Anlage

zum Zulassungsbescheid Zul.-Nr. 81069.00.00

FB    Wortlaut der für die Fachinformation vorgesehenen Angaben

Fachinformation

FC 1.    Bezeichnung des Arzneimittels

Fluoxetin Vitabalans 20 mg Filmtabletten

FD 2.    Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Jede Filmtablette enthält 20 mg Fluoxetin (als Fluoxetinhydrochlorid).

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

FE 3.    Darreichungsform

Filmtablette

Eine hellgrüne, runde, konvexe Tablette mit Bruchkerbe, 9 mm im Diameter. Die Tabletten können in gleiche Hälften geteilt werden.

FG 4.	Klinische Angaben
FH 4.1	Anwendungsgebiete

Erwachsene:

Episoden einer Major Depression Zwangsstörung

•    Bulimia nervosa: Fluoxetin ist als Ergänzung zu einer Psychotherapie zur Reduktion von Essattacken und selbstinduziertem Erbrechen angezeigt.

Kinder und Jugendliche von 8 Jahren und älter:

•    Mäßige bis schwere Episoden einer Major Depression, wenn die Depression nach 4 bis 6 Sitzungen nicht auf eine psychologische Behandlung anspricht. Ein antidepressives Arzneimittel sollte einem Kind oder jungen Menschen mit mittelgradiger bis schwerer Depression nur in Verbindung mit einer gleichzeitigen psychologischen Behandlung gegeben werden.

FN 4.2    Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Zum Einnehmen.

Episoden einer Major Depression

Erwachsene und Ältere: Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg täglich. Die Dosis sollte innerhalb von 3 bis 4 Wochen überdacht und wenn erforderlich angepasst werden, und danach wird, wenn klinisch angezeigt, entschieden. Obwohl bei höheren Dosen die Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen zunimmt, kann die Dosis bei einigen Patienten, die auf 20 mg ungenügend ansprechen, schrittweise bis auf höchstens 60 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Dosis sollte sorgfältig für den einzelnen Patienten angepasst werden, um den Patienten auf der niedrigste wirksamen Dosis zu halten.

Patienten mit einer Depression sollten über einen ausreichenden Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt werden, um sicher zu gehen, dass sie symptomfrei sind.

Zwangsstörungen

Erwachsene und Ältere: Die empfohlene Dosis beträgt 20 mg täglich.

Obwohl

bei höheren Dosen die Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen zunimmt, kann die Dosis bei einigen Patienten, die nach zwei Wochen ungenügend auf

20 mg ansprechen, schrittweise bis auf höchstens 60 mg erhöht werden

Wenn es innerhalb von 10 Wochen keine Besserung beobachtet wird, muss die Behandlung mit Fluoxetin überdacht werden. Wenn ein gutes Ansprechen

auf die Behandlung erreicht wurde, kann die Behandlung mit einer individuell angepassten Dosis fortgesetzt werden. Da es keine systematischen Studien zu der Frage, wie lange die Behandlung mit Fluoxetin fortgesetzt werden sollte gibt, und es sich bei der Zwangsstörung um eine chronische Erkrankung handelt, ist es vernünftig bei Patienten, die auf die Behandlung angesprochen haben, die Behandlung über 10 Wochen hinaus fortzusetzen. Die Dosis sollte sorgfältig für den einzelnen Patienten angepasst werden, um den Patienten auf der niedrigsten wirksamen Dosis zu halten. Die Notwendigkeit der Behandlung sollte regelmässig überdacht werden. Einige Kliniker empfehlen eine begleitende Verhaltenstherapie bei Patienten, die gut auf die Pharmakotherapie angesprochen haben.

Langzeitwirksamkeit (mehr als 24 Wochen) wurde bei der Zwangsstörung nicht nachgewiesen.

Bulimia nervosa

Erwachsene und Ältere: Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg/Tag. Langzeitwirksamkeit (über 3 Monate hinaus) wurde bei Bulimia nervosa nicht nachgewiesen.

Alle indikationen

Erwachsene: Die empfohlene Dosis kann erhöht oder reduziert werden. Dosen

von mehr als 80 mg/Tag wurden nicht systematisch untersucht.

Fluoxetin kann als Einzeldosis oder als geteilte Dosis, während oder zwischen

den Mahlzeiten verabreicht werden.

Wenn die Einnahme beendet wird, verbleibt für Wochen noch wirksame Substanz im Körper. Dies sollte bei Beginn oder Beendigung der Behandlung bedacht werden.

Kinder und Jugendliche von 8 Jahren und älter (massige bis schwere Episoden einer Major Depression)

Die Behandlung sollte unter der Aufsicht eines Spezialisten begonnen und von diesem überwacht werden. Die Anfangsdosis beträgt 10 mg/Tag. Die Dosis sollte vorsichtig, auf individueller Basis abgestimmt, eingestellt werden,

um den Patienten auf der niedrigsten wirksamen Dosis zu halten.

Nach ein bis zwei Wochen kann die Dosis auf 20 mg/Tag erhöht werden. Es gibt nur sehr wenig Erfahrungen aus klinischen Prüfungen mit täglichen Dosen

über 20 mg. Es gibt nur begrenzte Daten über Behandlungen von mehr als 9 Wochen.

Kinder mit niedrigem Gewicht

Aufgrund der höheren Plasmaspiegel bei Kindern mit niedrigerem Gewicht, kann die therapeutische Wirkung schon mit niedrigeren Dosen erreicht werden (siehe Abschnitt 5.2).

Bei pädiatrischen Patienten, die auf die Behandlung ansprechen, sollte nach 6 Monaten die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung überprüft werden. Wird innerhalb von 9 Wochen keine klinische Besserung erreicht, sollte

die Behandlung überdacht werden.

Ältere

Bei einer Dosiserhöhung wird zur Vorsicht geraten und die tägliche Dosis sollte

im Allgemeinen 40 mg nicht überschreiten. Die empfohlene Höchstdosis

beträgt

60 mg/Tag.

Eine niedrigere oder weniger häufige Dosis (z. B. 20 mg jeden zweiten Tag) sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2) oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die bei Fluoxetin möglicherweise zu Wechselwirkungen führen (siehe Abschnitt 4.5), in Erwägung gezogen werden.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Fluoxetin Ein plötzliches Absetzen sollte vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Fluoxetin sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko von Absetzreaktionen zu verringern (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Falls nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels nicht zu tolerierende Symptome auftreten, sollte erwogen werden, die zuletzt verordnete Dosis erneut einzunehmen. Danach kann diese dann nach Anweisung des Arztes weiter reduziert werden, aber in kleineren Schritten.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Fluoxetin oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.

Monoaminoxidasehemmer

Schwerwiegende, in einigen Fällen tödliche Reaktionen wurden berichtet bei Patienten, die einen SSRI zusammen mit einem Monoaminoxidasehemmer (MAOI) eingenommen haben, sowie bei Patienten, die vor kurzem die Einnahme eines SSRI beendet und mit der Einnahme eines MAOI begonnen haben. Die Behandlung mit Fluoxetin darf frühestens 2 Wochen nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAOI begonnen werden und am folgenden Tag nach Beendigung der Behandlung mit einem reversiblen MAOI-A, ausser bei Linezolid, wo die Behandlung mindestens 2 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Linezolid eingeleitet werden sollte.

In einigen Fällen kam es zu Erscheinungen ähnlich wie bei einem Serotoninsyndrom (dieses kann einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln und könnte als solches diagnostiziert werden). Cyproheptadin oder Dantrolen können bei Patienten die solche Reaktionen erlebten von Nutzen sein. Zu den Symptomen einer Wechselwirkung mit einem MAOI gehören: Hyperthermie, Muskelstarre, Myoklonus, Instabilität des autonomen Nervensystems mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalzeichen, Veränderungen des psychischen Zustandes einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extremer Agitiertheit fortschreitend bis zu Delirium und Koma.

Daher ist Fluoxetin kontraindiziert in der Kombination mit einem nichtselektiven MAOI. Ebenso sollten nach dem Ende einer Behandlung mit Fluoxetin mindestens 5 Wochen vergehen, bevor die Behandlung mit einem MAOI begonnen wird. Wenn Fluoxetin über lange Zeit und/oder in hoher Dosierung verordnet wurde, sollte ein längerer Zeitraum in Betracht gezogen werden.

Die Kombination von Fluoxetin mit einem reversiblen MAOI (z. B. Moclobemid, Linezolid, Methylthioniniumchlorid (Methylenblau ein präoperatives visualisierendes Mittel, welches ein reversibler nicht-selektiver MAOI ist)) wird nicht empfohlen. Die Behandlung mit Fluoxetin kann einen Tag nach Beendigung der Behandlung mit einem reversiblen MAOI begonnen werden.

Wenn die Voraussetzungen für eine engmaschige Überwachung auf Symptome des Serotonin-Syndroms und eine Blutdruckkontrolle gegeben sind, kann in Ausnahmefällen Linezolid (ein Antibiotikum, das ein reversibler nicht-selektiver MAO-Hemmer ist) gemeinsam mit Fluoxetin verabreicht werden.

FK 4.4    Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet, als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Fluoxetin darf bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren nur zur Behandlung von mässigen bis schweren Episoden einer Major Depression und nicht bei anderen Indikationen angewendet werden. Sollte basierend auf klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen einschliesslich Auswirkungen auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

In einer klinischen Studie über 19 Wochen wurde bei Kindern und Jugendlichen, die mit Fluoxetin behandelt wurden, eine verringerte Zunahme an Körpergröße und Gewicht festgestellt (siehe Abschnitt 4.8). Es ist nicht untersucht, ob es eine Auswirkung auf das Erreichen der normalen Körpergröße im Erwachsenenalter gibt. Die Risiko einer Verzögerung der Pubertät kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitte 5.3 und 4.8). Wachstum und pubertäre Entwicklung (Körpergröße, Gewicht, Tanner-Stadium) sollten deshalb während und nach einer Behandlung mit Fluoxetin überwacht werden. Bei einer Verzögerung sollte die Überweisung an einen Kinderarzt erwogen werden.

In pädiatrischen Studien wurden häufig Manien und Hypomanien berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher wird eine regelmäßige Überwachung hinsichtlich des Auftretens einer Manie/Hypomanie empfohlen. Fluoxetin muss bei jedem Patienten abgesetzt werden, der in eine manische Phase kommt.

Es ist wichtig, dass der verschreibende Arzt die Risiken und den Nutzen der Behandlung sorgfältig mit dem Kind/jungen Menschen und/oder seinen Eltern bespricht.

Ausschlag und allergische Reaktionen

Ausschlag, anaphylaktoide Reaktionen und fortschreitende, manchmal schwerwiegende systemische Reaktionen (betroffen sind einschliesslich Haut, Niere, Leber oder Lunge) wurden berichtet. Wenn ein Ausschlag oder andere allergische Erscheinungen auftreten, für die keine andere Ursache erkennbar ist, muss Fluoxetin abgesetzt werden.

Krampfanfälle

Krampfanfälle sind ein mögliches Risiko bei Antidepressiva. Daher sollte, wie bei anderen Antidepressiva, bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte eine Behandlung mit Fluoxetin nur mit Vorsicht begonnen werden. Die Behandlung muss bei jedem Patienten abgebrochen werden, der Krampfanfälle bekommt oder wo die Häufigkeit von Krampfanfällen zunimmt. Eine Behandlung mit Fluoxetin sollte bei Patienten mit instabilen Anfallsleiden/Epilepsie vermieden werden, und Patienten mit einer gut eingestellten Epilepsie müssen sorgfältig überwacht werden.

Manie

Antidepressiva sollten bei Patienten mit einer Manie/Hypomanie in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Wie alle Antidepressiva muss Fluoxetin abgesetzt werden, wenn ein Patient in eine manische Phase kommt.

Leber/Nierenfunktion

Fluoxetin wird weitgehend in der Leber metabolisiert und über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit deutlich eingeschränkter Leberfunktion wird eine niedrigere Dosis, z. B. die Einnahme an jedem zweiten Tag empfohlen. Wurde Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <10 ml/min), die eine Dialyse brauchten, zwei Monate lang 20 mg Fluoxetin täglich gegeben, so unterschieden sich die Plasmaspiegel von Fluoxetin und Norfluoxetin nicht von denen in der Kontrollgruppe mit normaler Nierenfunktion.

Tamoxifen: Fluoxetin, ein starker Inhibitor von CYP2D6, kann zu einer reduzierten Konzentration von Endoxifen, einem der wichtigsten aktiven Metaboliten von Tamoxifen, führen. Daher sollte Fluoxetin wann immer möglich während einer Tamoxifen-Behandlung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Herzerkrankungen

Bei 312 Patienten, die Fluoxetin in doppelblinden klinischen Prüfungen erhielten, wurden im EKG keine Leitungsanomalien beobachtet, die zu einem Herzblock führten. Die Erfahrung bei akuten Herzerkrankungen ist jedoch begrenzt, daher ist Vorsicht angebracht.

Gewichtsverlust

Bei Patienten, die Fluoxetin nehmen, kann es zu Gewichtsverlust kommen, der im Allgemeinen im Verhältnis zum Ausgangsgewicht steht.

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes kann die Behandlung mit einem SSRI die Blutzuckereinstellung beeinflussen. Während der Behandlung mit Fluoxetin sind Hypoglykämien aufgetreten, nach Beendigung der Behandlung kam es zu Hyperglykämien. Es kann notwendig sein, die Dosis des Insulins und/oder des oralen Antidiabetikums anzupassen.

Suizid/Suizidgedanken oder klinische

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Fluoxetin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sollten bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine MetaAnalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu

Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Fluoxetin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit der Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Absetzreaktionen bei Beendigung einer Behandlung mit einem Serotoninwiederaufnahmehemmer

Absetzsymptome treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten bei ca. 60 % Patienten nach Beendigung der Behandlung sowohl in der Fluoxetin- als auch in der Placebogruppe unerwünschte Ereignisse auf. Von diesen unerwünschten Ereignissen waren 17 % in der Fluoxetingruppe und 12 % in der Placebogruppe von schwerwiegender Natur.

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind am häufigsten berichtete Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein.

Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet.

Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von zwei Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 - 3 Monate oder länger).

Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Fluoxetin die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe „Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit SSRIs“ im Abschnitt 4.2).

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRIs wurde über Hautblutungen wie Ekchymose und Purpura berichtet. Während der Behandlung mit Fluoxetin wurde gelegentlich über Ekchymose berichtet. Andere Blutungen (z. B. gynäkologische Blutungen, Magen-Darm-Blutungen und andere Haut- oder Schleimhautblutungen) wurden selten berichtet. Bei Patienten, die SSRIs einnehmen, wird zur Vorsicht geraten, besonders bei der gleichzeitigen Anwendung von oralen Antikoagulanzien, Arzneimitteln von denen bekannt ist, dass sie die Plättchenfunktion beeinflussen (z. B. atypische Neuroleptika wie Clozapin, Phenothiazine, die meisten trizyklischen Antidepressiva, Acetylsalicylsäure, nichtsteroidale Antirheumatika), oder von anderen Substanzen, die das Blutungsrisiko erhöhen, sowie bei Patienten mit Blutungen in der Vorgeschichte.

Mydriasis: Es wurde über Fälle von Mydriasis im Zusammenhang mit Fluoxetin berichtet. Daher ist Vorsicht geboten bei der Verschreibung von Fluoxetin bei Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom.

Elektrokrampftherapie (EKT)

Es gibt seltene Berichte über verlängerte Krampfanfälle bei Patienten, die während einer Behandlung mit Fluoxetin eine Ekt erhalten haben, daher ist Vorsicht angebracht.

Johanniskraut

Werden selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer und pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, zusammen angewendet, kann es zu einer Zunahme von serotonergen Wirkungen wie einem Serotoninsyndrom kommen.

In seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit einer Fluoxetin-Behandlung über die Entwicklung eines Serotoninsyndroms oder Ereignisse berichtet, die einem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten, besonders, wenn Fluoxetin zusammen mit anderen serotonergen (unter anderem L-Tryptophan) und/oder Neuroleptika gegeben wurde. Da diese Syndrome zu möglicherweise lebensbedrohlichen Zuständen führen können, muss beim Auftreten solcher Ereignisse (charakterisiert durch das gemeinsame Auftreten von Symptomen wie Hyperthermie, Muskelstarre, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen von Puls und Atmung sowie Veränderungen des psychischen Zustandes einschließlich Verwirrtheit, Reizbarkeit und extremer Agitiertheit fortschreitend bis zu Delirium und Koma) die Behandlung mit Fluoxetin abgesetzt und eine unterstützende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt. Halbwertzeit

Die langen Eliminationshalbwertzeiten von Fluoxetin und Norfluoxetin (siehe Abschnitt 5.2) sollten beim Erwägen von pharmakodynamischen oder pharmakokinetischen Wechselwirkungen beachtet werden (z. B. beim Wechsel von Fluoxetin auf andere Antidepressiva).

Monoaminoxidase-Hemmer

Nicht empfohlene Kombinationen: MAOI-A oder Linezolid (Antibiotikum -reversibler nicht selektiver MAOI) (siehe Abschnitt 4.3).

Kombinationen, die nur mit Vorsicht angewendet werden können: MAOI-B (Selegilin): Risiko eines Serotoninsyndroms. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.

Phenytoin

Veränderungen der Blutspiegel wurden bei der gleichzeitigen Gabe von Fluoxetin beobachtet. In einigen Fällen kam es zu toxischen Erscheinungen.

Die Anwendung konservativer Titrationen der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel sollte überlegt werden und der klinische Zustand sollte überwacht werden.

Arzneimittel mit serotonerger Wirkung

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung (z. B. Tramadol, Triptane) kann das Risiko eines Serotoninsyndroms erhöhen. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Triptanen besteht das zusätzliche Risiko einer koronaren Gefäßverengung und Hypertonie.

Lithium und Tryptophan

Es gibt Berichte über ein Serotoninsyndrom, wenn SSRIs zusammen mit Lithium oder Tryptophan gegeben wurden, und daher sollte Fluoxetin nur mit Vorsicht zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet werden. Wird Fluoxetin zusammen mit Lithium angewendet, ist eine engere und häufigere klinische Überwachung erforderlich.

CYP2D6 Isoenzym

Da Fluoxetin (wie trizyklische Antidepressiva und andere selektive SerotonAntidepressiva) durch das hepatische Cytochrom-2D6-Isoenzym-System metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die auch durch dieses Enzymsystem metabolisiert werden, zu Wechselwirkungen führen. Die gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Isoenzym metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben (wie Flecainid, Encainid, Carbamazepin und trizyklische Antidepressiva), sollte mit einer Dosis eingeleitet werden bzw. auf eine Dosis dieses Arzneimittels am unteren Ende ihres Dosisbereichs angepasst werden. Dieses gilt auch, wenn Fluoxetin in den letzten 5 Wochen eingenommen wurde.

Eine pharmakokinetische Interaktion zwischen CYP2D6 Inhibitoren und Tamoxifen mit 65-75 %iger Reduktion der Plasmaspiegel von Endoxifen, einer der

aktiveren Formen von Tamoxifen, wurde in der Literatur beschrieben. Eine reduzierte Wirksamkeit von Tamoxifen wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit einigen SSRI Antidepressiva in einigen Studien berichtet. Da eine reduzierte Wirkung von Tamoxifen nicht ausgeschlossen werden kann, sollte eine gleichzeitige Anwendung mit starken CYP2D6 Inhibitoren (einschließlich Fluoxetin) wann immer möglich vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4)

Fluoxetin kann durch die CYP2D6-Hemmung Auswirkung auf den Metabolismus mehrere Neuroleptika haben und umgekehrt (mehrere Neuroleptika haben Auswirkung auf den Metabolismus von Fluoxetin). Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung Vorsicht geboten.

Orale Antikoagulanzien

Wenn Fluoxetin und orale Antikoagulanzien gleichzeitig gegeben wurden, wurde gelegentlich über Änderungen der blutgerinnungshemmenden Wirkungen (Laborwerte und/oder klinische Anzeichen und Symptome) berichtet, ohne einheitliches Muster, aber einschliesslich der Zunahme von Blutungen.

Bei Patienten, die mit Warfarin behandelt werden, muss der Blutgerinnungsstatus sorgfältig überwacht werden, wenn eine Behandlung mit Fluoxetin begonnen oder beendet wird (siehe 4.4 Blutungen).

NSARs/ Acetylsalicylsäure und andere Arzneimittel, die die Plättchenfunktion beeinflussen

Zwischen Fluoxetin und NSARs/Acetylsalicylsäure kann eine pharmakodynamische Wechselwirkung auftreten. Gleichzeitige Anwendung von NSARs/Acetylsalicylsäure kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen (siehe Abschnitt 4.4, Blutungen).

Es gibt die Möglichkeit eines erhöhten Blutungsrisikos, wenn SSRIs mit anderen oralen Antikoagulanzien oder atypischen Neuroleptika, Phenothiazine und die meisten trizyklischen Antidepressiva kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Neuroleptika

Gleichzeitige Anwendung von Clozapin kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Clozapin führen. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung von Fluoxetin und Clozapin Vorsicht geboten, Sollte diese Kombination doch angewendet werden, müssen die Plasmakonzentrationen von Clozapin überwacht werden, um stark erhöhte Konzentrationen und schwere Nebenwirkungen zu vermeiden.

Elektrokrampftherapie (EKT)

Es gibt seltene Berichte über verlängerte Krampfanfälle bei Patienten, die während einer Behandlung mit Fluoxetin eine EKT erhalten, daher ist Vorsicht angebracht.

Alkohol

In gezielten Untersuchungen hat Fluoxetin den Alkoholspiegel im Blut nicht erhöht oder die Wirkungen des Alkohols nicht verstärkt. Es wird jedoch geraten, während der Behandlung mit einem SSRI keinen Alkohol zu trinken.

Johanniskraut

Wie bei anderen SSRIs kann es zwischen Fluoxetin und dem pflanzlichen Arzneimittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) zu pharmakodynamischen Wechselwirkungen kommen, die zu einer Zunahme von Nebenwirkungen führen können.

FL 4.6    Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Fluoxetin die Spermienqualität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Fallberichte von Menschen in Behandlung mit einigen SSRI-Produkten haben gezeigt, das die Beeinträchtigung der Spermienqualität reversibel ist. Einfluss auf die Fertilität beim Menschen wurde insofern nicht beobachtet.

Schwangerschaft

Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass das Risiko für Fehlbildungen am Herzen erhöht ist, bei der Anwendung von Fluoxetin während des ersten Drittels der Schwangerschaft. Der Wirkmechanismus ist unbekannt. Aus den Daten ist abzuleiten, dass das Risiko einen Säugling mit Fehlbildungen am Herzen zu bekommen nachdem die Mutter mit Fluoxetin behandelt wurde, bei einer Größenordnung von 2/100 Neugeborenen liegt, im Vergleich zu einer zu erwartende Rate solcher Schäden von 1/100 für die Gesamtbevölkerung.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Das beobachtete Risiko lag bei etwa cirka 5 Fällen pro 1000 Neugeborenen. In der Gesamtbevölkerung treten 1 bis 2 Fälle von PPHN pro 1000 Neugeborenen auf.

Außerdem, obwohl Fluoxetin während der Schwangerschaft gegeben werden kann, ist Vorsicht geboten, besonders während der Spätschwangerschaft und kurz vor der Geburt, da die folgenden Wirkungen bei Neugeborenen berichtet wurden: Irritabilität, Zittern, Hypotonie, anhaltendes Schreien, Schwierigkeiten beim Saugen oder Schlafen. Diese Symptome können entweder für serotonerge Wirkungen oder ein Entzugssyndrom sprechen. Der Zeitpunkt des Auftretens und die Dauer der Symptome können mit der langen Halbwertzeit von Fluoxetin (4-6 Tage) und seines wirksamen Metaboliten Norfluoxetin (4-16 Tage) zusammenhängen.

Stillzeit

Es ist bekannt, dass Fluoxetin und sein Metabolit Norfluoxetin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Bei gestillten Säuglingen wurden Nebenwirkungen berichtet. Wenn eine Behandlung mit Fluoxetin für notwendig gehalten wird, sollte überlegt werden, abzustillen. Wird jedoch weiterhin gestillt, sollte die niedrigste wirksame Dosis von Fluoxetin verschrieben werden.

FQ 4.7    Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen

von Maschinen

Obwohl gezeigt wurde, dass Fluoxetin die psychomotorische Leistung von gesunden Probanden nicht beeinflusst, könnte jedes Arzneimittel mit Wirkung auf die Psyche das Urteilsvermögen oder die Fertigkeiten beeinflussen. Den Patienten sollte geraten werden, so lange nicht Auto zu fahren oder gefährliche Maschinen zu bedienen, bis sie einigermaßen sicher sind, dass ihre Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt ist.

FJ 4.8    Nebenwirkungen

Schweregrad und Häufigkeit von Nebenwirkungen können bei fortsetzender Behandlung abnehmen und führen im Allgemeinen nicht zu einem Abbruch der Behandlung.

Die Klassifizierung der Häufigkeit von Nebenwirkungen ist wie folgt:

•    Sehr häufig (>1/10)

•    Häufig (>1/100, <1/10)

•    Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

•    Selten (>1/10.000, <1/1.000)

•    Sehr selten (<1/10.000)

• Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Wie bei anderen SSRIs wurden die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Andere Formen von Blutungen (z. B. gynäkologische Blutungen und gastrointestinale Blutungen, andere Haut- oder Schleimhautblutungen, Ekchymose)

Nicht bekannt: Thrombozytopenie Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit (z.B. Juckreiz, Ausschlag, Nesselsucht, anaphylaktoide Reaktion, Vaskulitis, serumkrankheits-ähnliche Reaktion, Angioödem) (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4)

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie

Psychiatrischen Erkrankungen

Häufig: Angst und damit zusammenhängende Symptome (z. B. Nervosität),Schlafstörungen (z. B. unnormale Träume, Schlaflosigkeit),

Müdigkeit (z. B. Schläfrigkeit, Benommenheit), Euphorie, Agitiertheit Gelegentlich: Manische Reaktion, Beeinträchtigung der Konzentration und des Denkens (z. B. Depersonalisation), Panikattacken, Verwirrtheit Sehr selten: Halluzinationen, Suizidgedanken und suizidales Verhalten (diese Symptome können mit der Grundkrankheit zusammenhängen).

Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Fluoxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Vorübergehende anormale Bewegungen (z. B. Zucken, Ataxie, Zittern, Myoklonus), Schwindel

Selten: Krampfanfälle und psychomotorische Unruhe/Akathisie (siehe Abschnit

4.4)

Sehr selten: Serotoninsyndrom Nicht bekannt: Dysphemie

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (z. B. verschwommenes Sehen, Mydriasis)

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

Nicht bekannt: Tinnitus

Gefäßerkrankungen

Gelegentlich: Gefäßerweiterung, orthostatische Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Gelegentlich: Pharyngitis, Atemnot, Gähnen

Selten: Wirkungen an der Lunge (einschließlich entzündlicher Prozesse unterschiedlicher Histopathologie und/oder Fibrose. Atemnot kann das einzige vorhergehende Symptom sein.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Dysphagie,

Geschmacksveränderungen, Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen Sehr selten: Idiosynkratische Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautauschlag, Schwitzen, Juckreiz

Gelegentlich: Nesselsucht, Alopezie, Lichtüberempfindlichkeit

Sehr selten: Erythema multiforme, das zum Stevens-Johnson-Syndrom führen

kann, oder toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Sehr selten: Arthralgie, Myalgie

Erkrankungen der Nieren- und Harnwege Häufig: Pollakisurie, Harnverhalt

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Störungen der Sexualfunktion (verzögerte oder fehlende Ejakulation,

Anorgasmie), Priapismus, Galaktorrhoe

Allgemeine Krankheiten und Beschwerden am Verabreichungsort Gelegentlich: Schüttelfrost

Untersuchungen

Selten: Anormale Leberfunktionstests, reversible Hyponatriämie (einschließlich Serumnatrium-Werten unter 110 mmol/l).

Einige Fälle waren möglicherweise durch eine Störung der Sekretion des antidiuretischen Hormons verursacht. Die meisten Berichte betrafen ältere Patienten und Patienten, die Diuretika einnahmen, oder aus anderen Gründen einen Volumenmangel hatten.

In epidemiologische Studien, die hauptsächlich mit Patienten, die 50 Jahre oder älter waren, durchgeführt wurden, zeigten ein erhöhtes Risiko für Knochenbrüche bei Patienten, die mit SSRIs oder trizyklischen Antidepressiva behandelt wurden. Der Mechanismus der zu diesem Risiko führt ist nicht bekannt.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung mit Fluoxetin Das Absetzen von Fluoxetin führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Asthenie, Agitiertheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern (siehe Abschnitt 4.4). Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Fluoxetin nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche (siehe Abschnitt 4.4)

In klinischen Studien an Kindern wurden suizidales Verhalten (Suizidversuch und Suizidgedanken) und Feindseligkeit häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei denen, die Placebo erhielten.

Die Unbedenklichkeit von Fluoxetin bei einer Langzeitanwendung über 19 Wochen hinaus wurde nicht systematisch untersucht.

In klinischen Studien an Kindern wurden manische Reaktionen einschließlich Manie und Hypomanie berichtet (2,6 % der mit Fluoxetin behandelten Patienten vs. 0 % der Vergleichsgruppe mit Placebo). Dies führte in den meisten Fällen zum Absetzen der Behandlung. Die Patienten hatten vorher keine manischen/ hypomanischen Episoden.

Kinder, die in einer klinischen Studie mit Fluoxetin behandelt wurden, hatten nach 19 Wochen im Durchschnitt 1,1 cm weniger an Körpergröße (p = 0,004) und 1,1 kg weniger an Gewicht (p = 0,008) zugenommen als diejenigen, die mit Placebo behandelt wurden. Einzelfälle von Wachstumsverzögerung wurden auch während der klinischen Anwendung bei Kindern berichtet.

Einzelfälle von Nebenwirkungen, die möglicherweise auf eine verzögerte sexuelle Entwicklung oder Störung der Sexualfunktion hinweisen, wurden während der klinischen Anwendung bei Kindern und Jugendlichen berichtet (siehe auch Abschnitt 5.3).

In klinischen Studien an Kindern war die Behandlung mit Fluoxetin mit einer Abnahme der Konzentration der alkalischen Phosphatase verbunden.

FO 4.9    Überdosierung

Fälle von Überdosierungen nur mit Fluoxetin hatten in der Regel einen leichten Verlauf. Zu den Symptomen einer Überdosierung gehörten Übelkeit, Erbrechen, Krampfanfälle, kardiovaskuläre Störungen, von asymptomatischen Arrhythmien bis hin zum Herzstillstand, Lungeninsuffizienz und zentralnervöse Symptome, von Erregung bis zum Koma. Todesfälle nach alleiniger Überdosierung von Fluoxetin waren sehr selten. Eine Überwachung der Herzfunktion und der Vitalfunktionen wird empfohlen zusammen mit allgemeinen symptomatischen und supportiven Maßnahmen. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.

Eine forcierte Diurese, Hämodialyse, Hämoperfusion oder Austauschtransfusion hat wahrscheinlich keinen Nutzen. Aktivkohle, die auch mit Sorbitol angewendet werden kann, ist wahrscheinlich genauso wirksam oder wirksamer als das Herbeiführen von Erbrechen oder eine Magenspülung. Bei der Behandlung einer Überdosierung muss an die Beteiligung mehrerer Arzneimittel gedacht werden. Bei Patienten, die eine Überdosis von trizyklischen Antidepressiva eingenommen haben und die gleichzeitig oder kurz davor Fluoxetin eingenommen haben, kann für eine längere Zeit eine engmaschige medizinische Überwachung notwendig sein.

Pharmakotherapeutische Klassifikation: Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer ATC Kode: N06A B03

Fluoxetin ist ein selektiver Serotoninwiederaufnahmehemmer und dies ist wahrscheinlich auf den Wirkmechanismus zurückzuführen. Fluoxetin hat praktisch keine Affinität zu anderen Rezeptoren wie al-, a2- und ß-adrenergen, serotonergen, dopaminergen, histaminergenl, Muskarin- und GABA-Rezeptoren.

Episoden einer Major Depression: Bei Patienten mit Episoden einer Major Depression wurden klinische Prüfungen im Vergleich zu Placebo und aktiven Kontrollen durchgeführt. Fluoxetin war signifikant wirksamer als Placebo, gemessen an der „Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D)". In diesen Studien kam es unter Fluoxetin, verglichen mit Placebo, zu signifikant höheren Ansprechraten (definiert als 50 % Abnahme des HAM-D Scores) und Remissionsraten.

Dosis-Ansprechen: In den Studien mit festgelegter Dosis bei Patienten mit Major Depression ist die Kurve für das Ansprechen der Dosis flach. Daraus ergibt sich kein Hinweis auf einen Wirksamkeitsvorteil bei Anwendung von höheren als den empfohlenen Dosen. Es ist jedoch klinische Erfahrung, dass eine schrittweise Dosiserhöhung für einige Patienten nützlich sein kann.

Zwangsstörung: In kürzeren Prüfungen (weniger als 24 Wochen) war Fluoxetin signifikant wirksamer als Placebo. 20 mg pro Tag waren wirksam, bei höheren Dosen (40 oder 60 mg pro Tag) war jedoch die Ansprechrate größer. In Langzeitstudien (drei Verlängerungen von kürzeren Studien und eine Studie zur Vorbeugung von Rückfällen) wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

Bulimia nervosa: In kürzeren Studien (weniger als 16 Wochen) bei ambulanten Patienten, die den Kriterien des DSM-III-R für eine Bulimia nervosa entsprachen, waren 60 mg Fluoxetin pro Tag signifikant wirksamer als Placebo bezogen auf die Abnahme von Ess-attacken und selbstinduziertem Erbrechen. Zur Langzeitwirksamkeit kann jedoch keine Aussage gemacht werden.

Bei Patientinnen, die den Kriterien des DSM-IV für eine prämenstruelle dysphorische Störung (PMDD) entsprachen, wurden 2 Placebo-kontrollierte Studien durchgeführt. Patientinnen wurden aufgenommen, wenn ihre Symptome so schwerwiegend waren, dass sie das soziale Verhalten, die Arbeitsfähigkeit und das Verhalten zu anderen Menschen beeinträchtigten. Patientinnen, die orale Kontrazeptiva verwendeten, wurden ausgeschlossen. In der ersten Studie mit einer durchgehenden Dosierung von 20 mg/Tag während 6 Zyklen wurde eine Besserung des primären Wirksamkeitsparameters (Irritabilität, Angstgefühle und Dysphorie) beobachtet. In der zweiten Studie mit einer Dosierung nur während der lutealen Phase (14 Tage lang 20 mg/Tag) für die Dauer von 3 Zyklen, wurde eine Besserung des primären

Wirksamkeitsparameters (Daily Record of Severity of Problems score) beobachtet. Eindeutige Schlussfolgerungen in Bezug auf Wirksamkeit und Dauer der Behandlung können jedoch aus diesen Studien nicht gezogen werden.

Episoden einer Major Depression (Kinder und Jugendliche): Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 Jahren und älter wurden klinische Studien im Vergleich mit Placebo durchgeführt. In zwei pivotale Studien mit kurzer Behandlungszeit war Fluoxetin in einer Dosierung von 20 mg signifikant wirksamer als Placebo, gemessen als Abnahme des Gesamtscore der Childhood Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R) und des Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) Scores.

In beiden Studien entsprachen die Patienten bei drei unabhängigen Beurteilungen durch praktizierende Kinderpsychiater den Kriterien für mittelgradige bis schwere Major Depression (DSM-III oder DSM-IV).Die Wirksamkeit in den Fluoxetin-Studien kann vom Einschluss einer ausgewählten Patientenpopulation (bei denen es innerhalb von 3 bis 5 Wochen nicht zu einer spontanen Besserung kam und deren Depression trotz beträchtlicher Aufmerksamkeit bestehen blieb) abhängen. Es gibt nur begrenzte Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit für einen über 9 Wochen hinausgehenden Zeitraum. Allgemein war die Wirksamkeit von Fluoxetin nur mäßig. In einer der beiden pivotalen Studien zeigten die Ansprechraten (der primäre Endpunkt, definiert als 30 % Abnahme des CDRS-R Score) einen statistisch signifikanten Unterschied (58 % bei Fluoxetin vs. 32 % bei Placebo, p = 0,013 und 65 % bei Fluoxetin vs. 54 % bei Placebo, p = 0,093). In diesen beiden Studien betrug die durchschnittliche absolute Veränderung der CDRS-R vom Ausgangspunkt zum Endpunkt 20 bei Fluoxetin versus 11 bei Placebo, (p=0,002) und 22 bei Fluoxetin versus 15 bei Placebo (p < 0,001).

Resorption

Fluoxetin wird nach oraler Gabe gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.

Verteilung

Fluoxetin hat eine ausgeprägte Plasmaproteinbindung (etwa 95%) und verteilt sich weitgehend (Verteilungsvolumen: 20 - 40 l/kg). Die Steady-state Plasmakonzentrationen wird nach der Einnahme über mehrere Wochen erreicht. Die Steady-state Plasmakonzentrationen nach längerer Einnahme entsprechen denen nach 4 - 5 Wochen.

Metabolismus

Fluoxetin hat eine nicht-lineare Pharmakokinetik mit einem first-pass-effect in der Leber. Plasmaspitzenkonzentrationen werden im Allgemeinen 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme erreicht. Fluoxetin wird weitgehend durch das polymorphe CYP2D6-Enzym metabolisiert. Fluoxetin wird hauptsächlich in der Leber durch Demethylierung zu dem wirksamen Metaboliten Norfluoxetin (Demethylfluoxetin) metabolisiert.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Fluoxetin beträgt 4 - 6 Tage und die von Norfluoxetin 4 bis 16 Tage. Diese langen Halbwertszeiten sind dafür verantwortlich, dass auch 5-6 Wochen nach Absetzen noch wirksame Substanz im Körper verbleibt. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich (etwa 60 %) über die Niere. Fluoxetin wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Risikogruppen

Ältere Patienten: Kinetische Parameter sind bei gesunden älteren Menschen im Vergleich zu jüngeren Personen nicht verändert.

Kinder und Jugendliche: Die durchschnittliche Fluoxetin-Konzentration ist bei Kindern etwa 2-fach höher als die, die bei Jugendlichen beobachtet wurde, und die durchschnittliche Norfluoxetin Konzentration ist 1,5-fach höher. Die Steady-state Plasmakonzentrationen hängen vom Körpergewicht ab und sind bei Kindern mit niedrigem Körpergewicht höher (siehe Abschnitt 4.2). Wie bei Erwachsnen kumulieren Fluoxetin und Norfluoxetin nach mehrfacher Einnahme stark. Steady-state Konzentrationen wurden bei täglicher Einnahme nach drei bis vier Wochen erreicht.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei eingeschränkter Leberfunktion (alkoholische Leberzirrhose) sind die Halbwertszeiten von Fluoxetin und Norfluoxetin auf 7 bzw. 12 Tage verlängert. Eine niedrigere Dosis oder eine weniger häufige Einnahme sollte in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Nach Einnahme einer Einzeldosis von Fluoxetin waren die kinetischen Parameter bei Patienten mit leicht, mäßig oder vollständig (Anurie) eingeschränkter Nierenfunktion, verglichen mit denen bei gesunden Probanden, nicht verändert. Nach wiederholter Einnahme kann eine Erhöhung der Steady-state Plasmakonzentrationen jedoch beobachtet werden.

F3 5.3    Präklinische Daten zur Sicherheit

Aus Untersuchungen in vitro oder an Tieren gab es keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität.

Tierstudien mit ausgewachsenen Tieren

In einer Reproduktionsstudie mit Ratten aus 2-Generationen verursachte Fluoxetin keine Nebenwirkungen in Bezug auf die Paarung oder Fertilität der Ratten, war nicht teratogen, und beeinträchtigte weder Wachstum, Entwicklung noch die Reproduktionsparameter der Jungen. Die Konzentrationen in der Ernährung lieferte Dosen, die ungefähr 1,5, 3,9 und 9,7 mg Fluoxetin/Kg Körpergewicht entsprachen. Bei männlichen Mäusen, die täglich für 3 Monate mit Fluoxetin in Dosen, die ungefähr 31 mg/kg entsprachen, ernährt wurden, zeigte sich eine Gewichtsreduktion der Hoden und Hypospermatogenese. Dieses Dosisniveau überschritt die maximale Toleranzdosis (MTD), als deutliche Zeichen von Toxizität zu sehen waren.

In einer toxikologischen Studie mit jungen CD Ratten führte die Gabe von 30 mg Fluoxetinhydrochlorid/kg/Tag von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt zu irreversibler Degeneration von Testikelgewebe und Nekrose, Vakuolenbildung im Nebenhodenepithel, Unreife und Inaktivität der weiblichen Geschlechtsorgane und verminderter Fertilität. Bei männlichen (10 und 30 mg/kg/Tag) und weiblichen (30 mg/kg/Tag) Tieren kam es zu Verzögerungen der Geschlechtsreife. Die Bedeutung dieser Befunde für die Anwendung beim Menschen ist nicht bekannt.

Ratten, die 30 mg/kg/Tag erhielten, hatten außerdem eine im Vergleich zur Kontrollgruppe verringerte Länge des Femur-Knochens, Skelettmuskeldegeneration, Nekrose und Regeneration. Bei Tieren, die 10 mg/kg/Tag erhielten, wurden Plasmaspiegel erreicht, die etwa das 0,8 bis 8,8fache (Fluoxetin) und 3,6 bis 23,2-fache (Norfluoxetin) von denen sind, die normalerweise bei Kindern und Jugendlichen gemessen werden. Bei Tieren, die 3 mg/ kg/ Tag erhielten, wurden Plasmaspiegel erreicht, die etwa das 0,04 bis 0,5-fache (Fluoxetin) und 0,3 bis 2,1-fache (Norfluoxetin) von denen sind, die normalerweise bei Kindern und Jugendlichen gemessen werden.

Eine Studie mit jungen Mäusen zeigte, dass eine Hemmung des Serotonintransports die Enstehung der Knochenbildung beeinträchtigt. Dieser Befund wird durch klinische Befunde unterstützt. Die Reversibilität dieser Wirkung ist nicht bekannt.

Eine andere Studie mit jungen Mäusen (die von Tag 4 bis Tag 21 nach der Geburt behandelt wurden), hat gezeigt, dass eine Hemmung des Serotonintransports eine lang anhaltende Wirkung auf das Verhalten von Mäusen hat. Es ist nicht bekannt, ob diese Wirkung reversibel war. Die klinische Bedeutung dieses Befundes ist unklar.

FR	6.	Pharmazeutische Angaben
F7	6.1	Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte Stärke Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei Magnesiumstearat

Tablettenfilm:

Polyvinylalkohol

Titandioxid

Macrogol

Talkum

Eisensoxid, gelb Indigocarmin-Aluminium-Lack Eisenoxid schwarz

FS 6.2    Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.