creatinkinase(CK)-Spiegel überwacht werden. Die Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern sollte abgebrochen werden, wenn die CK-Konzentration deutlich ansteigt oder eine Myopathie oder Rhabdomyolyse diagnostiziert oder vermutet wird.


Losartan

Infolge der Hemmung von CYP2C9 durch Fluconazol kommt es zu einer verringerten Konversion von Losartan in dessen aktiven Metaboliten (E-3174), der für die meisten während der Losartan-Therapie auftretenden Angiotensin II-rezeptorantagonistischen Wirkungen verantwortlich ist. Daher soll bei diesen Patienten eine dauerhafte Butdruckkontrolle erfolgen.


Methadon (CYP3A4-Substrat)

Über eine verstärkte Methadon-Wirkung nach gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol und Methadon wurde berichtet. Eine pharmakokinetische Studie zeigte einen mittleren Anstieg der AUC von Methadon um 35%. Eine Dosisanpassung von Methadon kann erforderlich sein.


Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)

Bei Komedikation mit Fluconazol waren die cmax und die AUC von Flurbiprofen um 23% bzw. 81% im Vergleich zur Monotherapie mit Flurbiprofen erhöht. Gleichfalls war bei der Komedikation von Fluconazol und Ibuprofen (400 mg als Racemat) die cmax und die AUC des pharmakologisch aktiven Isomers S-(+)-Ibuprofen um 15 % bzw. um 82 % im Vergleich zur Monotherapie mit Ibuprofen (als Racemat) erhöht.


Obwohl dies nicht im Speziellen untersucht wurde, kann Fluconazol die systemische Exposition anderer NSAR, die wie Naproxen, Lornoxicam, Meloxicam und Diclofenac über CYP2C9 metabolisiert werden, erhöhen. Daher wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich von NSAR-Nebenwirkungen oder
-Toxizität empfohlen. Eine Dosisanpassung der NSAR kann erforderlich sein.


Orale Kontrazeptiva

Zwei pharmakokinetische Studien mit einem kombinierten oralen Kontrazeptivum und mehrfacher Gabe von Fluconazolwurden durchgeführt. 50 mg Fluconazolhatten keine Auswirkungen auf eine der Hormonkonzentrationen, dagegen vergrößerten 200 mg/Tag die AUC von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Somit ist es unwahrscheinlich, dass Fluconazol in diesen Dosierungen die Wirksamkeit kombinierter oraler Kontrazeptiva beeinträchtigt.


Phenytoin (CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor)

Bei Einnahme von 200 mg Fluconazol unter gleichzeitiger intravenöser Verabreichung von Phenytoin 250 mg waren die AUC von Phenytoin um 75% und die cminum 128% erhöht. Wenn die gleichzeitige Gabe beider Substanzen erforderlich ist, muss die Phenytoinkonzentration durch Dosisanpassung so eingestellt werden, dass therapeutische, jedoch keine toxischen Plasmakonzentrationen vorliegen.


Prednison

Bei einem Lebertransplantat-Empfänger, der Prednison erhielt, kam es nach Absetzen einer dreimonatigen Behandlung mit Fluconazolzu einer Addison-Krise. Das Absetzen von Fluconazolerhöhte die CYP3A4-Aktivität, führte zu einem verstärkten Abbau von Prednison und zum Auslösen einer Addison-Krise. Patienten, die über einen längeren Zeitraum Fluconazolund Prednison erhalten, sollten beim Absetzen von Fluconazolengmaschig hinsichtlich der Anzeichen einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden.


Rifabutin (CYP450-Induktor)

Fluconazol steigert die Serumkonzentration von Rifabutin, wodurch die AUC von Rifabutin bis zu 80% erhöht wird. Ferner liegen Berichte über Uveitis bei den Patienten vor, die gleichzeitig Fluconazol und Rifabutin erhielten. Bei einer solchen Komedikation sollten Symptome einer Rifabutin-Toxizität in Betracht gezogen werden. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Rifabutin behandelt werden, müssen engmaschig überwacht werden.


Saquinavir

Fluconazol erhöht die AUC von Saquinavir um annähernd 50%, die cmax um zirka 55% und erniedrigt die Clearance von Saquinavir um etwa 50%, indem es den hepatischen Metabolismus durch CYP3A4- und P-Glycoprotein-Hemmung inhibiert. Eine Dosisanpassung von Saquinavir kann erforderlich sein.


Sirolimus (CYP3A4-Substrat)

Fluconazol erhöht die Plasmakonzentration von Sirolimus wahrscheinlich durch Inhibition des Metabolismus von Sirolimus durch CYP3A4 und P-Glycoprotein. Eine Überwachung der Plasmakonzentration von Sirolimus wird empfohlen, da eine Dosisanpassung erforderlich sein kann. Patienten, die gleichzeitig Sirolimus und Fluconazol erhalten, müssen engmaschig hinsichtlich einer erhöhten Toxizität von Sirolimus (Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Diarrhö) überwacht werden.


Sulfonylharnstoffe (CYP2C9-Substrate)

Es wurde nachgewiesen, dass Fluconazol bei gesunden Probanden die Plasma-Halbwertszeit gleichzeitig angewendeter Sulfonylharnstoffe (Chlorpropamid, Glibenclamid, Glipizid und Tolbutamid) verlängert. Fluconazol und orale Sulfonylharnstoffe können bei Diabetikern gleichzeitig angewendet werden. Die Patienten sollten aber auf die Gefahr einer Hypoglykämie hingewiesen werden. Regelmäßige Kontrollen des Blutzuckerspiegels und eine entsprechende Reduzierung der Sulfonylharnstoff-Dosis sind bei gleichzeitiger Therapie mit Fluconazol erforderlich.


Tacrolimus (CYP3A4-Substrat)

Fluconazol kann die Serumkonzentration von oral verabreichtem Tacrolimus durch Inhibition des intestinalen Tacrolimus-Metabolismus durch CYP3A4 bis zu 5-fach erhöhen. Bei i.v.-Gabe von Tacrolimus wurden keine signifikanten pharmakokinetischen Änderungen beobachtet. Erhöhte Tacrolimus-Serumspiegel wurden mit Nephrotoxizität assoziiert. Die Dosierung von oral appliziertem Tacrolimus sollte abhängig von der Tacrolimus-Konzentration reduziert werden.


Theophyllin

In einer Plazebo-kontrollierten Interaktionsstudie senkte die 14-tägige Einnahme von 200 mg Fluconazol die mittlere Plasma-Clearance von Theophyllin um 18%. Patienten, die Theophyllin hochdosiert erhalten oder mit einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Toxizität sollten bei einer Begleitbehandlung mit Fluconazol sorgfältig überwacht werden. Ggf. muss die Theophyllin-Dosis angepasst werden.


Vinca-Alkaloide

Obwohl dies nicht untersucht wurde, kann Fluconazol die Plasmaspiegel von Vinca-Alkaloiden wie Vincristin und Vinblastin erhöhen und zu einer Neurotoxizität führen, die u.U. auf einer Inhibition von CYP3A4 gründet.


Vitamin A

Es gibt den berichteten Fall eines Patienten, der eine Kombinationstherapie mit all-trans-Retinoidsäure (der Säureform von Vitamin A) und Fluconazol erhielt. Der Patient entwickelte ZNS-bezogene, unerwünschte Nebenwirkungen in Form von Pseudotumor cerebri, welcher nach Absetzen der Fluconazol-Behandlung verschwand. Die Kombination aus Fluconazol und Vitamin A kann verwendet werden, jedoch sollte die Inzidenz ZNS-bezogener, unerwünschter Nebenwirkungen berücksichtigt werden.


Zidovudin

Fluconazol erhöht die cmax und die AUC von Zidovudin um 85% bzw. 75% durch eine etwa 45%-ige Erniedrigung der oralen Zidovudin-Clearance. Die Halbwertszeit von Zidovudin ist entsprechend um etwa 128% verlängert. Patienten, die diese Kombination erhalten, müssen hinsichtlich des Auftretens von Zidovudin-bedingten Nebenwirkungen überwacht werden. Eine Dosisreduktion von Zidovudin kann erforderlich sein.


Interaktionsstudien haben gezeigt, dass keine klinisch relevanten Veränderungen der Resorption von oral verabreichtem Fluconazol auftreten, wenn Fluconazol zusammen mit Nahrung, Cimetidin, Antazida oder nachGanzkörperbestrahlung im Rahmen einer Knochenmarktransplantation angewendet wird.


Didanosin

Obwohl die gleichzeitige Anwendung von Didanosin und Fluconazol nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Wirksamkeit von Didanosin zu haben scheint, sollte die Reaktion auf Fluconazol überwacht werden. Es könnte vorteilhaft sein, Fluconazol zeitversetzt vor der Gabe von Didanosin anzuwenden.


Trimetrexat

Arzneimittel wie Fluconazol, die das P450-Enzymsystem hemmen, können durch Wechselwirkungen zu einem Anstieg der Trimetrexat-Plasmakonzentration führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Trimetrexat und Fluconazol nicht zu vermeiden ist, müssen die Trimetrexat-Serumkonzentrationen und die Trimetrexat-Toxizität (Knochenmarkdepression, Nieren- und Leberfunktionsstörungen, gastrointestinale Ulzerationen) sorgfältig überwacht werden.


Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern

Fallberichte zeigen, dass Fluconazol das Potential für die Entstehung einer QT-Verlängerung haben könnte, die zu schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen führt. Patienten, die gleichzeitig Fluconazol und andere Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, müssen sorgfältig überwacht werden, da eine additive Wirkung nicht ausgeschlossen werden kann.


4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Daten von mehreren hundert Schwangeren, die im ersten Trimenon mit Standarddosen von Fluconazol (unter 200 mg/Tag) als Einzeldosis oder wiederholte Dosis behandelt wurden, zeigen keine unerwünschten Wirkungen auf den Feten.


Es liegen Berichte über multiple kongenitale Anomalien (einschließlich Brachyzephalie, Ohrdysplasie, übergroße vordere Fontanelle, Femurverkrümmung und humeroradiale Synostose) bei Kindern vor, deren Mütter wegen Kokzidioidomykose 3 Monate oder länger mit hohen Dosen (400-800 mg/Tag) Fluconazol behandelt wurden. Ob zwischen diesen Fällen und der Fluconazol-Anwendung ein Zusammenhang besteht, ist unklar.


Studien an Tieren haben teratogene Wirkungen gezeigt (siehe Pkt. 5.3).


Die Verwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, außer bei Patientinnen mit schwerer oder potentiell lebensbedrohlicher Pilzinfektion, bei denen der erwartete Nutzen die möglichen Risiken für den Fetus überwiegt.


Stillzeit

Fluconazol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentrationen entsprechen denen im Plasma, so dass die Anwendung bei stillenden Müttern nicht empfohlen wird.


4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fluconazol hat keine oder vernachlässigbare Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Dennoch ist beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen zu beachten, dass gelegentlich Schwindel oder Krampfanfälle auftreten können.


4.8 Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien berichtet wurden und die mit der Einnahme von Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden zählen Kopfschmerzen, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Flatulenz, Diarrhö und Übelkeit.


Bei einigen Patienten, besonders solchen mit einer schweren Krankheit wie AIDS und Krebs, traten während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Wirkstoffen Veränderungen renaler und hämatologischer Funktionstests und hepatischer Anomalitäten auf (siehe Pkt. 4.4). Die klinische Signifikanz auf die Behandlung ist jedoch unbekannt.


Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), Häufigkeit nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).


Organsysteme

Häufig

Gelegentlich

Selten

Häufigkeit nicht bekannt

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie.

Leukopenie, einschließlich Neutropenie und Agranulozytose, Thrombozyto­penie.

Erkrankungen des Immunsystems

Anaphylaxie (siehe Pkt. 4.4).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Appetitlosigkeit, Hypokaliämie.

Hyper­cholesterin­ämie, Hypertriglycerid­ämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Insomnie, Benommenheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen (1,9%).

Anfälle/ Krämpfe, Schwindel, Parästhesien, Tremor, Störungen des Geschmackssinns, Somnolenz.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Vertigo.

Herzerkrankungen

Ventrikuläre Arrhythmien (QT-Verlängerung, Torsade de pointes; siehe Pkt. 4.4).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Übelkeit (3,7%), Erbrechen (1,7%), Bauchschmerzen (1,7%),
Diarrhö (1,5%).

Obstipation, Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Klinisch relevanter Anstieg von GOT (1%), GPT (1,2%) und alkalischer Phosphatase (1,2%).

Cholestase, Leberzell­schädigung, Ikterus,

klinisch relevanter Anstieg des Gesamt-Bilirubins (0,3%), Leberzellnekrose (siehe Pkt. 4.4).

Leberversagen, Hepatitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag (1,8%).

Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittel­exanthem.

Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Pkt. 4.4), akute generalisierte exanthematöse Pustulose, exfoliative Dermatitis, Angioödem, Gesichtsödem, Alopezie.

Erythema exsudativum multiforme (siehe Pkt. 4.4).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit, Unwohlsein, Asthenie, Fieber.


Nebenwirkungen wurden bei HIV-infizierten Patienten (21%) häufiger als bei nicht HIV-Infizierten Patienten beobachtet (13%). Das Nebenwirkungsprofil war jedoch bei HIV-infizierten im Vergleich zu nicht HIV-infizierten Patienten ähnlich.


Pädiatrische Patienten

Art und Häufigkeit der in klinischen Studien an Kindern aufgetretenen Nebenwirkungen und Laborwertveränderungen sind vergleichbar mit den bei Erwachsenen beobachteten.


4.9 Überdosierung

In einem Fall entwickelte ein 42-jähriger Patiente mit AIDS nach Einnahme von 8200 mg FluconazolHalluzinationen und zeigte ein paranoides Verhalten. Der Patient wurde stationär behandelt, innerhalb von 48 Stunden normalisierte sich sein Zustand.


Bei Überdosierung sollte eine symptomatische Therapie mit unterstützenden Maßnahmen und gegebenenfalls eine Magenspülung durchgeführt werden. Fluconazol wird überwiegend im Urin ausgeschieden. Durch forcierte Diurese kann die Eliminationsrate vermutlich erhöht werden. Eine dreistündige Hämodialyse vermindert den Plasmaspiegel um etwa 50%.


5. Pharmakologische Eigenschaften


5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: J 02 AC 01


Fluconazol gehört zur Gruppe der Triazol-Antimykotika, es hemmt spezifisch die Ergosterolsynthese von Pilzen.


Das antifungale Spektrum von Fluconazol umfasst eine Reihe von Erregern einschließlich Candida albicans und non-Candida albicans Spezies, Cryptococcus spp. und andere Dermatophyten. Candida krusei ist resistent gegen Fluconazol. Vierzig Prozent von Candida glabrata sind primär resistent gegen Fluconazol. Infektionen, die durch Aspergillus Spezies verursacht werden, sollten nicht mit Fluconazol behandelt werden.


Fluconazol besitzt wenig oder keine Wirkung gegen (Resistenz) Candida krusei, Candida glabrata, Aspergillus Spezies und Mucor Spezies. Über resistente Isolate von Candida albicans wurde bei AIDS-Patienten berichtet, die eine Langzeitbehandlung mit Fluconazol erhielten.


Die Wirksamkeit von Fluconazol bei Tinea capitis wurde in 2 kontrollierten, randomisierten Studien mit insgesamt 878 Patienten untersucht, in denen Fluconazol mit Griseofulvin verglichen wurde. 6 mg Fluconazol pro kg KG und Tag über 6 Wochen war dabei nicht wirksamer als 11 mg Griseofulvin pro kg KG und Tag über 6 Wochen. Die allgemeine Erfolgsrate nach 6 Wochen war in allen Behandlungsgruppen gering (Fluconazol nach 6 Wochen: 18,3%; Fluconazol nach 3 Wochen: 14,7%; Griseofulvin: 17,7%). Diese Ergebnisse entsprechen dem natürlichen Verlauf einer unbehandelten Tinea capitis.


5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Fluconazol weist nach intravenöser Anwendung dieselben pharmakokinetischen Eigenschaften auf wie nach oraler Gabe.


Resorption

Fluconazolwird nach oraler Gabe gut resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt über 90%. Die Resorption nach oraler Anwendung wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Maximale Plasmakonzentrationen werden im nüchternen Zustand innerhalb von 0,5-1,5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Bei einmal täglicher Einnahme werden innerhalb von 4-5 Tagen Plasmaspiegel in Höhe von 90% der Steady-State-Konzentration erreicht.


Die Plasmakonzentration verhält sich dosisproportional. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol beträgt die Cmax ungefähr 4,6 mg/l und die Plasmakonzentrationen, die nach 15 Tagen im Steady-State erreicht werden ungefähr 10 mg/l. Nach Einnahme von 400 mg Fluconazol beträgt die Cmax ungefähr 9 mg/l, und die Plasmakonzentrationen, die nach 15 Tagen im Steady-State erreicht wird ungefähr 18 mg/l. Die Einnahme der doppelten Dosis am 1. Tag führt am 2. Tag zu Plasmakonzentrationen in Höhe von circa 90% der Steady-State-Konzentrationen.


Verteilung

Das Verteilungsvolumen entspricht dem Gesamtkörperwasser. Die Plasmaproteinbindung im Plasma ist niedrig (11-12%). Fluconazol wird über das Gesamtkörperwasser verteilt. Die Konzentration im Speichel entspricht der Plasmakonzentration. Bei Patienten mit einer durch Pilze verursachten Meningitis beträgt der Fluconazol-Spiegel im Liquor ungefähr 80% der entsprechenden Werte im Plasma.


Im Stratum corneum, der Epidermis/Dermis und im exokrinen Schweiß erreichen die Fluconazolkonzentrationen höhere Werte als im Serum. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer Dosierung von 150 mg 1-mal wöchentlich betrug die Fluconazolkonzentration im Stratum corneum nach zwei Gaben23,4 μg/g und sieben Tage nach der zweiten Gabe immer noch 7,1 μg/g.


Elimination

Fluconazol wird überwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der angewendeten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Fluconazol-Clearance ist proportional der Kreatinin-Clearance. Zirkulierende Metaboliten wurden nicht nachgewiesen.


Da die Plasma-Halbwertszeit ca. 30 Stunden beträgt, kann eine Vaginalcandidose durch Gabe einer Einmaldosis behandelt werden. Bei anderen Indikationen ist eine 1-mal tägliche oder 1-mal wöchentliche Dosierung möglich. Kinder metabolisieren Fluconazol schneller. Dementsprechend beträgt die Halbwertszeit bei Kindern im Alter von 5-15 Jahren 15,2-17,6 Stunden, was ungefähr der Hälfte der Halbwertszeit bei Erwachsenen entspricht.


Es konnte gezeigt werden, dass die tägliche Gabe von 50 mg Fluconazol für bis zu 28 Tage, keine Auswirkungen auf die Testosteron-Plasmakonzentration beim Mann oder auf die Konzentrationen der Steroidhormone bei der Frau im gebärfähigen Alter hat. 200-400 mg Fluconazol täglich haben keinen klinisch relevanten Effekt auf die endogenen Steroid-Serumspiegel oder auf die ACTH-stimulierten Reaktionen bei gesunden männlichen Probanden.


Pharmakokinetik bei Kindern

In 5 Studien wurden bei 113 pädiatrischen Patienten Pharmakokinetikdaten erhoben (2 Studien mit Einmalgabe, 2 Studien mit Mehrfachgabe und eine Studie mit Frühgeborenen). Wegen einer Rezepturveränderung nach der Hälfte der Zeit konnten die Ergebnisse einer Studie nicht interpretiert werden. Von einer Compassionate-Use-Studie lagen weitere Daten vor.


Nach Verabreichung von 2 bis 8 mg Fluconazol pro kg KG an Kinder von 9 Monaten bis zu 15 Jahren wurde eine AUC von ca. 38 µg x h/ml pro 1 mg/kg der Dosis gefunden. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit bewegte sich zwischen 15 und 18 Stunden und das Verteilungsvolumen nach Mehrfachgabe betrug ca. 880 ml/kg. Nach Einmalgabe wurde eine höhere Eliminationshalbwertszeit von etwa 24 Stunden gefunden. Dies ist vergleichbar mit der Eliminationshalbwertszeit von Fluconazol bei i.v.-Gabe von 3 mg/kg KG an Kinder im Alter von 11 Tagen bis zu 11 Monaten. Das Verteilungsvolumen in dieser Altersgruppe betrug ca. 950 ml/kg.


Die Erfahrungen mit Fluconazol bei Neugeborenen beschränken sich auf Pharmakokinetikstudien bei Frühgeborenen. Bei 12 Frühgeborenen, die im Durchschnitt um die 28. Schwangerschaftswoche geboren wurden, betrug das Durchschnittsalter bei der ersten Dosis 24 Stunden (9 bis 36 Stunden) und das mittlere Geburtsgewicht 0,9 kg (0,75 bis 1,1 kg). Sieben Patienten beendeten die Studie, in der maximal fünf intravenöse Infusionen von 6 mg Fluconazol pro kg KG alle 72 Stunden erfolgten. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug 74 Stunden (44 bis 185) am ersten Tag und erniedrigte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 53 Stunden (30 bis 131) am 7. Tag und 47 Stunden (27 bis 68) am 13. Tag. Die AUC (µg x h/ml) betrug 271 (173 bis 385) am ersten Tag, erhöhte sich auf durchschnittlich 490 (292 bis 734) am 7. Tag und verringerte sich auf durchschnittlich 360 (167 bis 566) am 13. Tag. Das Verteilungsvolumen (ml/kg) war 1183 (1070 bis1470) am ersten Tag und erhöhte sich im Laufe der Zeit auf durchschnittlich 1184 (510 bis 2130) am 7. Tag und 1328 (1040 bis 1680) am 13. Tag.


5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Toxizität nach Mehrfachgabe/allgemeinen Toxizität, Gentoxizität oder Karzinogenität zeigen keine besondere Gefahren für Menschen, die nicht bereits in den anderen Abschnitten der Fachinformation berücksichtigt wurden.


In Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Hydronephrose und Nierenbeckenerweiterung berichtet. Die embryonale Letalität war erhöht. Es wurde ein Anstieg von anatomischen Anomalien und Ossifikationsverzögerungen sowie verlängerte Geburten und Dystokien berichtet. In Studien zur Reproduktionstoxizität an Kaninchen wurden Fehlgeburten verzeichnet.


6. Pharmazeutische Angaben


6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat, vorverkleisterte Stärke (Mais), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.


Kapselhülle:

Fluconazol STADA100 mg:

Gelatine, Titandioxid (E171), Indigocarmin (E132).


Fluconazol STADA150 mg:

Gelatine, Titandioxid (E171).


Fluconazol STADA200 mg:

Gelatine, Titandioxid (E171), Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E172), Eisen(II,III)-oxid (E172), Indigocarmin (E132).


6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.


6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.


6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.


6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterverpackung, PVC/PVDC/Al


Fluconazol STADA 100 mg:

Packungen mit 10 (N1), 20 (N1),48 (N2), 50 (N2), 100 (N3) Hartkapseln.


Fluconazol STADA 150 mg:

Packungen mit 1 (N1), 4 (N1) und 10 (N1) Hartkapseln.


Fluconazol STADA 200 mg

Packungen mit 10 (N1), 20 (N1), 50 (N2) und 100 (N3) Hartkapseln


Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.


6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.


7. Inhaber der Zulassung


STADApharm GmbH

Stadastraße 2-18

61118 Bad Vilbel

Tel.: 06101 603-0

Fax: 06101 603-259


8. Zulassungsnummern


55241.00.00

55241.01.00

55241.02.00


9. Datum der Erteilung der Zulassung/Verlängerung der Zulassung


26. Februar 2003


10. Stand der Information


September 2010


11. Verkaufsabgrenzung


Verschreibungspflichtig.

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