Fluorouracil Hexal 50 Mg/Ml
Fachinformation
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Fluorouracil HEXAL® 50 mg/ml Injektionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Fluorouracil.
1 Durchstechflasche enthält 5 ml zu 250 mg, 10 ml zu 500 mg, 20 ml zu 1.000 mg oder 100 ml zu 5.000 mg Fluorouracil.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektionslösung
Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung
4. KLINISCHE ANGABEN 4. 1 Anwendungsgebiete
• Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom
• Fortgeschrittenes Magenkarzinom
• Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom
• Fortgeschrittenes und/oder metastasiertes Mammakarzinom
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Fluorouracil findet in nachfolgend aufgeführten Therapieprotokollen Anwendung.
Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom
Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.
Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.
DeGramont-Protokoll
Alle 2 Wochen wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 200 mg/m2 Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m2 mit nachfolgender Infusion von 600 mg/m2 Fluorouracil über 22 Stunden verabreicht.
Wöchentliches Therapieprotokoll
Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 500 mg/m2 Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil 500 mg/m2 als i.v.-Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion verabreicht. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.
Monatliche Therapieprotokolle
An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.
AIO-Protokoll
Einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m2) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m2 als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.
Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.
Modifizierung der Fluorouracil-Dosen
Unter der Kombinationstherapie mit Folinsäure kann eine Modifizierung der FluorouracilDosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure-Dosierung ist nicht notwendig.
Bezüglich der Anwendung Fluorouracil-enthaltender Protokolle in Kombination mit neueren Chemotherapeutika (z. B. Oxaliplatin, Irinotecan) wird auf die Fachliteratur verwiesen.
Fortgeschrittenes Magenkarzinom
Im Rahmen einer Kombinationschemotherapie (Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil [ECF-Protokoll]) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 200 mg/m2 intravenös als Dauerinfusion an Tag 1 eines Therapiezyklus eingesetzt; Wiederholung alle 3 Wochen.
Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom Konventionelle Folinsäure/Fluorouracil-Protokolle
Im Rahmen des „Mayo-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
Im Rahmen des „Machover-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m2) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden alle 4 Wochen wiederholt.
Hochdosierte Folinsäure/Fluorouracil-Protokolle
Im Rahmen des „AIO-Protokolls“ wird einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m2 [als Calciumfolinat]) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m2 als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.
Im Rahmen des „Ardalan-Protokolls“ werden einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) Fluorouracil (2.600 mg/m2) in einer Pumpe gemischt mit Folinsäure (500 mg/m2 [als Natriumfolinat]) als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.
Die o. g. Therapieprotokolle finden Anwendung bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Gemcitabin nicht angezeigt ist.
Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms Im Rahmen des „FAC-Protokolls“ (Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) bzw. „FEC-Protokolls“ (Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 500 mg/m2 intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.
In Kombination mit Cyclophosphamid (intravenös) und Methotrexat (CMF-Protokoll) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m2 intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.
Im Rahmen des „klassischen“ CMF-Protokolls (Cylcophosphamid peroral, Methotrexat, Fluorouracil) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m2 intravenös als Bolus an den Tagen 1 und 8 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.
Für die adjuvante Chemotherapie des primären, invasiven Mamakarzinoms gilt in der Regel eine Therapiedauer von 6 Zyklen.
Absetzen der Therapie, Dosisreduktion
Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit Fluorouracil sofort abzubrechen:
• Leukozytopenie (< 2.000/pl)
• Thrombozytopenie (< 50.000/pl)
• Stomatitis, Ösophagitis
• Erbrechen, das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist
• Diarrhö
• Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich
• sonstige Hämorrhagien
• neurotoxische Störungen
• kardiotoxische Störungen
Nach Wiederansteigen der Leukozyten (> 3.000/pl) bzw. der Thrombozyten (> 70.000/pl) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle), sofern nicht andere Nebenwirkungen (s. o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.
|
Leukozyten/pl |
Thrombozyten/pl |
Dosis |
|
> 4.000 |
> 100.000 |
100 % |
|
3.000-4.000 |
70.000-100.000 |
75 % |
|
2.000-3.000 |
50.000-70.000 |
50 % |
|
< 2.000 |
< 50.000 |
STOP! |
Kinder
Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden, in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.
Art der Anwendung
Fluorouracil HEXAL wird intravenös als Bolus oder (Dauer)-Infusion appliziert.
Dauer der Anwendung
Die Dauer der Behandlung (Anzahl der Wiederholungszyklen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegt im Ermessen des Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie (Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anzahl der Wiederholungszyklen in der adjuvanten Therapie ist abhängig vom Behandlungsprotokoll.
Hinweis
Nur klare, farblose bis schwach gelbliche Lösungen verwenden! Bei Temperaturen unterhalb 15 °C kann die Lösung auskristallisieren. Trübe Lösungen oder solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschließen. Nur frisch zubereitete Lösungen verwenden.
4.3 Gegenanzeigen
Fluorouracil darf nicht angewendet werden:
• bei Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
• bei Knochenmarkdepression
• bei schweren Blutbildveränderungen
• bei schweren Leberfunktionsstörungen
• bei akuten, schweren Infektionen (z. B. Herpes zoster, Windpocken)
• bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand
• in der Schwangerschaft und Stillzeit
Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel sollten nicht mit Fluorouracil behandelt werden.
Fluorouracil (5-FU) darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga eingenommen bzw. angewendet werden. Brivudin, Sorivudin und Analoga sind potente Hemmstoffe des 5-FU-abbauenden Enzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) (siehe auch Abschnitte
4.4 und 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Fluorouracil sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind. Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden.
Fluorouracil darf nur intravenös verabreicht werden.
Vor und während der Therapie mit Fluorouracil werden folgende Verlaufsuntersuchungen empfohlen:
• tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen
• Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten vor jeder Fluorouracil-Gabe
• Nierenwerte
• Leberwerte
Bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel verursachen übliche Fluorouracil-Dosen verstärkte Nebenwirkungen. Treten unerwünschte Wirkungen auf, kann eine Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein.
Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga wie Brivudin und Sorivudin können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw. Anwendung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein
Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Fluoropyrimidinen indiziert. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen. Alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydratation sollten eingeleitet werden.
Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines erhöhten Phenytoin-Plasmaspiegels untersucht werden.
Fluorouracil kann zu Kardiotoxizität führen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die bei vorhergehenden Behandlungszyklen Schmerzen in der Brust hatten oder in ihrer Anamnese Herzprobleme aufweisen. Bei schwerer Kardiotoxizität sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien (Blutgerinnungshemmern) ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.
Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z. B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.
Die Nachweismethode für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.
Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
Bei Anwendung der Kombination Fluorouracil/Folinsäure Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Folinsäure und Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.
Die Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil und Folinsäure sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.
Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.
Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.
Kinder
Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.
1 ml Injektionslösung enthält 0,34-0,36 mmol (7,9-8,2 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer)
Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktionen beeinträchtigen (z. B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.
Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.
Folinsäure verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung können schwerwiegende, z. T. fatal verlaufende Diarrhöen auftreten. Eine Häufung derartiger Todesfälle wurde bei einem Applikationsschema von wöchentlich einmal einem i.v.-Bolus von 600 mg/m2 Körperoberfläche Fluorouracil in Kombination mit Folinsäure berichtet.
Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga wie Brivudin und Sorivudin können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw. Anwendung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Fluoropyrimidinen indiziert.
Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil wurde über eine Erhöhung der Plasmakonzentration von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer PhenytoinIntoxikation führten (siehe Abschnitt 4.4).
Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von Fluorouracil verstärken.
Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.
In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.
Unter Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen, (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.
Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.
Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Fluorouracil HEXAL darf während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Fluorouracil kann durch Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führen. Daher sollte während der Behandlung mit Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen unterlassen werden.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Fluorouracil HEXAL sind die Knochenmarktoxizität und gastrointestinale Symptome.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (> 1/10)
Häufig (> 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Immunosuppression mit erhöhter Infektionsrate Gelegentlich: Sepsis
Erkrankunqen des Blutes und des Lvmphsystems
Sehr häufig: Eine Myelosuppression tritt sehr häufig auf und ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Neutropenien und Thrombozytopenien leichten bis schwersten Grades, Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie wurden beschrieben
Das Ausmaß der Myelosuppression (NCI-Grad I-IV) ist abhängig von der Applikationsart (i.v.-Bolusinjektion oder i.v.-Dauerinfusion) und der Dosierung. Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf (Nadir: 9.-14. [-20.] Behandlungstag; Normalwerte: i. d. R. nach dem 30. Tag).
Erkrankunqen des Immunsystems
Selten: generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock Endokrine Erkrankungen
Selten: Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T4) und Gesamt-Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperurikämie
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Funktionsstörungen des zentralen Nervensystems, wie extrapyramidalmotorische, zerebellare oder kortikale Störungen können auftreten. Sie sind gewöhnlich reversibel. Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, Parkinson-Symptome, Pyramidenbahnzeichen und Euphorie
Selten: periphere Neuropathie
Sehr selten: Nach Infusion hoher Fluorouracil-Dosen bzw. bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase-Mangel (Leuko-)Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, narbenbedingtes Ektropium, Fibrosen des Tränenkanals
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Ischämie-typische EKG-Veränderungen Häufig: Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen
Gelegentlich: Herzrhythmusstörungen, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod
Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem 1. Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.
Gefäßerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie
Selten: cerebrale, intestinale und periphere Ischämien, Raynaud-Syndrom, Thromboembolien, Thrombophlebitiden
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Bronchospasmen, Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohlich sein. Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Proktitis), Anorexie, wässrige Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen leichten bis schwersten Grades wurden beschrieben (siehe Abschnitt 4.4).
Der Schweregrad (NCI-Grad I-IV) gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i.v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend.
Gelegentlich: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Nekrosenabstoßung
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberzellschädigungen
Sehr selten: Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf), Cholezystitis Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie. Das sogenannte Hand-Fuß-Syndrom mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen tritt sehr häufig nach i.v.-Dauerinfusion und häufig nach i.v.-Bolusinjektion auf.
Gelegentlich: Exantheme, Veränderungen der Haut (trockene Haut, Erosionen/Fissuren, Erythema, juckender makulopapulärer Hautausschlag), Dermatitis, Urtikaria,
Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut und streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs, Nagelveränderungen (z. B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie), Onycholyse
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber, verzögerte Wundheilung, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Antriebslosigkeit
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn Website: www.bfarm.de
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich, Knochenmarkdepression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).
Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Fluorouracil abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen einzuleiten.
Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.
Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.
Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetaboliten (Pyrimidinanaloga)
ATC-Code: L01BC02
Fluorouracil ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames synthetisches fluoriertes Pyrimidinderivat. Die Hemmung der Zellteilung erfolgt nach Metabolisierung durch die aktiven Metaboliten 5-Fluorouridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP).
Bekannte Wirkmechanismen
• Blockade der DNS-Synthese (Hemmung der Thymidilat-Synthetase durch FdUMP)
• Hemmung der RNS-Synthese (Bildung fehlerhaft strukturierter RNS durch Einbau von FUTP)
• DNS-Strangbrüche nach Einbau von 5-Fluorodesoxyuridintriphosphat (phosphoryliertes FdUMP) in die DNS
Die Hemmeffekte zeigen sich vor allem in Zellen, die schnell wachsen und so in höherem Umfang Fluorouracil aufnehmen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Halbwertszeit
Nach intravenöser Applikation von Fluorouracil (5-FU) beträgt die (monophasische) Eliminationshalbwertszeit 10-20 Minuten und ist dosisabhängig; über eine biphasische Halbwertszeit von 8 bzw. 40 Minuten wurde berichtet. 3 Stunden nach Applikation sind 5-FU-Plasmaspiegel nicht mehr messbar.
Verteilung
Die Verteilung entspricht der gesamten Körperflüssigkeit. Fluorouracil penetriert die BlutLiquor-Schranke.
Biotransformation
Ca. 85 % der applizierten Dosis werden metabolisiert. Aktive Metaboliten sind das intrazellulär gebildete 5-Fluorouridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridinmonophosphat (FdUMP). Neben den aktiven Metaboliten wird Fluorouracil hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Metaboliten (Hauptmetabolite: 5-Fluorouridin, 5-Fluorodesoxyuridin) umgewandelt und zu Uracil katabolisiert. Kohlendioxid, Harnstoff und andere Metabolite entstehen ebenfalls.
Ausscheidung
15 % der applizierten Menge werden innerhalb von 6 Stunden unverändert renal ausgeschieden, davon ca. 90 % innerhalb der ersten Stunde.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Akute T oxizität Siehe Abschnitt 4.9
Chronische Toxizität
Fluorouracil wirkt bevorzugt auf proliferierende Zellen, daher kommt es vor allem zu Knochenmarkdepression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltrakts.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potenzial
Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf eine mutagene Wirkung im Menschen.
Aus Tierversuchen mit Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor. Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.
Reproduktionstoxizität
Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potenzial sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
• Natriumhydroxid
• Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Fluorouracil HEXAL darf nur mit physiologischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung verdünnt werden.Fluorouracil HEXAL darf nicht mit anderen Substanzen in einer Infusion vermischt werden.
Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Calciumfolinat, Carboplatin, Cisplatin, Cytarabin, Diazepam, Doxorubicin, Droperidol, Filgrastim, Galliumnitrat, Methotrexat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, Vinorelbin, parenterale Ernährungslösungen.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflaschen 2 Jahre
Die Durchstechflaschen sind zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen. Haltbarkeit nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität nach Zumischung zu 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung wurde bei Lagerung unter Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort angewendet werden. Sofern nicht sofort angewendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten, wenn die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten, aseptischen Bedingungen stattgefunden hat.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Die Durchstechflasche vor Licht geschützt im Umkarton zwischen 15 °C und 25 °C aufbewahren. Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.
Bei Aufbewahrung bei niedrigen Temperaturen ist die Bildung von Präzipitaten möglich. Vor Anwendung muss daher geprüft werden, ob sich Präzipitate gebildet haben. Diese können durch Erwärmen auf 40 °C bis 60 °C und kräftiges Schütteln wieder aufgelöst werden. Die Qualität des Produkts wird dadurch nicht beeinträchtigt. Vor der Anwendung auf Körpertemperatur abkühlen lassen.
Entnehmen Sie die Lösung erst kurz vor dem Gebrauch aus der Durchstechflasche. Verwenden Sie nur klare, farblose bis leicht gelbliche Lösungen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Injektionslösung in Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit teflonisierten Chlorbutylstopfen und Aluminiumverschluss.
Originalpackungen mit
1 und 10 Durchstechflasche/n mit 5 ml Injektionslösung, entsprechend 250 mg Fluorouracil.
1 und 10 Durchstechflasche/n mit 10 ml Injektionslösung, entsprechend 500 mg Fluorouracil.
1, 5 und 10 Durchstechflasche/n mit 20 ml Injektionslösung, entsprechend 1.000 mg Fluorouracil.
1, 5 und 10 Durchstechflasche/n mit 100 ml Injektionslösung, entsprechend 5.000 mg Fluorouracil.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Wegen der potenziell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden.
Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Hexal AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Telefon: (08024) 908-0 Telefax: (08024) 908-1290 E-Mail: medwiss@hexal.com
8. ZULASSUNGSNUMMER
84261.00.00
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 27. Juli 2011 Datum der Verlängerung der Zulassung: 26. Oktober 2015
10. STAND DER INFORMATION
Juni 2016
11.VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig