Fludarabinphosphat Omnicare 25 Mg/Ml Konzentrat Zur Herstellung Einer Injektionslösung Oder Infusionslösung

F achinformation

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder

Infusionslösung

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung enthält 25 mg Fludarabinphoshat.

Eine 2 ml Durchstechflasche enthält 50 mg Fludarabinphosphat.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: enthält bis zu 23 mg Natrium pro ml (aus Natriumhydroxid).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung oder Infusionslösung

Das Konzentrat ist eine klare, farblose oder nahezu farblose Lösung mit einem pH-Wert zwischen 7,3 - 7,7 und einer Osmolalität von 312 mosmol/kg.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ bei Patienten mit ausreichender Knochenmarkreserve.

Die First-line-Therapie mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d. h. im Rai-Stadium III/IV (Binet-Stadium C) oder im Rai-Stadium I/II (Binet-Stadium A/B) einhergehend mit Krankheits-bedingten Symptomen oder dem Nachweis der fortschreitenden Erkrankung.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von 25 mg Fludarabinphosphat pro m² Körperoberfläche soll täglich intravenös an 5 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 28 Tagen verabreicht werden.

Die erforderliche, auf Basis der Körperoberfläche des Patienten errechnete Dosis, wird in eine Spritze aufgezogen. Für die intravenöse Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %-iger Kochsalzlösung weiter verdünnt. Alternativ kann die in die Spritze aufgezogene erforderliche Dosis auch in 100 ml 0,9 %-iger Kochsalzlösung verdünnt und über eine Dauer von etwa 30 Minuten intravenös infundiert werden (siehe auch Abschnitt 6.6).

Eine optimale Therapiedauer ist bisher nicht eindeutig etabliert. Die Dauer der Behandlung hängt sowohl vom Behandlungserfolg als auch von der Verträglichkeit des Wirkstoffes ab.

Es wird empfohlen, Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml anzuwenden, bis ein Ansprechen erreicht ist (in der Regel 6 Behandlungszyklen) und das Präparat danach abzusetzen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Erkenntnisse über die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Patienten mit Leberfunktionsstörung vor. In dieser Patientengruppe sollte Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml mit Vorsicht und nur dann verabreicht werden, wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko übersteigt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis anzupassen. Bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50 % reduziert werden und eine engmaschige hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität zu beurteilen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.4.

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min beträgt (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Fludarabin wird wegen fehlender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht für die Anwendung an Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Ältere Menschen

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml bei älteren Patienten (über 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Gabe von Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4.).

Art der Anwendung

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml sollte nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes mit umfangreicher Erfahrung in der zytotoxischen Therapie verabreicht werden.

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml sollte ausschließlich intravenös appliziert werden.

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

— Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

— Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min

— Dekompensierte hämolytische Anämie

— Stillzeit

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Neurotoxizität

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine dauerhafte Anwendung von Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml auf das zentrale Nervensystem hat. Jedoch wird die empfohlene Dosis von Patienten vertragen, in einigen Studien über eine relativ lange Behandlungsdauer (bis zu 26 Therapie-Zyklen).

Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Wirkungen zu überwachen.

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie wurde Fludarabinphosphat in hohen Dosen mit schweren neurologischen Wirkungen in Zusammenhang gebracht, einschließlich Erblindung, Koma und Tod. Die Symptome traten während eines Zeitraums von 21 bis 60 Tagen nach der letzten Gabe auf. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem war bei 36 % der Patienten zu verzeichnen, die mit etwa dem Vierfachen der empfohlenen Dosis intravenös behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5-7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie empfohlenen Dosis behandelt wurden, trat eine schwere ZNS-Toxizität selten (Koma, Krampfanfälle, Erregung) oder gelegentlich (Verwirrtheit) auf (siehe Abschnitt 4.8).

Laut Berichten, im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Zulassung, trat Neurotoxizität früher oder später als in den klinischen Studien auf.

Schlechter Allgemeinzustand

Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand sollte Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml nur mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Einschränkung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit Immundefekt oder mit opportunistischen Infektionen in der Vorgeschichte.

Myelosuppression

Bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten wurde über schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet. Während einer Phase-I-Studie zur intravenösen Anwendung bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren betrug die mediane Zeit bis zum Nadir der Granulozyten 13 Tage (Streubreite: 3-25 Tage) und der Thrombozyten 16 Tage (Streubreite: 2-32 Tage). Bei den meisten Patienten bestand zu Beginn bereits eine hämatologische Störung infolge der Grundkrankheit oder einer vorausgegangenen myelosuppressiven Therapie.

Das Auftreten einer kumulativen Myelosuppression ist möglich. Obwohl eine chemotherapiebedingte Myelosuppression oft reversibel ist, erfordert die Behandlung mit Fludarabinphosphat eine sorgfältige hämatologische Überwachung.

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml ist ein potentes antineoplastisches Arzneimittel, das ausgeprägte toxische Nebenwirkungen haben kann. Bei Patienten, die sich einer Therapie unterziehen, ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nichthämatologischer Toxizität zu achten. Es wird empfohlen, regelmäßig Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen, um eine sich entwickelnde Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie zu erkennen.

Bei erwachsenen Patienten wurde in mehreren Fällen über eine Knochenmarkhypoplasie bzw.-aplasie aller drei Zelllinien mit der Folge einer Panzytopenie berichtet, teilweise mit tödlichem Verlauf. Die Dauer der klinisch signifikanten Zytopenie belief sich in diesen gemeldeten Fällen auf etwa 2 Monate bis ungefähr 1 Jahr. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch unbehandelten Patienten auf.

Wie bei anderen zytotoxischen Substanzen ist bei Fludarabinphosphat Vorsicht geboten, wenn eine weitere Gewinnung hämatopoetischer Stammzellen in Erwägung gezogen wird.

Transfusionsassoziierte Graft-versus-host-Reaktion

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft-versus-host-Reaktion (Reaktion der transfundierten immunkompetenten Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml eine Bluttransfusion benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten, um so das Risiko einer transfusionsassoziierten Graft-versus-host-Reaktion zu minimieren.

Hautkrebs

Während oder nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei Patienten eine Verschlimmerung oder ein Wiederaufflammen einer schon existierenden Hautkrebserkrankung gemeldet. Über neu auftretenden Hautkrebs wurde ebenfalls berichtet.

Tumor-Lyse-Syndrom

Bei Patienten mit großen Tumorzellmassen wurde über ein Tumor-Lyse-Syndrom berichtet. Da die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat bereits in der ersten Behandlungswoche einsetzen kann, sind bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, entsprechende Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Autoimmunkrankheiten

Unabhängig von autoimmunen Vorkommnissen oder dem Ergebnis eines Coombs-Testes in der Anamnese kam es während oder nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat zu lebensbedrohlichen und manchmal tödlichen autoimmunen Ereignissen (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Patienten, die eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten bei Reexposition mit Fludarabinphosphat erneut mit einer Hämolyse. Daher sollten mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml behandelte Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Hämolyse beobachtet werden.

Es wird empfohlen, beim Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml abzubrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe unten) und die Behandlung mit Adrenokortikoiden sind die am häufigsten angewandten Therapiemaßnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Leberfunktionsstörung

Fludarabinphosphat sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund des Risikos von Lebertoxizität mit Vorsicht angewendet werden. Fludarabinphosphat sollte nur dann angewendet werden, wenn der erkennbare Nutzen jegliches potentielles Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten sorgfältig bzgl. einer erhöhten Toxizität überwacht werden und die Dosis sollte angepasst oder die Therapie abgebrochen werden, falls dies erforderlich ist (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance, was auf die Bedeutung der renalen Ausscheidung für die Elimination der Substanz hindeutet. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Gesamtexposition (AUC von 2F-Ara-A) nachgewiesen. Die klinischen Daten über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 70 ml/min) sind begrenzt.

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig angewendet werden. Bei Patienten mit moderater Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die Dosis um bis zu 50% zu reduzieren, wobei eine engmaschige Überwachung erfolgen muss (siehe Abschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml ist im Fall einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten

Da die Datenlage zur Anwendung von Fludarabinphosphat bei älteren Patienten

(> 75 Jahren) begrenzt ist, muss die Anwendung von Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten ab 65 Jahren sollte vor dem Behandlungsbeginn die Kreatinin-Clearance gemessen werden; siehe Abschnitt „Nierenfunktionsstörung“ und Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche

Da es zu einer Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml keine klinischen Daten gibt, wird diese nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu gefährden, Behandlung ist unumgänglich). Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludarabinphosphat-Therapie stehen. Fludarabinphosphat hat das Potenzial dem Fötus zu schaden (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen, das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Frauen sollten vermeiden, schwanger zu werden, während sie unter Fludarabinphosphat-Therapie stehen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie wirksame empfängnisverhütende Maßnahmen anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Impfung

Während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml sollte keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Möglichkeit einer erneuten Behandlung nach Initialbehandlung mit Fludarabinphosphat Bei Nichtansprechen auf eine Initialbehandlung mit Fludarabinphosphat sollte ein Wechsel auf Chlorambucil vermieden werden, da die meisten Patienten mit Resistenz gegenüber Fludarabinphosphat auch auf Chlorambucil nicht ansprachen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro ml.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer chronischer lymphatischer Leukämien (CLL) angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirksamkeit von Fludarabinphosphat kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Klinische Studien und In-vitro-Versuche zeigten, dass es während der Anwendung von Fludarabin in Kombination mit Cytarabin zu einem Anstieg der intrazellulären Spitzenkonzentrationen sowie der intrazellulären Exposition gegenüber Ara-CTP (aktiver Metabolit von Cytarabin) in leukämischen Zellen kam. Die Plasmakonzentrationen von Ara-C und Eliminationsrate von Ara-CTP waren nicht betroffen.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Präklinische Untersuchungen in Ratten zeigten einen Übergang von Fludarabinphosphat und/oder dessen Metaboliten durch die Plazenta auf. Die Ergebnisse von intravenösen Embryotoxizitätsstudien mit Ratten und Kaninchen deuteten bei therapeutischen Dosen auf ein embryoletales und teratogenes Potenzial hin (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt nur eingeschränkte Daten für die Anwendung von Fludarabinphosphat bei Frauen im ersten Drittel der Schwangerschaft.

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (z. B. lebensbedrohliche Situationen, keine sicherere Behandlungsalternative verfügbar, ohne den therapeutischen Nutzen zu kompromittieren, Behandlung ist unumgänglich). Fludarabin hat das Potenzial dem Fötus zu schaden. Die verordnenden Ärzte sollten die Anwendung von Fludarabin nur in Betracht ziehen, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel oder dessen Metabolite in die Muttermilch übertreten.

Jedoch deuten präklinische Daten darauf hin, dass Fludarabinphosphat und/oder dessen Metabolite vom mütterlichen Blut in die Muttermilch übertreten.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat in gestillten Säuglingen, ist Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Frauen im gebärfähigen Alter müssen von der möglichen Gefährdung des Fötus in Kenntnis gesetzt werden.

Sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml kann die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vermindern, denn es wurden z. B. Müdigkeit, Schwäche, Erregung, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sehstörungen beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Die meisten Nebenwirkungen betreffen Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen einschließlich Pneumonie, Husten, Fieber, Müdigkeit, Schwäche, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. Andere häufig berichtete Nebenwirkungen sind Stomatitis, Mukositis, Unwohlsein, Anorexie, Ödeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen und Hautausschlag. Schwerwiegende opportunistische Infektionen kamen bei Patienten vor, die mit Fludarabinphosphat behandelt wurden. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerwiegender Nebenwirkungen berichtet.

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) aufgeführt. Dabei beziehen sich die aufgeführten Häufigkeitsangaben auf die Ergebnisse klinischer Prüfungen, unabhängig vom Kausalzusammenhang mit Fludarabinphosphat. Seltene unerwünschte Arzneimittelreaktionen stammen überwiegend aus Erfahrungen seit der Markteinführung.

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Systemorganklasse nach MedDRA	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1000	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen/ Opportunistische Infektionen (wie latente VirusReaktivierung, z. B. progressive multifokale Leukenzepha-lopathie, Herpes-zosterVirus, Epstein-Barr-Virus), Pneumonie			Lympho- proliferative Erkrankung (EBV- assoziiert)
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)		Myelodysplas-tisches Syndrom und akute myeloische Leukämie (bei vorheriger, gleichzeitiger oder nachfolgender Behandlung mit Alkylanzien, Topoiso-merase-Hemmstoffen oder Strahlung)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Neutropenie, Anämie, Thrombo zytopenie	Myelosuppres- sion

Erkrankungen des Immunsystems			Autoimmunkrankheit (einschl. autoimmunhämolytischer Anämie, Evans-Syndrom, thrombozytopenischer Purpura, erworbener Hämophilie, Pemphigus)
Stoffwechsel- und Ernährungs störungen		Anorexie	Tumor-LyseSyndrom (einschl. Nierenversagens, metabolischer Azidose, Hyperkaliämie, Hypocalcämie, Hyperurikämie, Hämaturie, Urat-Kristallurie, Hyperphosphat-ämie)
Erkrankungen des Nervensystems		Periphere Neuropathie	Verwirrtheit	Koma, Krampf anfälle, Erregung	zerebrale Blutungen
Augen erkrankungen		Sehstörungen		Erblindung, Optikusneuri tis, Optikus neuropathie
Herzerkran kungen				Herzversagen, Arrhythmie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Husten		Pulmonale Toxizität (einschl. pulmonaler Fibrose, Pneumonitis, Dyspnoe)		pulmonale Blutungen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen, Durchfall, Übelkeit	Stomatitis	Gastrointestinale Blutung, veränderte Werte der Pankreasenzyme
Leber- und Gallenerkrankungen			veränderte Werte der Leberenzyme

Erkrankungen der Haut und des

Unterhautzell

gewebes

Hautausschlag

Hautkrebs,

toxische

epidermale

Nekrolyse

(Lyell-Typ),

Stevens

Johnson

Syndrom

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Hämorrhagische Zystitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber,

Müdigkeit,

Schwäche

Ödeme,

Mukositis,

Schüttelfrost,

Unwohlsein

Für die Beschreibung einer Nebenwirkung wurde der jeweils am besten geeignete MedDRA-Begriff verwendet. Synonyme oder verwandte Erkrankungen sind nicht aufgeführt, sollten aber ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz,

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die zu verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod führen kann. Hohe Dosen können auch zu schwerwiegender Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung muss in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Maßnahmen eingeleitet werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, Purin-Analoga ATC-Code: L01B B05

Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml enthält Fludarabinphosphat, ein wasserlösliches fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin 9-ß-D-Arabinofuranosyladenin (Ara-A), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat wird rasch zu 2F-Ara-A dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat, 2F-Ara-ATP, phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase a/5 und s sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro-Untersuchungen haben außerdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf CLL-Lymphozyten eine ausgeprägte DNA-Fragmentierung und Zelltod auslöst, die charakteristisch für Apoptose sind.

In einer Phase-III-Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ wurden 195 Patienten mit Fludarabinphosphat und 199 Patienten mit Chlorambucil (40 mg/m², Wiederholung alle 4 Wochen) behandelt. Folgende Ergebnisse konnten gezeigt werden: Statistisch signifikant höhere Gesamtansprechrate und Rate kompletter Remissionen nach First-Line-Therapie mit Fludarabinphosphat im Vergleich zu Chlorambucil (61,1 % gegenüber 37,6 % bzw. 14,9 % gegenüber 3,4 %); statistisch signifikant längere Ansprechdauer (19 gegenüber 12,2 Monate) und längere Zeit bis zur Progression (17 gegenüber 13,2 Monate) bei Patienten im Fludarabinphosphat-Arm. Das mediane Überleben lag im Fludarabinphosphat-Arm bei 56,1 Monaten, im Chlorambucil-Arm bei 55,1 Monaten; der Allgemeinzustand der Patienten unterschied sich ebenfalls nicht signifikant.

Der Anteil von Patienten mit berichteten Toxizitäten war zwischen den mit Fludarabinphosphat (89,7%) bzw. Chlorambucil (89,9%) behandelten Patienten vergleichbar. Während der Unterschied in der Gesamtinzidenz hämatologischer Toxizität zwischen beiden Behandlungsarmen nicht signifikant war, traten im Fludarabinphosphat-Arm Toxizitäten auf Leukozyten (p = 0,0054) und auf Lymphozyten (p = 0,0240) signifikant häufiger auf als bei mit Chlorambucil behandelten Patienten. Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe traten bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten signifikant seltener auf als im Chlorambucil-Arm (p < 0,0001 , p < 0 ,0001 bzw. p = 0,0489). Lebertoxizitäten wurden ebenfalls im Fludarabinphosphat-Arm signifikant seltener berichtet als im Chlorambucil-Arm (p = 0,0487).

Patienten, die initial auf Fludarabinphosphat ansprechen, haben eine gute Chance, erneut auf eine Fludarabinphosphat-Monotherapie anzusprechen.

Eine randomisierte Studie mit Fludarabinphosphat einerseits und Cyclophosphamid, Adriamycin und Prednisolon (CAP) andererseits an 208 CLL-Patienten des Binet-Stadiums B bzw. C ergab in einer Untergruppe von 103 vorbehandelten Patienten die folgenden Ergebnisse: Die Gesamtansprechrate sowie die Anzahl kompletter Remissionen waren unter der Behandlung mit Fludarabinphosphat höher als bei der CAPBehandlung (45% gegenüber 26% bzw. 13% gegenüber 6%). Die Dauer des Ansprechens sowie das Gesamtüberleben waren für Fludarabinphosphat und CAP ähnlich. Während der vorgegebenen Behandlungsdauer von 6 Monaten lag die Anzahl der Todesfälle bei 9 (Fludarabinphosphat) bzw. 4 (CAP).

Nachträgliche Analysen der Daten bis zu 6 Monaten nach Behandlungsbeginn zeigten in der Untergruppe der vorbehandelten Patienten mit Binet-Stadium C einen Unterschied zwischen den Überlebenszeit-Kurven bei Fludarabinphosphat- bzw. CAP-Behandlung, der zu Gunsten von CAP ausfiel.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Plasma- und Urinpharmakokinetik von Fludarabin (2F-Ara-A)

Das pharmakokinetische Verhalten von Fludarabin (2F-Ara-A) wurde nach intravenöser Bolusinjektion, nach Kurzzeitinfusion sowie nach längerdauernder Infusion von Fludarabinphosphat (Fludarabinphosphat, 2F-Ara-AMP) an Tumorpatienten untersucht.

2F-Ara-AMP ist ein wasserlösliches Prodrug, das im menschlichen Organismus rasch und quantitativ zum Nukleosid Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert wird. Nachdem Krebspatienten eine einmalige Infusion von 25 mg 2F-Ara-AMP pro m² Körperoberfläche über 30 Minuten erhielten, wurden mittlere Höchstkonzentrationen im Plasma von 3,5 - 3,7 pM unmittelbar am Ende der Infusion gemessen. Die entsprechenden Spiegel von 2F-Ara-A nach der fünften Applikation zeigten eine mäßige Akkumulation mit mittleren Höchstkonzentrationen von 4,4 - 4,8 pM am Ende der Infusion. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A um einen Faktor von etwa 2 an.

Eine Akkumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden.

Die postmaximalen 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Dispositionsphasen ab, mit einer initialen Halbwertszeit von ca. 5 Minuten, einer intermediären Halbwertszeit von 1 - 2 Stunden sowie einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden.

Eine vergleichende Untersuchung von Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigte eine mittlere Gesamtplasmaclearance (CL) von 79 ± 40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) und ein mittleres Verteilungsvolumen (Vss) von 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Die Daten zeigten eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität. Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel und die Flächen unter den Plasmaspiegelverläufen nahmen linear mit der Dosis zu; dagegen waren die Halbwertszeiten, die Plasmaclearance und die Verteilungsvolumina unabhängig von der Dosis gleich bleibend, was auf ein dosislineares pharmakokinetisches Verhalten hinweist.

Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigten, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren eliminiert, wobei 40 - 60 % einer applizierten i.v.-Dosis mit dem Urin ausgeschieden werden. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin.

2F-Ara-Hypoxanthin, der Hauptmetabolit von 2F-Ara-AMP beim Hund, wurde beim Menschen nur sehr geringfügig nachgewiesen. Da Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine verminderte Clearance für 2F-Ara-A aufweisen, ist in diesen Fällen eine Dosisreduktion angezeigt. In-vitro-Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweißbindung von 2F-Ara-A.

Zelluläre Pharmakokinetik von Fludarabintriphosphat

2F-Ara-A wird nach aktiver Aufnahme in leukämischen Zellen zum Mono-, Di- und schließlich zum Triphosphat rephosphoryliert. Das Fludarabintriphosphat, 2F-Ara-ATP, ist der wichtigste intrazelluläre Metabolit von Fludarabin und der einzige Metabolit, der zytotoxische Aktivität aufweist.

Maximale 2F-Ara-ATP-Spiegel in leukämischen Lymphozyten von CLL-Patienten wurden etwa 4 Stunden nach der Applikation gemessen, wobei die Höchstkonzentration mit beträchtlichen Abweichungen etwa 20 pM (Median-Werte) betrug.

Die 2F-Ara-ATP-Spiegel in den leukämischen Zellen lagen beträchtlich über den maximalen 2F-Ara-A-Spiegeln im Plasma, was für eine Anreicherung in den Zielzellen spricht. Die In-vitro-Inkubation von leukämischen Lymphozyten zeigte eine lineare Beziehung zwischen der extrazellulären Exposition mit 2F-Ara-A (Produkt der 2F-Ara-A-Konzentration und der Inkubationsdauer) und der intrazellulären Anreicherung von 2F-Ara-ATP. Die Halbwertszeiten für die Elimination von 2F-Ara-ATP aus den Zielzellen betrugen 15 und 23 Stunden (Median-Werte).

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsstudien mit einmaliger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Größenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt. Wie für eine zytotoxische Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-DarmTraktes, den Nieren und den männlichen Gonaden. Bei Patienten wurden schwerwiegende Nebenwirkungen bereits unter Dosierungen beobachtet, die wesentlich näher an der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen (Faktor 3 bis 4). Hier sind insbesondere neurotoxische Wirkungen mit fallweise letalem Ausgang zu nennen (siehe Abschnitt 4.9).

Systemische Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf Gewebe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt, und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet. Grundsätzlich weisen die bisherigen Erfahrungen aus der therapeutischen Anwendung von Fludarabinphosphat auf ein vergleichbares toxikologisches Wirkungsprofil beim Menschen hin, obwohl bei Patienten zusätzliche unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität beobachtet wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Embryonale Toxizität

Die Ergebnisse der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien zeigten ein teratogenes Potenzial von Fludarabinphosphat. Angesichts des geringen Sicherheitsabstandes zwischen den teratogenen Dosierungen im Tierexperiment und der humantherapeutischen Dosis sowie in Analogie zu anderen Antimetaboliten, für die eine Wechselwirkung mit dem Differenzierungsprozess vermutet wird, ist davon auszugehen, dass die therapeutische Anwendung von Fludarabinphosphat mit einem bedeutsamen Risiko für teratogene Wirkungen beim Menschen behaftet ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Genotoxisches Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikrokerntest in vivo. Dagegen verliefen Genmutationsassays sowie der Dominant-letal-Test an männlichen Mäusen negativ. Folglich konnte ein mutagenes Potenzial zwar in somatischen, nicht aber in Keimzellen nachgewiesen werden.

Basierend auf den Ergebnissen der Mutagenitätsprüfungen und dem Wirkungsmechanismus von Fludarabinphosphat auf DNA-Ebene besteht für Fludarabinphosphat der Verdacht auf ein tumorigenes Potenzial. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des Risikos für die Entstehung von Sekundärtumoren als Folge der zytotoxischen Therapie mit Fludarabinphosphat nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäß den Ergebnissen aus tierexperimentellen Versuchen nach intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind bei Anwendung des Präparates keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Vergleichbarkeit der Art von beobachteten Läsionen im Magen-Darm-Trakt nach intravenöser oder intragastrischer Anwendung im Tierversuch spricht für die Annahme, dass es sich bei der durch Fludarabinphosphat induzierten Enteritis um eine systemische Wirkung handelt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriummonohydrogenphosphat-Dihydrat Wasser für Injektionszwecke Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche 2 Jahre

Nach Verdünnung

Die chemisch-physikalische Stabilität von Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml nach Verdünnung mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung wurde für 28 Tage bei 2°C - 8°C unter Lichtschutz und bei 25°C unter Lichtschutz in PVC- und PE-Beuteln nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

Wenn die gebrauchsfertige Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diese sollten gewöhnlich 24 Stunden bei 2°C - 8°C nicht überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nach Verdünnung

Aus mikrobiologischer Sicht muss die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Glas (Typ I) mit Brombutyl-Gummistopfen und Metallkappe (Aluminium) mit Polypropylenscheibe.

Die Durchstechflaschen werden mit oder ohne Schutzhülle verpackt.

Packungsgrößen 1 x 2 ml Durchstechflasche 5 x 2 ml Durchstechflaschen

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Verdünnung

Die erforderliche Dosis (berechnet an der Körperoberfläche des Patienten) wird in eine Spritze aufgezogen. Zur intravenösen Bolusinjektion wird diese Dosis mit 10 ml 0,9 %-iger Kochsalzlösung verdünnt. Alternativ kann die erforderliche Dosis zur Infusion mit 100 ml 0,9 %-iger Kochsalzlösung verdünnt und über ca. 30 Minuten infundiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Kontrolle vor Anwendung

Nur klare, farblose bis gelbliche Lösungen ohne sichtbare Partikel sollten verwendet werden. Im Falle eines defekten Behältnisses, darf Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml nicht verwendet werden.

Handhabung und Entsorgung

Schwangeres Personal muss vom Umgang mit Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml ausgeschlossen werden.

Die Vorschriften für eine ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung unter Berücksichtigung der Richtlinien für den Umgang mit und die Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln müssen beachtet werden.

Bei der Zubereitung und dem Umgang mit der Fludarabinphosphat OMNICARE 25 mg/ml Injektionslösung oder Infusionslösung ist Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Schutzhandschuhe und Schutzbrille zu tragen, um einen Kontakt mit der Substanz beim Zerbrechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichen Verschütten zu vermeiden.

Sollten Haut oder Schleimhaut mit der Lösung in Berührung kommen, so muss der betroffene Bereich sorgfältig mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei Kontakt mit den Augen sind diese gründlich mit reichlich Wasser auszuspülen. Der Kontakt über eine Inhalation ist zu vermeiden.

Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

OMNICARE Pharma GmbH Feringastrasse 7 85774 Unterföhring

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

91843.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/ VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.03.2015

10. STAND DER INFORMATION

Januar 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig

Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur http://www.ema.europa.eu/ verfügbar.

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