Fluimucil Antidot 20 % Konzentrat Zur Herstellung Einer Infusionslösung
Wortlaut der kombinierten Fach- und Gebrauchsinformation
Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung
Gebrauchsinformation und Fachinformation
Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung
Wirkstoff: Acetylcystein
Zusammensetzung
- arzneilich wirksame Bestandteile
1 Injektionsfläschchen mit 25 ml Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- und Infusionslösung enthält:
5 g Acetylcystein
- sonstige Bestandteile:
Natriumedetat (Ph. Eur.), Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke
Darreichungsform und Packungsgrößen
Konzentrat zur Herstellung einer Injektions- und Infusionslösung
OP mit 1 Injektionsfläschchen zu 25 ml Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung
AP mit 10 Injektionsfläschchen zu 25 ml Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung
Antidot
Pharmazeutischer Unternehmer
Zambon GmbH
Heinrich-Hertz- Str. 13
50170 Kerpen
Hersteller
Zambon Group S.p.A.
Via della Chimica, 9
I-36100 Vicenza
Anwendungsgebiete
Antidot bei Intoxikationen mit
-
Paracetamol
-
Acrylnitril
-
Methacrylnitril
-
Methylbromid.
Gegenanzeigen
Gegenanzeigen sind bei der Anwendung von Acetylcystein als Antidot nicht bekannt.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es sind keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich.
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln
b-Lactam-Antibiotika (Piperacillin, Cephalexin, Cefsulodin, Ceftazidim), Aminoglykoside (Tobramycin, Netilmicin) und Imipenem können Thiolverbindungen in vitro inhibieren.
Wechselwirkungen zwischen Acetylcystein und Antibiotika sind in vivo nicht nachgewiesen.
Da Thiolverbindungen mit Naphthochinonen Additionsverbindungen bilden können, besteht theoretisch auch die Möglichkeit, dass es mit Vitamin K zu einer Reaktion kommt. Obwohl nicht nachgewiesen ist, ob dies in vivo eintreten kann, sollte die Verabreichung von Vitamin K zur Behandlung einer Hypoprothrombinämie bei Leberversagen einige Stunden nach der Beendigung der Acetylcysteingabe begonnen werden.
Inkompatibilitäten
Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung darf außer mit den Antibiotika Amoxicillin, Doxycyclin, Erythromycin, Thiamphenicol und Cefuroxim nicht in Form einer gemeinsamen Lösung verabreicht werden. Dies gilt vor allem für andere halbsynthetische Penicilline, Tetracycline und Cephalosporine sowie Aminoglycoside.
Warnhinweise
Keine
Dosierungsanleitung, Art und Dauer der Anwendung
Dosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Die Antidot-Behandlung erstreckt sich über einen Zeitraum von 20 Stunden, innerhalb dessen eine Gesamtdosis von 300 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die Hälfte der Gesamtdosis (150 mg/kg Körpergewicht) wird als Initialdosis innerhalb der ersten 15 Minuten der Behandlung gegeben.
Folgendes Behandlungsschema wird für die Antidot-Behandlung empfohlen:
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Dosis |
Verabreichungsweg |
Infusionsdauer |
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150 mg/kg KG |
direkt i.v. verdünnt in 200 ml* einer 5%igen Glukose-Lösung mit Elektrolytzusatz |
15 Minuten |
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50 mg/kg KG |
als Infusion in 500 ml* einer 5%igen Glukose-Lösung mit Elektrolytzusatz |
4 Stunden |
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100 mg/kg KG |
als Infusion in 1000 ml* einer 5%igen Glukose-Lösung mit Elektrolytzusatz |
16 Stunden |
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= 300 mg/kg KG Gesamtdosis |
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= 20 Std. 15 Min. Gesamtbehandlungszeit |
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Eine einmalige Behandlung ist ausreichend. |
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* Die Infusionsmengen von Glukose sind auf einen 70 kg schweren Menschen abgestimmt, bei leichteren Patienten bzw. Kindern ist die Infusionsmenge von Glukose dementsprechend zu verringern. Es sind die üblichen Anwendungsvorschriften bei intravenöser Glukose-Gabe zu beachten.
Hinweis zur Behandlung der Paracetamolvergiftung:
Entscheidend für einen therapeutischen Erfolg der Antidot-Behandlung bei Paracetamol-Intoxikationen ist die Zeitspanne zwischen der Einnahme einer Überdosis Paracetamol und dem Therapiebeginn.
Acetylcystein muss innerhalb der ersten 10 Stunden nach Paracetamol-Aufnahme gegeben werden. Bei einer Verabreichung von Acetylcystein 15 Stunden nach einer Paracetamol-Überdosierung bleibt die Therapie meistens erfolglos, jedoch ist in der Literatur eine erfolgreiche Behandlung auch 16-24 Stunden nach Paracetamol-Aufnahme noch belegt.
Eine Antidot-Therapie mit Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung soll durchgeführt werden, wenn die Paracetamol-Serumspiegel 4 Stunden nach Einnahme die Werte von 200 mg/ml bzw. 15 Stunden nach Einnahme von 30 mg/ml überschreiten. Solange der Grad der Vergiftung noch nicht bekannt ist, wird empfohlen bis zum Vorliegen der Serumspiegel vorsichtshalber eine Antidotbehandlung einzuleiten.
Hinweis zur Behandlung einer Acrylnitrilvergiftung:
Bei leichter inhalativer oder dermaler Vergiftung wird empfohlen, eine Antidot-Therapie entsprechend dem oben angeführten Dosierschema mit 150 mg/kg Körpergewicht einzuleiten. Der Patient soll auch bei Wohlbefinden einige Stunden beobachtet werden und gegebenenfalls entsprechend dem Dosierungsschema weitere Infusionen erhalten.
Bei schwerer inhalativer oder dermaler Vergiftung wird eine Antidot-Therapie entsprechend dem oben angeführten Dosierschema durchgeführt.
Bei oraler Vergiftung wird empfohlen, zunächst eine Therapie
mit 4-Dimethyl-aminophenol (DMAP) (3-4 mg/kg i.v.) und anschließend
(nicht gleichzeitig!) mit Natriumthiosulfat
(100 mg/kg langsam i.v.) durchzuführen. Erst
danach sollte die Antidot-Therapie mit Fluimucil® Antidot 20 %
Injektionslösung erfolgen.
Hinweisezur Behandlung der Methacrylnitrilvergiftung:
Bei Methacrylnitrilvergiftung soll zunächst eine Therapie mit 4-Dimethylaminophenol (DMAP) (3-4 mg/kg i.v.) und anschließend (nicht gleichzeitig!) mit Natriumthiosulfat (100 mg/kg langsam i.v.) erfolgen. Erst danach wird die Antidot-Therapie mit Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung durchgeführt.
Art und Dauer der Anwendung
Intravenöse Anwendung
Die Dauer der Behandlung beträgt 20 Stunden 15 Minuten.
Eine einmalige Behandlung ist ausreichend.
Überdosierung und andere Dosierungsfehler
Nach sehr hohen Dosierungen (Behandlung der Paracetamolvergiftung) und Überdosierungen wurde häufig von Überempfindlichkeitsreaktionen anaphylaktoider Art berichtet. Die Patienten müssen strengstens überwacht werden, und bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Verabreichung von Acetylcystein abgebrochen werden. Falls erforderlich kann die Behandlung kurz darauf bei gleichzeitiger geeigneter Behandlung der anaphylaktischen Reaktion (z.B. intravenöser Injektion von löslichen Kortikosteroiden und i.m.- oder i.v.-Injektionen von Antihistaminika) fortgesetzt werden.
Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
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Sehr häufig: mehr als 1 von 10 Behandelten |
Häufig: weniger als 1 von 10, aber mehr als 1 von 100 Behandelten |
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Gelegentlich: weniger als 1 von 100, aber mehr als 1 von 1000 Behandelten |
Selten: weniger als 1 von 1000, aber mehr als 1 von 10000 Behandelten |
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Sehr selten: weniger als 1 von 10000 Behandelten, einschließlich Einzelfälle |
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Sehr häufig bis häufig kann es zu einem Abfall des Prothrombinwertes kommen. Dieser Effekt scheint dosisabhängig zu sein und kann auch durch die lebertoxische Wirkung der Paracetamolmetabolite hervorgerufen werden. Die INR sollte vor Beginn und während der Therapie laufend kontrolliert werden und mit der Verabreichung von Vitamin K zur Behandlung einer Hypoprothrombinämie bei Leberversagen sollte einige Stunden nach der Beendigung der Acetylcysteingabe begonnen werden (s. auch unter „Wechselwirkungen mit anderen Mitteln“).
Häufig können bei der hochdosierten intravenösen Verabreichung von Acetylcystein anaphylaktische Reaktionen mit Urticaria, Angioödem, Bronchospasmus, Tachycardie und Hypotonie auftreten.
Die Patienten müssen kontinuierlich überwacht werden, und bei den ersten Anzeichen einer anaphylaktischen Reaktion sollte die Verabreichung von Acetylcystein abgebrochen und symptomatisch behandelt werden. Falls erforderlich kann die Behandlung kurz darauf bei gleichzeitiger geeigneter Behandlung der anaphylaktischen Reaktion (z.B. intravenöser Injektion von löslichen Kortikosteroiden und i.m.- oder i.v.-Injektion von Antihistaminika) fortgesetzt werden.
Hinweise
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
Das Arzneimittel darf nach dem auf der äußeren Umhüllung (Faltschachtel) und dem Behältnis (Injektionsfläschchen) angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwendet werden.
Nach Anbruch des Behältnisses soll die Lösung schnellstmöglich aufgebraucht werden. Die gebrauchsfertige Infusionslösung ist 24 Stunden haltbar.
Besondere Lager- und Aufbewahrungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Aufbewahrung.
Sonstige Hinweise
Ein bei Luftzutritt auftretender leichter Geruch nach Schwefelwasserstoff verflüchtigt sich schnell und stellt keine Qualitätsminderung dar.
Die Verschlusskappe des Arzneimittels ist latexfrei.
Stand der Information:Juni 2004
Zusätzliche Informationen für Fachkreise:
Verschreibungspflichtig
Pharmakologische und toxikologische Eigenschaften und Angaben über die Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit, soweit diese Angaben für die therapeutische Verwendung erforderlich sind
- pharmakologische Eigenschaften
Wirkung als Antidot zu Paracetamolvergiftung
Bei der Metabolisierung des Paracetamols entsteht in geringem Maße (zu 4%) ein hepatotoxischer Metabolit. Die schädigende Wirkung des Paracetamols nach Einnahme einer Überdosis (7-15 g) beruht auf der Überlastung körpereigener Entgiftungs- und Metabolisierungsmechanismen, insbesondere auf der Erschöpfung des Vorrates von Glutathion.
Acetylcystein erwies sich als optimaler Ersatz für mangelndes Cystein zur Neusynthese von Glutathion. Acetylcystein wird von den Hepatozyten umgehend zur Glutathionsynthese genutzt. Damit kann der bei Paracetamol-Intoxikationen entstehende hepatotoxische Paracetamolmetabolit entgiftet werden, und ein Angriff auf das Leberparenchym durch diesen Metaboliten bleibt aus.
Neben diesem Hauptmechanismus der Antidotwirkung von Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung werden noch weitere Mechanismen für die Antidoteigenschaften verantwortlich gemacht.
Hierzu zählt insbesondere die direkte Wirkung des Acetylcystein auf den reaktiven Paracetamolmetaboliten. Dieser wird durch Acetylcystein teils reduziert, teils gebunden und so entgiftet. Auf diese Weise kommt es zu einem „Spareffekt“ gegenüber Glutathion.
Zusätzlich erhöht Acetylcystein die Verfügbarkeit des aktiven Sulfats, das als limitierende Substanz für einen weiteren wichtigen Entgiftungsweg, die Sulfat-konjugation, angesehen wird.
Darüberhinaus wirkt das deacetylierte Acetylcystein als Enzyminhibitor von Cytochrom p-450, einem Enzym, das zur Bildung des toxischen Metaboliten notwendig ist.
Wirkung als Antidot zu Acrylnitrilvergiftung
Acrylnitril bindet sich nach Inhalation an SH-Gruppen von Proteinen, speziell an die von Enzymen, und wirkt dadurch toxisch.
Die Antidotwirkung von Fluimucil® Antidot 20 % Injektionslösung beruht auf der Bindung des Acrylnitril an die SH-Gruppe des Acetylcystein.
Wirkung als Antidot zu Methacrylnitrilvergiftung
Aus Methacrylnitril wird nach Inhalation Blausäure (HCN) freigesetzt, wodurch es zu einer Blausäurevergiftung kommen kann.
Acetylcystein bindet Methacrylnitril über seine SH-Gruppe und verhindert dadurch die Freisetzung von Blausäure.
Wirkung als Antidot zu Methylbromidvergiftung
Methylbromid überträgt nach Inhalation Methyl-(CH3-)Gruppen auf Proteine und Glutathion. Dadurch zerstört Methylbromid Proteinstrukturen. Aus dem methylierten Glutathion wird zusätzlich Methanthiol (CH3-SH) freigesetzt, das für die neurotoxischen Symptome mitverantwortlich gemacht wird.
Acetylcystein fungiert als Akzeptor der Methylgruppe, indem es das Methyl über seine SH-Gruppe bindet.
- toxikologische Eigenschaften
a) Akute Toxizität
Im Tierversuch mit Ratten und Mäusen wurden hohe Dosen von Acetylcystein vertragen. Die LD50-Werte bei oraler, intraperitonealer und intravenöser Gabe betragen 5000, 2674 und 2878 mg/kg jeweils bei der Ratte und 8680, 5350 und 4620 mg/kg bei der Maus.
b) Chronische Toxizität
Die tägliche orale Gabe von 250 mg/kg Acetylcystein über 28 Wochen wurde von der Ratte gut vertragen.
Beim Hund bewirkte die tägliche orale Verabreichung von 300 mg/kg über 52 Wochen keine toxischen Wirkungen.
c) Reproduktionstoxikologie
Teratogenitätsstudien wurden bei trächtigen Kaninchen und
Ratten mittels oraler Gabe von Acetylcystein während der
Organogenese-Periode durchgeführt. Der Dosisspiegel der Substanz
lag bei 250-500 und 750 mg/kg beim Kaninchen, und bei 500-1000
und
2000 mg/kg bei der Ratte. Bei keiner der beiden
experimentellen Studien wurden missgebildete Foeten
beobachtet.
Fertilitäts-, peri- und postnatale Studien wurden mit oralem Acetylcystein bei der Ratte durchgeführt.
Die Ergebnisse aus diesen Studien zeigten, dass Acetylcystein zu keiner Beeinträchtigung der Gonadenfunktion, der Fertilitätsrate, der Geburt, des Säugens oder der Entwicklung der neugeborenen Tiere führt.
d) Tumorerzeugende und mutagenes Potential
In-vitro zeigte Acetylcystein keine mutagenen Wirkungen auf das Bakteriensystem, das aus 4 S.typhimurium-Stämmen bestand.
Karzinogenitätsstudien wurden mit Acetylcystein nicht ausgeführt, da das Molekül die Eigenschaften einer natürlichen Aminosäure aufweist.
- Pharmakokinetik
Pharmakokinetische Studien wurden mit C14- oder S35-markiertem Acetylcystein ausgeführt.
Im Tierversuch: Nach oraler und intramuskulärer Verabreichung wurde Acetylcystein vollständig resorbiert; maximale Plasma-Konzentrationen wurden innerhalb von 2-3 Stunden erreicht.
Die Radioaktivität drang auch in die roten Blutkörperchen ein, wo das Konzentrations-Gleichgewicht ungefähr 50% der des Gesamtblutes betrug.
Nach Resorption verteilt sich Acetylcystein rasch in die Körperflüssigkeiten und erreicht die höchsten Konzentrationen in Leber, Nieren und Lunge.
Die Halbwertszeit des intravenös verabreichten Acetylcystein liegt bei 30-40 Minuten.
Im Körper liegt Acetylcystein in drei verschiedenen Formen vor: als freies Acetylcystein, als durch Disulfidbrücken labil an die Proteine gebundenes Acetylcystein und, nach Deacetylierung, als in die Peptidketten der Plasmaproteine eingebautes Cystein.
Die Gesamtausscheidung der Radioaktivität nach oraler Gabe von 50 mg/kg betrug beim Hund rund 63% der Dosis innerhalb von 5 Tagen, vorwiegend über den Harn als Stoffwechselprodukte.
Beim Menschen: Nach oraler Gabe war die Plasma-Radioaktivität in der 2. oder 3. Stunde am höchsten und blieb 24 Stunden hoch.
Wie beim Tier lag das resorbierte Acetylcystein im Plasma teilweise als an Plasmaproteine gebundenes, teilweise als freies Acetylcystein oder als Thiol-Protein Disulfid vor.
Fünf Stunden nach Einnahme waren signifikante Konzentrationen von Radioaktivität in der Lunge nachweisbar.
Acetylcystein zeigte nach intravenöser Gabe an freiwilligen gesunden Probanden (600 mg innerhalb von 5 Minuten) folgende pharmakokinetische Daten:
Halbwertzeit = 2,27 Stunden
Nierenclearance = 0,058 l/Std./kg
Gesamtclearance = 0,21 l/Std./kg
Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand = 0,21 l/kg.
Verträglichkeit
Beim Menschen: Die intravenöse Verabreichung von Acetylcystein an 15 Patienten nach Paracetamol-Intoxikation mit einer Antidot-Dosierung von 300 mg/kg über 20 Stunden wurde gut vertragen.
Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf gelegentliche Fälle von Übelkeit, Erbrechen und Hautausschlag.
- Bioverfügbarkeit
Die absolute biologische Verfügbarkeit ist in vergleichenden Untersuchungen über Acetylcystein bei oraler und intravenöser Verabreichung untersucht worden. Die Ergebnisse zeigen nahezu deckungsgleiche Plasmaeliminationskurven und somit eine annähernd 100%ige Resorbierbarkeit des oral aufgenommenen Acetylcystein. Maximale Plasmaspiegel werden beim Menschen nach 1-3 Stunden erreicht.