Fluorouracil Profusio 50 Mg/Ml

Document: 13.01.2016 Fachinformation (deutsch) change

13.10.2015

FACHINFORMATION

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

FLUOROURACIL PROFUSIO 50 mg/ml

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Injektionslösung enthält 50 mg Fluorouracil.

1 Durchstechflasche enthält 5 ml zu 250 mg, 10 ml zu 500 mg, 20 ml zu 1.000 mg oder 100 ml zu 5.000 mg Fluorouracil.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Injektionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

- Fortgeschrittenes kolorektales Karzinom

- Fortgeschrittenes Magenkarzinom

- Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

- Fortgeschrittenes und / oder metastasiertes Mammakarzinom

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

FLUOROURACIL PROFUSIO wird intravenös als Bolus oder (Dauer)-Infusion appliziert.

Die Anwendungsrichtlinien sind genau zu beachten. Über die Dauer der Anwendung (Anzahl der Wiederholungszyklen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung entscheidet der behandelnde Arzt. Sie richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie (Nichtansprechen des Tumors, progressive Erkrankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Therapie sollte abgesetzt werden bei Nichtansprechen des Tumors, progressiver Erkrankung sowie beim Auftreten einer Weiterführung der Therapie entgegenstehender unerwünschter Wirkungen.

Die Behandlung mit Fluorouracil sollte nur durch Ärzte erfolgen, die in der Tumortherapie erfahren sind. Fluorouracil wird in der Monochemotherapie sowie als Bestandteil einer Polychemotherapie angewendet.

Die Plasmaclearance schwankt intraindividuell stark, daher variieren von Patient zu Patient die 5-FU-Plasmaspiegel. Da die Plasmaclearance im Vergleich zu Männern bei Frauen signifikant niedriger ist, ist bei intravenöser Bolusinjektion v. a. bei Frauen mit erhöhter Toxizität zu rechnen. Die akute Toxizität am Menschen korreliert mit 5-FU Plasmaspiegeln > 3.000 ^g/L. Die 5-FU Dosis sollte sich daher an der maximal tolerablen Dosis des jeweiligen Applikationsschemas orientieren und beim Auftreten von Toxizität schrittweise reduziert werden.

Bei Verabreichung als intravenöse Bolusinjektion ist die Hämatotoxizität dosislimitierend. Wird 5-FU protrahiert als Dauerinfusion verabreicht, geht die Hämatotoxizität zurück und Hauttoxizität („HandFuß-Syndrom“) tritt als typische Nebenwirkung für diese Applikationsart auf. Darüber hinaus hat die Applikationsart einen entscheidenden Einfluss auf die maximal tolerable 5-FU-Dosis und damit auf die klinische Wirkung. Bestehende Resistenzen bei Patienten, die auf ein 5-FU-Bolus - Schema primär progredient oder refraktär reagieren, können von einer Änderung des Applikationsschemas (Dauerinfusion) profitieren.

Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom

Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als optimale Dosierung nachgewiesen wurde.

Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor.

DeGramont-Protokoll

Alle 2 Wochen wird an 2 aufeinanderfolgenden Tagen (Tage 1 und 2 des Zyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 200 mg/m² Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil als Bolus mit 400 mg/m² mit nachfolgender Infusion von 600 mg/m² Fluorouracil über 22 Stunden verabreicht.

Wöchentliches Therapieprotokoll

Einmal wöchentlich wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von 500 mg/m² Folinsäure über 2 Stunden Fluorouracil 500 mg/m² als i.v. Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Folinsäure-Infusion verabreicht. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.

Monatliche Therapieprotokolle

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

An 5 aufeinanderfolgenden Tagen wird nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 370 mg/m² intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.

AIO-Protokoll

Einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) wird im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m²) über 2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m²als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.

Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.

Modifizierung der Fluorouracil-Dosen

Unter der Kombinationstherapie mit Folinsäure kann eine Modifizierung der Fluorouracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität notwendig werden. Eine Reduzierung der Folinsäure-Dosierung ist nicht notwendig.

Bezüglich der Anwendung Fluorouracil-enthaltender Protokolle in Kombination mit neueren Chemotherapeutika (z.B. Oxaliplatin, Irinotecan) wird auf die Fachliteratur verwiesen.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom

Im Rahmen einer Kombinationschemotherapie (Epirubicin, Cisplatin, Fluorouracil [ECF-Protokoll]) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 200 mg/m² intravenös als Dauerinfusion an Tag 1 eines Therapiezyklus eingesetzt; Wiederholung alle 3 Wochen.

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Konventionelle Folinsäure/Fluorouracil-Protokolle

Im Rahmen des „Mayo-Protokoll“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (20 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von 425 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.

Im Rahmen des „Machover-Protokolls“ wird an 5 aufeinanderfolgenden Tagen unmittelbar nach einer

intravenösen Bolusinjektion von Folinsäure (200 mg/m²) Fluorouracil in einer Dosierung von

370 mg/m² intravenös als Bolus angewendet. Die Therapiezyklen werden alle 4 Wochen wiederholt.

Hochdosierte Folinsäure/Fluorouracil-Protokolle

Im Rahmen des „AIO-Protokoll“ wird einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) im Anschluss an eine intravenöse Infusion von Folinsäure (500 mg/m²) [als Calciumfolinat]) über

2 Stunden Fluorouracil in einer Dosierung von 2.600 mg/m² als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.

Im Rahmen des „Ardalan-Protokoll“ werden einmal wöchentlich über 6 Wochen (= 1 Therapiezyklus) Fluorouracil (2.600 mg/m²) in einer Pumpe gemischt mit Folinsäure (500 mg/m² [als Natriumfolinat]) als Dauerinfusion über 24 Stunden angewendet. Zwischen den einzelnen Therapiezyklen wird eine Therapiepause von jeweils 1 Woche empfohlen.

Die oben genannten Therapieprotokolle finden Anwendung bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Gemcitabin nicht angezeigt ist.

Therapie des fortgeschrittenen und/oder metastasierten Mammakarzinoms

Im Rahmen des „FAC-Protokoll“ (Fluorouracil, Doxorubicin, Cyclophosphamid) bzw. „FEC-Protokolls“ (Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 500 mg/m² intravenös als Bolus an Tag 1 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle

3 Wochen.

In Kombination mit Cyclophosphamid (intravenös) und Methotrexat (CMF-Protokoll) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² intravenös als Bolus angewendet; Wiederholung alle 3 Wochen.

Im Rahmen des „klassischen“ CMF-Protokolls (Cyclophosphamid peroral, Methotrexat, Fluorouracil) wird Fluorouracil in einer Dosierung von 600 mg/m² intravenös als Bolus an den Tagen 1 und 8 eines Therapiezyklus angewendet; Wiederholung alle 4 Wochen.

Für die adjuvante Chemotherapie des primären, invasiven Mamakarzinoms gilt in der Regel eine Therapiedauer von 6 Zyklen.

Absetzen der Therapie. Dosisreduktion

Bei Auftreten folgender toxischer Symptome ist die Behandlung mit FLUOROURACIL PROFUSIO sofort abzubrechen:

- Rascher Abfall der Leukozytenzahl während der Behandlung oder Auftreten einer Leukozytopenie (Leukozytenzahl < 2.000/^l)

- Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50.000/^l)

- Stomatitis. Ösophagitis

- Erbrechen. das durch die Gabe eines Antiemetikums nicht zu beherrschen ist

- schwere Diarrhö (NCI Grad III-IV)

- Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Bereich

- sonstige Hämorrhagien

- schwere neurotoxische Störungen

- kardiotoxische Störungen

Nach Abklingen der Blutbildveränderungen (Wiederansteigen der Leukozyten auf > 3.000/^l bzw. der Thrombozyten auf > 70.000/^l) kann die Behandlung mit einer ggf. reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Tabelle). sofern nicht andere Nebenwirkungen (s.o.) einer Wiederaufnahme der Behandlung entgegenstehen.

Leukozyten/^l	Thrombozyten/^l	Dosis
> 4.000	> 100.000	100 %
3.000 - 4.000	70.000 - 100.000	75 %
2.000 - 3.000	50.000 - 70.000	50 %
< 2.000	< 50.000	STOP!

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Bei gestörter Leber- oder Nierenfunktion sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Nur im Fall einer gleichzeitig gestörten Leber- und Nierenfunktion sollten Dosisreduktionen erwogen werden. in schwereren Fällen um ein Drittel bis um die Hälfte.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

Art der Anwendung

FLUOROURACIL PROFUSIO wird intravenös als Bolus oder (Dauer)-Infusion appliziert.

Dauer der Anwendung

Die Dauer der Behandlung (Anzahl der Wiederholungszyklen) bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung liegt im Ermessen des Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie (Nichtansprechen des Tumors. progressiver Erkrankung) und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Die Anzahl der Wiederholungszyklen in der adjuvanten Therapie ist abhängig vom Behandlungsprotokoll.

Hinweis

Nur klare, farblose bis schwach gelbliche Lösungen verwenden! Bei Temperaturen unterhalb 15°C kann die Lösung auskristallisieren. Trübe Lösungen oder solche, die einen Niederschlag zeigen, sind von der Anwendung auszuschließen. Nur frisch zubereitete Lösungen verwenden.

4.3 Gegenanzeigen

Fluorouracil darf nicht angewendet werden:

- bei Überempfindlichkeit gegen Fluorouracil oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

- bei Knochenmarkdepression

- bei schweren Blutbildveränderungen

- bei schweren Leberfunktionsstörungen

- bei akuten, schweren Infektionen (z.B. Herpes zoster, Windpocken)

- bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand

- in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Patienten mit DPD-Mangel sollten nicht mit Fluorouracil behandelt werden.

Fluorouracil darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und Analoga eingenommen bzw. angewendet werden. Brivudin, Sorivudin und Analoga sind potente Hemmstoffe des 5-FU-abbauenden Enzyms Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) (s. auch Abschnitt 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Fluorouracil sollte nur von Ärzten angewendet werden, die in der Tumortherapie erfahren sind. Während der Initialphase sollte eine Hospitalisierung des Patienten erwogen werden.

Fluorouracil darf nur intravenös verabreicht werden.

Schädigungen der Darmwand erfordern eine dem Schweregrad entsprechende symptomatische Behandlung, z.B. Flüssigkeitsersatz. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mäßiger bis schwerer Diarrhö reichen sie jedoch nicht aus.

Vor und während der Therapie mit Fluorouracil werden die folgenden Verlaufsuntersuchungen empfohlen (Häufigkeit dieser Untersuchungen in Abhängigkeit von Allgemeinzustand, Dosis und Begleitmedikation):

- tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Pharynx auf Schleimhautveränderungen

- vor jeder Fluorouracil-Applikation: Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Thrombozyten

- Nierenwerte

- Leberwerte

Fluorouracil kann zu Kardiotoxizität führen. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die bei vorhergehenden Behandlungszyklen Schmerzen in der Brust hatten oder in ihrer Anamnese Herzprobleme aufweisen. Bei schwerer Kardiotoxizität sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulantien (Blutgerinnungshemmern) ist der Quick-Wert engmaschig zu kontrollieren.

1 ml Injektionslösung enthält 0,34 - 0,36 mmol (7,9 - 8,2 mg) Natrium. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer / kochsalzarmer) Diät.

Bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD)-Mangel verursachen übliche FluorouracilDosen verstärkte Nebenwirkungen. Treten unerwünschte Wirkungen auf, kann eine Kontrolle der DPD-Aktivität angezeigt sein.

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme bzw. Anwendung von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit 5-Fluorpyrimidinen indiziert. Im Falle einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin an Patienten, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden. Es wird die sofortige Einweisung in ein Krankenhaus empfohlen. Alle Maßnahmen zur Verhütung systemischer Infektionen und einer Dehydration sollten eingeleitet werden.

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil einnehmen, sollten regelmäßig auf einen erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegel untersucht werden.

Die Nachweismethode für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpfungen sollte vermieden werden.

Bei Anwendung der Kombination Fluorouracil/Folinsäure:

Folinsäure kann das Toxizitätsrisiko von Fluorouracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis, und/oder Diarrhö. Wenn Folinsäure und Fluorouracil in Kombination angewandt werden, muss die Fluorouracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden als bei alleiniger Gabe von Fluorouracil.

Die Kombinationsbehandlung mit Fluorouracil und Folinsäure sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.

Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von Fluorouracil zu beginnen.

Kinder

Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Fluorouracil bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.

Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien verstärken.

Folinsäure verstärkt die Wirkung von Fluorouracil. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung können schwerwiegende, z.T. fatal verlaufende Diarrhöen auftreten. Eine Häufung derartiger Todesfälle wurde bei einem Applikationsschema von wöchentlich einmal einem i.v.-Bolus von 600 mg/m² Körperoberfläche Fluorouracil in Kombination mit Folinsäure berichtet.

Cimetidin, Metronidazol und Interferone können den Plasmaspiegel von Fluorouracil erhöhen. Dies kann die toxischen Wirkungen von Fluorouracil verstärken.

Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, sank die Granulozytenzahl stärker als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.

In Einzelfällen wurde bei mit Warfarin behandelten Patienten, die zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, ein Abfall des Quick-Wertes beobachtet.

Unter Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen, (Anstieg von alkalischer Phosphatase, Transaminasen oder Bilirubin) beobachtet.

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigte sich ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.

Bei gleichzeitiger Gabe von Vinorelbin und Fluorouracil / Folinsäure können schwere Mukositiden mit Todesfolge auftreten.

Fluorouracil darf nicht gleichzeitig mit DPD-Inhibitoren wie Brivudin verabreicht werden. Brivudin hemmt durch seinen Hauptmetaboliten Bromvinyluracil die DPD irreversibel, siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Das Enzym Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z.B. Brivudin und Sorivudin, können zu einer drastischen Erhöhung der Plasmakonzentration von Fluorouracil oder anderen Fluorpyrimidinen und damit einhergehender Zunahme der Toxizität, führen. Aus diesem Grund sollte zwischen der Einnahme von Fluorouracil und Brivudin, Sorivudin und Analoga ein Zeitabstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Fluorpyrimidinen indiziert.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Fluorouracil wurde über eine Erhöhung des Plasmaspiegels von Phenytoin berichtet, die zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Nachweismethoden für Bilirubin und für 5-Hydroxyindolessigsäure im Harn können erhöhte oder falsch positive Werte ergeben.

Allgemeine Hinweise

Zytostatika können die Antikörperbildung nach Influenza-Impfung mindern.

Zytostatika können das Risiko einer Infektion nach Lebendimpfung erhöhen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männern, die mit Fluorouracil behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor Therapiebeginn wegen der Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese und einer irreversiblen Infertilität durch die Therapie über eine Spermakonservierung beraten zu lassen. Frauen

im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie mit Fluorouracil nicht schwanger werden. Es wird empfohlen eine wirkungsvolle Kontrazeption während der Behandlung mit Fluorouracil durchzuführen.

Schwangerschaft

Fluorouracil darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko beim Menschen vorliegen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, oder ist die Behandlung einer schwangeren Patientin unbedingt erforderlich, sollte eine medizinische Beratung über das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen.

Stillzeit

In der Stillzeit darf FLUOROURACIL PROFUSIO nicht angewendet werden. Ist die Anwendung während der Stillzeit unbedingt notwendig, so muss abgestillt werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Fluorouracil kann durch Übelkeit und Erbrechen indirekt zu einer Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen führen. Daher sollte während der Behandlung mit Fluorouracil das Führen von Kraftfahrzeugen und das Bedienen von Maschinen unterlassen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Die häufigsten und bedeutsamsten Nebenwirkungen von Fluorouracil sind die Knochenmarktoxizität und gastrointestinale Symptome.

Die im Folgenden aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen ist unter Berücksichtigung der folgenden Kriterien definiert:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Sehr häufig	Myelosuppression, Leukozytopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie, Agranulozytose, Anämie, Panzytopenie
Erkrankungen des Immunsystems	Sehr häufig	Immunsuppression
Erkrankungen des Immunsystems	Selten	Generalisierte allergische Reaktionen, anaphylaktische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre	Sehr häufig	Immunosuppression mit erhöhter
Erkrankungen		Infektionsrate
	Gelegentlich	Sepsis
Endokrine Erkrankungen	Selten	Anstieg des Gesamt-Thyroxins (T₄) und Gesamt-Trijodthyronins (T₃) im Serum ohne Anstieg des freien T4 und des TSH und ohne klinische Zeichen einer Hyperthyreose
Stoffwechsel- und	Sehr häufig	Hyperurikämie
Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Dehydrierung
Erkrankungen des	Gelegentlich	Nystagmus, Kopfschmerzen,
Nervensystems		Schwindel, Parkinson-Symptome, Pyramidenbahnzeichen und Euphorie, Funktionsstörungen des Zentralnervensystems, wie extrapyramidalmotorische, zerebellare oder kortikale Störungen können auftreten. Sie sind gewöhnlich reversibel.
	Selten	Periphere Neuropathien (bei Kombination mit einer Radiotherapie)
	Sehr selten	Nach Infusion hoher Fluorouracil-Dosen bzw. bei Patienten mit Dihydropyrimidindehydrogenase-Mangel, (Leuko)-Enzephalopathien mit Symptomen wie Ataxie, Sprachstörungen, Verwirrtheit, Orientierungsstörungen, Muskelschwäche, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma
Augenerkrankungen	Häufig	Konjunktivitis
	Gelegentlich	Übermäßiger Tränenfluss, verschwommenes Sehen, Störungen der Augenmotilität, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Blepharitis, narbenbedingtes Ektropium und Fibrosen des Tränenkanals

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Herzerkrankungen	Sehr häufig	Ischämie- oder Kardiomyopathie-typische EKG-Veränderungen
	Häufig	Angina pectoris-ähnliche Brustschmerzen
	Gelegentlich	Myokardinfarkt (in Einzelfällen tödliche Verläufe), Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokarditis (in Einzelfällen tödliche Verläufe), dilatative Kardiomyopathie und kardiogener Schock (in Einzelfällen tödliche Verläufe),
	Sehr selten	Herzstillstand und plötzlicher Herztod
Gefäßerkrankungen	Gelegentlich	, Hypotonie
	Selten	Cerebrale, intestinale und periphere Ischämien, RaynaudSyndrom, Thromboembolien, Thrombophlebitiden, Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Sehr häufig	Übelkeit, Erbrechen leichten bis schweren Grades wurden beschrieben (siehe Abschnitt 4.4), Mukositis (Stomatitis, Ösophagitis, Proktitis) , wässrige Diarrhö, Anorexie
	Gelegentlich	Schwere Schädigungen der Darmwand mit blutigem Durchfall, Ulzerationen und Blutungen im Magen-DarmBereich, Nekrosenabstoßung, Dehydratation, Sepsis
Leber- und	Gelegentlich	Leberzellschädigungen
Gallenerkrankungen	Sehr selten	Lebernekrosen (teilweise mit letalem Verlauf), Cholezystitis
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Nierenversagen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes	Sehr häufig	Haarausfall (Alopezie); „HandFuß-Syndrom“ mit Dysästhesien sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut an Handflächen und Fußsohlen
	Gelegentlich	Exantheme, Veränderungen der Haut (trockene Haut mit Erosionen/Fissuren, Erythema, juckender makulopapulärer Hautausschlag), Dermatitis, Urtikaria und Photosensibilität, Hyperpigmentierung der Haut und

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
		streifenförmige Hyperpigmentierung oder Pigmentverlust im Bereich des Venenverlaufs. Nagelveränderungen (z.B. diffuse oberflächliche blaue Pigmentierung, Hyperpigmentierung, Nageldystrophie, Schmerzen und Verdickung des Nagelbetts, Paronychie) und Onycholyse, Photosensitivität
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Sehr häufig	Verzögerte Wundheilung, Fieber, Abgeschlagenheit, allgemeine Schwäche, Müdigkeit und Antriebslosigkeit, Fatigue
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Sehr häufig	Bronchospasmen, Epistaxis, Atemnot
Psychiatrische Erkrankungen	Gelegentlich	Euphorie
	Selten	Reversible Verwirrung
	Sehr selten	Desorientierung
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Störungen der Spermatogenese und des Eisprungs

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Die Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Das Ausmaß (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression ist abhängig von der Applikationsart und der Dosierung. Nach i.v.-Bolusinjektion ist die Myelosuppression stärker ausgeprägt als nach i.v.-Dauerinfusion. Neutropenien und Thrombozytopenien leichten bis schweren Grades, Anämie, Agranulozytose und Panzytopenie wurden beschrieben. Eine Neutropenie tritt nach jedem Behandlungskurs mit i.v.-Bolusinjektionen bei adäquater Dosierung auf (Nadir: 9. - 14. [-20.] Behandlungstag; Normalwerte: i.d.R. nach dem 30. Tag).

Herzerkrankungen

Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder wenige Stunden nach dem ersten Anwendungszyklus auf. Für Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie besteht ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Der Schweregrad (NCI-Grad I-IV) gastrointestinaler Nebenwirkungen ist abhängig von der Dosierung und der Applikationsart. Bei i.v.-Dauerinfusion erweist sich eher die Stomatitis als die Myelosuppression als dosislimitierend. Gastrointestinale Nebenwirkungen treten häufig auf und können lebensbedrohend sein.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:

Das „Hand-Fuß-Syndrom“ tritt sehr häufig nach i.v.-Dauerinfusion und häufig nach i.v.-Bolusinjektionen auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Symptome der Intoxikation

Als Folge einer Überdosierung treten meist folgende Nebenwirkungen verstärkt auf: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Schleimhautentzündungen, Ulzerationen und Blutungen im MagenDarm-Bereich, Knochenmarkdepression (Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Agranulozytose).

Therapie von Intoxikationen

Beim Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von Fluorouracil sofort abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmaßnahmen einzuleiten.

Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.

Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung.

Hämatologische Kontrollen sollten bis 4 Wochen nach einer Überdosierung erfolgen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetabolite (Pyrimidinanaloga) ATC-Code: L01BC02

Fluorouracil ist ein selbst nicht antineoplastisch wirksames synthetisches fluoriertes Pyrimidinderivat. Die Hemmung der Zellteilung erfolgt nach Metabolisierung durch die aktiven Metaboliten 5-Fluorouridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridinmono-phosphat (FdUMP).

Bekannte Wirkmechanismen

- Blockade der DNS-Synthese (Hemmung der Thymidilat-Synthetase durch FdUMP)

- Hemmung der RNS-Synthese (Bildung fehlerhaft strukturierter RNS durch Einbau von FUTP)

- DNS-Strangbrüche nach Einbau von 5-Fluorodesoxyuridintriphosphat (phosphoryliertes FdUMP) in die DNS

Die Hemmeffekte zeigen sich vor allem in schnell proliferierenden Zellen, die so in höherem Umfang Fluorouracil aufnehmen.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Halbwertszeit

Nach intravenöser Applikation von Fluorouracil beträgt die (monophasische)

Eliminationshalbwertszeit 10 - 20 Minuten und ist dosisabhängig; über eine biphasische Halbwertszeit von 8 bzw. 40 Minuten wurde berichtet. 3 Stunden nach Applikation sind Fluorouracil-Plasmaspiegel nicht mehr messbar.

Verteilung

Die Verteilung entspricht der gesamten Körperflüssigkeit. Fluorouracil penetriert die Blut-LiquorSchranke.

Biotransformation

Ca. 85 % der applizierten Dosis werden metabolisiert. Aktive Metaboliten sind das intrazellulär gebildete 5-Fluorouridintriphosphat (FUTP) und 5-Fluorodesoxyuridin-monophosphat (FdUMP). Neben den aktiven Metaboliten wird Fluorouracil hauptsächlich in der Leber zu inaktiven Metaboliten (Hauptmetaboliten: 5-Fluorouridin, 5-Fluorodesoxyuridin) umgewandelt und zu Uracil katabolisiert. Kohlendioxid, Harnstoff und andere Metabolite entstehen ebenfalls.

Elimination 15 % der applizierten Menge werden innerhalb von 6 Stunden unverändert renal ausgeschieden, davon ca. 90 % innerhalb der ersten Stunde.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Siehe Abschnitt 4.9 Chronische Toxizität

Fluorouracil wirkt bevorzugt auf schnell proliferierende Zellen, daher kommt es vor allem zu Knochenmarkdepression und Schäden an der Schleimhaut des Gastrointestinaltraktes.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Fluorouracil erwies sich in verschiedenen Tests zur Mutagenität in vitro und in vivo als mutagener Wirkstoff. Es besteht der Verdacht auf eine mutagene Wirkung im Menschen.

Aus Tierversuchen mit Fluorouracil liegen keine Hinweise auf eine tumorerzeugende Wirkung vor. Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

FLUOROURACIL PROFUSIO darf nur mit 0,9 %iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glukoselösung verdünnt werden. FLUOROURACIL PROFUSIO darf nicht mit anderen Substanzen in einer Infusion vermischt werden.

Über Inkompatibilitäten mit folgenden Substanzen wurde berichtet: Calciumfolinat, Carboplatin, Cisplatin, Cytarabin, Diazepam, Doxorubicin, Droperidol, Filgrastim, Galliumnitrat, Methotrexat, Metoclopramid, Morphin, Ondansetron, Vinorelbin, parenterale Ernährungslösungen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen haben eine Haltbarkeit von 2 Jahren. Nach Ablauf des auf der Packung angegebenen Verfalldatums soll FLUOROURACIL PROFUSIO nicht mehr angewendet werden.

Die Durchstechflaschen sind zur Einmalentnahme bestimmt. Nach Anbruch Reste verwerfen. Haltbarkeit nach Verdünnung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Zumischung zu 5 %iger Glukoselösung oder 0,9 %iger Natriumchloridlösung wurde bei Lagerung unter Raumtemperatur für 24 Stunden nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Verdünnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Das Behältnis vor Licht geschützt im Umkarton zwischen + 15°C und + 25°C aufbewahren. Nicht im Kühlschrank aufbewahren oder einfrieren.

Entnehmen Sie die Lösung erst kurz vor dem Gebrauch aus der Durchstechflasche. Verwenden Sie nur klare, farblose bis leicht gelbliche Lösungen.

Bei Aufbewahren bei niedrigen Temperaturen ist die Bildung von Präzipitaten möglich. Vor Anwendung muss daher geprüft werden, ob sich Präzipitate gebildet haben. Diese können durch Erwärmen auf 40-60°C und kräftiges Schütteln wieder aufgelöst werden. Die Qualität des Produktes wird dadurch nicht beeinträchtigt. Vor der Anwendung auf Körpertemperatur abkühlen lassen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Injektionslösung in Durchstechflaschen aus Klarglas (Typ I) mit teflonisierten Chlorbutylstopfen und Aluminiumverschluss.

Originalpackungen mit 1 und 10 Durchstechflaschen zu je 5 ml Injektionslösung entsprechend 250 mg Fluorouracil,

10 ml Injektionslösung entsprechend 500 mg Fluorouracil,

20 ml Injektionslösung entsprechend 1.000 mg Fluorouracil,

100 ml Injektionslösung entsprechend 5.000 mg Fluorouracil.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Wegen der potentiell mutagenen und karzinogenen Wirkung gelten für das Pflegepersonal und die Ärzte erhöhte Sicherheitsvorschriften. Beim Umgang mit Fluorouracil ist jeder Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Zubereitung muss mit Hilfe eines absolut aseptischen Arbeitsverfahrens erfolgen. Die Verwendung einer Werkbank mit vertikaler Luftströmung (LAF) wird empfohlen. Beim Umgang mit Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden, wie Handschuhe, Schutzmaske und Sicherheitsbrillen.

Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Fluorouracil auszuschließen. FLUOROURACIL PROFUSIO muss gehandhabt und entsorgt werden, wie dies bei Zytostatika üblich ist.

7. INHABER DER ZULASSUNG

PGD Profusio Leipzig GesundHeits GmbH Deutschland

Mommsenstraße 4

04329 Leipzig

Tel.: 0341 / 25279910

Fax: 0341 / 25279911

E-Mail: info@profusio-leipzig.de

8. ZULASSUNGSNUMMER

84483.00.00

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 27.07.2011

10. STAND DER INFORMATION

Oktober 2015

11. VERKAUFSABGRENZUNG

Verschreibungspflichtig